Biktarvy (Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir Alafenamide Fumarato): sicurezza e modo d’azione
Biktarvy (Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir Alafenamide Fumarato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Biktarvy è indicato per il trattamento degli adulti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) senza evidenza presente o passata di resistenza virale alla classe degli inibitori dell’integrasi, a emtricitabina o a tenofovir (vedere paragrafo 5.1).
Biktarvy: come funziona?
Ma come funziona Biktarvy? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Biktarvy
Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR20
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Bictegravir è un inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi (INSTI) che si lega al sito attivo dell’integrasi e blocca la fase di strand transfer dell’integrazione dell’acido desossiribonucleico retrovirale (DNA), essenziale per il ciclo di replicazione dell’HIV. Bictegravir esercita un’attività nei confronti dell’HIV-1 e dell’HIV-2.
Emtricitabina è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) e un analogo della 2’-deossicitidina. Emtricitabina è fosforilata dagli enzimi cellulari per formare emtricitabina trifosfato. L’emtricitabina trifosfato inibisce la replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della trascrittasi inversa (reverse transcriptase, RT) dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA. Emtricitabina è attiva nei confronti di HIV-1, HIV-2 e HBV.
Tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) e un profarmaco fosfonamidato di tenofovir (analogo della
2’-deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide è in grado di permeare nelle cellule e, grazie a una maggiore stabilità nel plasma e all’attivazione intracellulare dopo idrolisi da parte della catepsina A, tenofovir alafenamide è più efficace del tenofovir disoproxil nel concentrare tenofovir nelle cellule mononucleate del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (inclusi i linfociti e altre cellule target dell’HIV) e nei macrofagi. Tenofovir intracellulare è successivamente fosforilato al metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della RT dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA. Tenofovir è attivo nei confronti di HIV-1, HIV-2 e HBV.
Attività antivirale in vitro
L’attività antivirale di bictegravir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori di concentrazione efficace al 50% (CE50) per bictegravir sono stati compresi nell’intervallo <0,05-6,6 nM. La CE95 di bictegravir aggiustata per le proteine era 361 nM (0,162 µg/mL) per il virus dell’HIV-1 di fenotipo selvaggio (wild-type). Bictegravir ha mostrato
attività antivirale nella coltura cellulare nei confronti del gruppo HIV-1 (M, N, O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G (i valori di CE50 variavano tra <0,05 e 1,71 nM) e attività nei confronti di HIV-2 (CE50 = 1,1 nM).
L’attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI-CCR5 e in PBMC. I valori CE50 per emtricitabina sono stati compresi nell’intervallo 0,0013-0,64 µM. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei clade A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di CE50 compresi tra 0,007 e 0,075 µM) e ha mostrato attività nei confronti di HIV-2 (valori di CE50 compresi tra 0,007 e 1,5 µM).
L’attività antivirale di tenofovir alafenamide nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 di sottotipo B è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori di CE50 per tenofovir alafenamide sono stati compresi nell’intervallo tra 2,0 e 14,7 nM. Tenofovir alafenamide ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti di tutti i gruppi (M, N e O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di CE50 compresi tra 0,10 e 12,0 nM) e ha mostrato attività nei confronti di HIV-2 (valori di CE50 compresi tra 0,91 e 2,63 nM).
Resistenza
In vitro
Gli isolati di HIV-1 con ridotta sensibilità al bictegravir sono stati selezionati in coltura cellulare. In una selezione, sono emerse le sostituzioni di amminoacidi M50I e R263K e la suscettibilità fenotipica a bictegravir è risultata ridotta di 1,3, 2,2 e 2,9 volte rispettivamente per M50I, R263K e
M50I + R263K. In una seconda selezione, sono emerse le sostituzioni amminoacidiche T66I e S153F e la suscettibilità fenotipica al bictegravir è risultata essere di 0,4, 1,9 e 0,5 volte rispettivamente per T66I, S153F e T66I + S153F.
Gli isolati di HIV-1 con ridotta sensibilità a emtricitabina sono stati selezionati in colture cellulari e avevano mutazioni M184V/I nella RT dell’HIV-1.
Gli isolati di HIV-1 con suscettibilità ridotta al tenofovir alafenamide sono stati selezionati in coltura cellulare e avevano la mutazione K65R nella RT dell’HIV-1; inoltre, è stata osservata transitoriamente una mutazione K70E nella RT dell’HIV-1. Gli isolati di HIV-1 con la mutazione K65R hanno una sensibilità ridotta di basso livello ad abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Studi di selezione in vitro sulla resistenza ai medicinali con tenofovir alafenamide non hanno mostrato sviluppo di resistenza di alto livello dopo coltura estesa.
In pazienti naïve al trattamento (studi GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490) e con soppressione virologica (studi GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878), nessun paziente che riceveva Biktarvy aveva HIV-1 con resistenza genotipica o fenotipica emergente dal trattamento a bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide nella popolazione preposta all’analisi finale della resistenza (n = 11) con HIV-1 RNA ?200 copie/mL al momento del fallimento virologico confermato, alla settimana 48 o alla sospensione precoce del medicinale in studio (tutti gli studi) o alla settimana 96 o alla settimana 144 (solo studi con pazienti naïve al trattamento). Al momento dell’ingresso nello studio, un paziente naïve al trattamento presentava mutazioni Q148H + G140S preesistenti associate alla resistenza agli INSTI e aveva valori di HIV-1 RNA <50 copie/mL dalla settimana 4 fino alla settimana 144. Inoltre, 6 pazienti presentavano la mutazione T97A pre-esistente associata alla resistenza agli INSTI; tutti avevano
l’HIV-1 RNA <50 copie/ml alla settimana 144 o all’ultima visita.
Resistenza crociata
La suscettibilità di bictegravir è stata testata su 64 isolati clinici resistenti agli INSTI (20 con sostituzioni singole e 44 con 2 o più sostituzioni). Di questi, tutti gli isolati mutanti singoli e doppi privi di Q148H /K/R e 10 di 24 isolati con Q148H/K/R con sostituzioni aggiuntive associate alla resistenza agli INSTI avevano una suscettibilità ridotta di ?2,5 volte a bictegravir; è stata riscontrata una suscettibilità ridotta >2,5 volte a bictegravir per 14 dei 24 isolati che contenevano sostituzioni G140A/C/S e Q148H/R/K nell’integrasi. Di questi, 9 dei 14 isolati presentavano mutazioni aggiuntive a L74M, T97A o E138A/K. In uno studio separato, i mutanti sito-specifici con G118R e
T97A + G118R avevano rispettivamente una sensibilità ridotta di 3,4 e 2,8 volte a bictegravir. La rilevanza di questi dati di resistenza incrociata in vitro deve ancora essere stabilita nella pratica clinica.
Bictegravir ha dimostrato attività antivirale equivalente contro 5 cloni mutanti di HIV-1 resistenti agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), 3 cloni resistenti agli NRTI e 4 cloni resistenti agli inibitori della proteasi (PI) rispetto al ceppo wild-type.
I virus resistenti a emtricitabina con sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, alla stavudina, al tenofovir e alla zidovudina.
Le mutazioni K65R e K70E portano ad una ridotta suscettibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma mantengono la sensibilità a zidovudina. L’HIV-1 resistente ai multinucleosidici con una mutazione a doppia inserzione T69S o con un complesso di mutazione Q151M che includeva K65R ha mostrato una ridotta suscettibilità al tenofovir alafenamide.
Dati Clinici
L’efficacia e la sicurezza di Biktarvy negli adulti infetti da HIV-1 e naïve al trattamento si basano su dati a 48 settimane e 144 settimane di due studi randomizzati, in doppio cieco, a controllo attivo: GS-US-380-1489 (n = 629) e GS-US-380-1490 (n = 645).
L’efficacia e la sicurezza di Biktarvy negli adulti con infezione da HIV-1 soppressi virologicamente si basano su dati a 48 settimane di uno studio randomizzato, in doppio cieco, a controllo attivo
(GS-US-380-1844, n = 563); e di uno studio randomizzato, in aperto, a controllo attivo (GS-US-380-1878, n = 577).
Pazienti infetti da HIV-1, naïve al trattamento
Nello studio GS-US-380-1489, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamide (B/F/TAF) (n = 314) o abacavir/dolutegravir/lamivudina (600/50/300 mg) (n = 315) una volta al giorno. Nello studio
GS-US-380-1490, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere B/F/TAF (n = 320) o dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamide (50 + 200/25 mg) (n = 325) una volta al giorno.
Negli studi GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, l’età media era 35 anni (intervallo 18-77), l’89% dei soggetti era di sesso maschile di cui il 58% bianchi, il 33% neri e il 3% asiatici. Il 24% dei pazienti era identificato come ispanico/latino. La prevalenza di diversi sottotipi era comparabile tra tutti e tre i gruppi di trattamento, con il sottotipo B predominante in entrambi i gruppi; i sottotipi non-B costituivano l’11%. Il valore medio dell’HIV-1 RNA nel plasma, al basale, era di 4,4 log10 copie/mL (intervallo 1,3-6,6). La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 460 cellule/mm3 (intervallo
0-1636) e l’11% aveva una conta delle cellule CD4+ inferiore a 200 cellule/mm3. Il 18% dei pazienti aveva una carica virale al basale superiore a 100.000 copie/mL. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati stratificati mediante HIV-1 RNA basale (inferiore o uguale a 100.000 copie/mL, da superiore a
100.000 copie/mL a inferiore o uguale a 400.000 copie/mL, o superiore a 400.000 copie/mL), per conta delle cellule CD4+ (inferiore a 50 cellule/?L, da 50 a 199 cellule/?L, o maggiore o uguale a 200 cellule/?L) e per regione (Stati Uniti o Paesi al fuori degli Stati Uniti).
Gli esiti del trattamento degli studi GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490 fino alle settimane 48 e 144 sono presentati nella Tabella 3.
Tabella 3: Esiti virologici combinati degli studi GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490 alle settimane 48a e 144b
| Settimana 48 | Settimana 144 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| B/F/TAF (n = 634)c |
ABC/DTG/ 3TC (n = 315)d |
DTG + F/TAF (n = 325)e |
B/F/TAF (n = 634)c |
ABC/DTG/ 3TC (n = 315)d |
DTG + F/TAF (n = 325)e |
|
|
HIV-1 RNA <50 copie/mL |
91% | 93% | 93% | 82% | 84% | 84% |
|
Differenza di trattamento (95% CI ) B/F/TAF vs. Comparatore |
– |
-2,1% (da -5,9% a 1,6%) |
-1,9% (da -5,6% a 1,8%) |
– |
-2,7% (da -7,8% a 2,4%) |
-1,9% (da -7,0% a 3,1%) |
|
HIV-1 RNA ?50 copie/mLf |
3% | 3% | 1% | 3% | 3% | 3% |
| Nessun dato virologico alla settimana 48 o 144 | 6% | 4% | 6% | 16% | 13% | 13% |
|
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessog |
<1% | 1% | 1% | 2% | 2% | 3% |
|
Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversi e ultimo HