Axorid capsule a rilascio modificato (Ketoprofene + Omeprazolo): sicurezza e modo d’azione
Axorid capsule a rilascio modificato (Ketoprofene + Omeprazolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento sintomatico di artrite reumatoide, spondilite anchilosante e osteoartrite in pazienti, con pregressa storia o a rischio di sviluppare ulcere gastriche o ulcere duodenali associate ai FANS.
Axorid capsule a rilascio modificato: come funziona?
Ma come funziona Axorid capsule a rilascio modificato? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Axorid capsule a rilascio modificato
Gruppo terapeutico: derivati dell’acido propionico: Codice ATC: M01AE53, associato ad un inibitore della pompa protonica.
Ketoprofene è un farmaco antinfiammatorio non steroideo appartenente al gruppo propionico, derivato dell’acido arilcarbossilico.
Ha le seguenti proprietà:
attività analgesica,
attività antipiretica,
attività antinfiammatoria,
inibizione della funzione piastrinica.
Tutte queste proprietà sono dovute alla riduzione della sintesi delle prostaglandine causata dall’inibizione della via della ciclossigenasi.
Omeprazolo, un sostituto benzimidazolico, è un inibitore della pompa protonica gastrica, che inibisce direttamente e in maniera dose-dipendente l’enzima H+,K+-ATPasi, bloccando così la fase finale della produzione acida da parte delle cellule parietali gastriche. Inibisce sia la secrezione acida basale che stimolata, indipendentemente dal tipo di stimolo, aumentando il pH gastrico e riducendo il volume delle secrezioni acide gastriche. Possiede bassa affinità per gli altri recettori di membrana (come gli H2 per l’istamina, gli M1 muscarinici ed i recettori gastrinergici).
Omeprazolo è un profarmaco ed, essendo una base debole, si accumula nell’ambiente acido delle cellule parietali e diviene attivo solo dopo essere stato protonato. In ambiente acido (pH inferiore a 4) l’omeprazolo protonato è convertito nel suo metabolita attivo, omeprazolo sulfonamide, che si lega in maniera covalente alla pompa protonica. La durata dell’inibizione della secrezione acida è pertanto più lunga che il periodo durante il quale l’ omeprazolo-base è presente nel plasma. Il grado di inibizione della secrezione acida è direttamente correlato all’area sottesa alla curva concentrazione-tempo (AUC), ma non alla concentrazione plasmatica ad un dato tempo.
Axorid capsule a rilascio modificato: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Axorid capsule a rilascio modificato, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Axorid capsule a rilascio modificato
Axorid comprende una formulazione a rilascio modificato di ketoprofene e una formulazione gastroresistente di omeprazolo, entrambe idonee per un regime posologico di una volta al giorno.
I profili farmacocinetici di ketoprofene e omeprazolo nella preparazione Axorid sono compatibili con quelli di ketoprofene e omeprazolo somministrati separatamente.
Ketoprofene
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, ketoprofene è quasi completamente assorbito dal tratto intestinale ma subisce l’effetto di primo passaggio.
La massima concentrazione plasmatica, di circa 4.5 µg/ml, è raggiunta dopo 6 ore dalla somministrazione di una dose di 200 mg; livelli si possono riscontrare fino alla 24a ora. La sostanza non si accumula dopo ripetute somministrazioni.
Il grado di assorbimento non è influenzato dalla contemporaneaassunzione di cibo.
Distribuzione
Ketoprofene formulazione a rilascio modificato crea una continua, regolare emissione di ketoprofene.
Ketoprofene è per il 99 % legato alle proteine plasmatiche.
Ketoprofene si diffonde nel liquido sinoviale, dove sono stati riscontrati livelli più alti rispetto alle concentrazioni sieriche a più di 4 ore dalla somministrazione orale.
Attraversa la barriera placentare.
Metabolismo
Due processi sono coinvolti nella biotrasformazione del ketoprofene: uno meno rilevante (idrossilazione) e l’altro largamente predominante (coniugazione con acido glucuronico).
Meno dell’1% della dose di ketoprofene somministrata si ritrova immodificata nelle urine, mentre il metabolita glucuronide è pari a circa il 65-75 %.
Eliminazione
Il farmaco è escreto sotto forma di metaboliti essenzialmente per via renale. L’escrezione è rapida, circa il 50% della dose somministrata è eliminate nelle prime 6 ore, indipendentemente dalla via di somministrazione. La formulazione a rilascio modificato non altera il processo di eliminazione per via renale
L’emivita, di eliminazione è di circa 7 ore.
Nei 5 giorni dopo somministrazione orale dal 75 al 90% della dose è escreta per via renale e dall’1 al 8% con le feci.
Pazienti a rischio
L’eliminazione del ketoprofene è diminuita negli anziani e l’emivita prolungata.
L’emivita in pazienti con insufficienza renale aumenta proporzionalmente alla gravità dell’insufficienza (vedere paragrafo 4.2).
Omeprazolo
Assorbimento e Distribuzione
L’omeprazolo è un acido debole in formulazione in granuli gastroresistenti. L’assorbimento avviene nel piccolo intestino con un picco di concentrazione plasmatica di omeprazolo tra 1 e
3 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è attorno al 30-40% alla dose di 20-40 mg. Il volume di distribuzione di omeprazolo è relativamente basso (0.3 l/kg) e corrisponde al comparto extracellulare ed è legato alle proteine per circa il 95%.
Assunzione con il cibo
L’assunzione con il cibo ritarda l’assorbimento di omeprazolo con un più basso picco di concentrazione, ma senza effetti sulla biodisponibilità.
Circa il 20% del dose somministrata è escreta con le feci ed il rimanente 80% con le urine sotto forma di metaboliti (soprattutto idrossi-omeprazolo ed il corrispondente acido carbossilico).
Eliminazione
L’emivita plasmatica è di circa 40 minuti e la clearance totale plasmatica tra 0.3 e 0.6 l/min. In una piccola percentuale di pazienti (metabolizzatori lenti di CYP 2 C19 ) è stata osservata una riduzione della percentuale di eliminazione di omeprazolo. In questi casi, l’emivita di eliminazione può essere di circa 3 volte superiore al valore normale e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) può aumentare fino a 10 volte.
Farmacocinetica negli anziani
La biodisponibilità dell’ omeprazolo è leggermente aumentata negli anziani e la percentuale di eliminazione è lievemente diminuita, ma i singoli valori sono simili a quelli dei giovani volontari sani e non vi sono indicazioni alcune che gli anziani, alle dosi terapeutiche di omeprazolo, abbiamo una maggior rischio di reazioni avverse.
Famacocinetica nei pazienti con compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale, la cinetica di omeprazolo si è dimostrata molto simile a quelle dei volontari sani. Poiché l’eliminazione renale è la più importante via di eliminazione per i metaboliti di omeprazolo, la percentuale di eliminazione è ridotta in proporzione al grado di riduzione della funzionalità renale.
Famacocinetica nei pazienti con compromissione epatica
Nei pazienti con patologia epatica cronica la clearance di omeprazolo è ridotta e l’emivita plasmatica può aumentare fino a circa 3 ore. La biodisponibilità può essere maggiore del 90%. 20 mg di omeprazolo una volta al giorno per 4 settimane sono stati ben tollerati e non è stato osservato accumulo di omeprazolo o dei suoi metaboliti.
Axorid capsule a rilascio modificato: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Axorid capsule a rilascio modificato agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Axorid capsule a rilascio modificato è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Axorid capsule a rilascio modificato: dati sulla sicurezza
Non sono disponibili dati preclinici sull’associazione dei principi attivi.
Ketoprofene
In molti test di mutagenesi in vitro e in vivo il ketoprofene non ha mostrato effetti significativi.
Esperimenti a lungo termine in ratti e topi non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale cancerogeno per ketoprofene
Esperimenti in diverse specie animali non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti teratogeni per ketoprofene.
Dal dosaggio di 6 mg/kg/die, il ketoprofene ha mostrato di compromettere, in ratti femmine, l’ impianto e la fertilità.
Omeprazolo
Dati preclinici non hanno mostrato particolari rischi per l’uomo in studi di tossicità a dosi ripetute, effetti tossici sulla riproduzione o genotossicità. In studi sull’ aspettativa di vita, in ratti trattati con omeprazolo o sottoposti a fundectomia parziale, sono stati osservati iperplasia delle cellule gastriche enterocromaffini e carcinoidi. Queste alterazioni sono il risultato della persistente ipergastrinemia secondaria ad inibizione acida.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Axorid capsule a rilascio modificato: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Axorid capsule a rilascio modificato
Axorid capsule a rilascio modificato: interazioni
Riferite al ketoprofene
Alcuni composti o classi terapeutiche possono contribuire all’insorgenza di iperkaliemia: sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, FANS, eparina (a basso peso molecolare o non frazionata), ciclosporina e tacrolimus, e trimetoprim.
La comparsa di iperkaliemia può dipendere dalla presenza di una combinazione di fattori. Il rischio è aumentato se i farmaci sopra menzionati sono somministrati in associazione.
La somministrazione concomitante di ketoprofene con i medicinali di seguito riportati va attentamente monitorata. Se l’associazione non può essere evitata, è necessaria un’attenta valutazione clinica ed il monitoraggio dei valori di laboratorio.
Assocaizioni non racccomandate
Altri FANS (compresi i salicilati ad alte dosi): aumentato rischio di ulcera gastrointestinale ed emorragia (dovute all’azione sinergica).
Corticosteroidi: aumentato rischio di ulcera gastrointestinale o di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
Anticoagulanti: i FANS possono potenziare gli effetti degli anticoagulanti, come warfarin o eparina (vedere paragrafo 4.4).
Antiaggreganti piastrinici e inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI): aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).
Litio: aumento dei livelli ematici di litio, che può raggiungere livelli tossici (per riduzione dell’escrezione renale di litio).
Se necessario, i livelli ematici di litio devono essere attentamente monitorati ed il dosaggio di litio adeguato durante il co-trattamento e dopo la sospensione del FANS.
Metotrexate (a dosaggi superiori a 15 mg/settimana):
Aumento dell’ematotossicità di metotrexate (dovuta alla riduzione della clearance renale di metotrexate causata in generale dagli antinfiammatori ed dallo spiazzamento del metotrexate dai siti di legame alle proteine plasmatiche ad opera dei FANS).
Il metotrexate non deve essere somministrato a meno di 12 ore di distanza prima dell’inizio o dopo la fine di un trattamento con ketoprofene.
Associazioni da somministrare con cautela
Diuretici, ACE inibitori: insufficienza renale acuta in pazienti disidratati (ridotta filtrazione glomerulare dovuta a ridotta sintesi di prostaglandine renali).
Inoltre, l’effetto antipertensivo è ridotto.
Il paziente deve essere reidratato e la funzionalità renale monitorata all’inizio del trattamento.
Metotrexate a bassi dosaggi (meno di 15 mg/settimana): aumento della tossicità ematica di metotrexate (dovuta alla riduzione della clearance renale di metotrexate causata in generale dagli antinfiammatori e dallo spiazzamento del metotrexate dai suoi siti di legame alle proteine plasmatiche).
Si raccomanda il monitoraggio settimanale della conta ematica durante le prime settimane di trattamento in associazione.
E’ necessario uno stretto controllo in caso di episodi di compromissione della funzionalità renale (anche lieve) e negli anziani.
Pentossifillina: aumentato rischio di emorragia.
Dovrebbe essere più frequente il controllo clinico ed il monitoraggio del tempo di sanguinamento.
Zidovudina: aumento del rischio di effetti tossici sulle emazie (effetti sui reticolociti), con comparsa di grave anemia 8 giorni dopo l’inizio di trattamento con il FANS.
Si raccomanda di eseguire la conta ematica e dei reticolociti da 8 a 15 giorni dopo l’inizio del trattamento con il FANS.
Beta-bloccanti (estrapolato dalle interazioni riportate per l’indometacina): effetto antipertensivo ridotto (inibizione delle prostaglandine vasodilatatrici da parte dei FANS).
Ciclosporina, tacrolimus: rischio additivo di effetti nefrotossici, particolarmente negli anziani.
Dispositivi anticoncezionali intrauterini: c’ è una controversa possibilità di ridotta efficacia del dispositivo contraccettivo.
Trombolitici: aumentato rischio di emorragie.
Riferite a omeprazolo
Associazioni controindicate (vedere paragrafo 4.3)
Hypericum perforatum (Erba di San Giovanni): potenziale riduzione, clinicamente significativa, dei livelli plasmatici di omeprazolo.
Atazanavir: riduzione dei livelli di esposizione ad atazanavir.
Claritromicina: aumento dei livelli plasmatici di omeprazolo e claritromicina nei pazienti con compromissione epatica.
Associazioni da somministrare con cautela
clomipramina. L’omeprazolo può inibire il metabolismo epatico di disulfiram con possibili episodi descritti di rigidità muscolare.
Ciclosporina: i livelli plasmatici di ciclosporina devono essere monitorati nei pazienti trattati con omeprazolo, così come è possibile un aumento dei livelli di ciclosporina.
Digossina: il trattamento contemporaneo con omeprazolo e digossina in volontari sani ha portato ad un aumento fino al 10% della biodisponibilità di digossina come risultato di un aumento del pH gastrico.
Ketoconazolo, itraconazolo: a causa della diminuzione dell’acidità gastrica, l’assorbimento del ketoconazolo o itraconazolo può essere ridotto in corso di trattamento con omeprazolo.
Vitamina B12: l’omeprazolo può ridurre l’assorbimento orale della vitamina B12. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con bassi livelli di vitamina B12 sottoposti a trattamento a lungo termine con omeprazolo.
Non vi è evidenza di un’interazione di omeprazolo con caffeina, propranololo, teofillina, metoprololo, lidocaina, chinidina, fenacetina, estradiolo, amoxicillina, budesonide, diclofenac, metronidazolo, naprossene, piroxicam o antacidi. L’assorbimento dell’ omeprazolo non è influenzato dall’ alcool.
Axorid capsule a rilascio modificato: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Axorid capsule a rilascio modificato: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Vertigini e sonnolenza sono reazioni comuni associate al ketoprofene e all’omeprazolo. Sono stati anche riportati disturbi alla vista (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sono stati colpiti da questi disturbi, non devono guidare, usare macchinari o prendere parte ad attività che potrebbero esporre loro stessi o altri a rischi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco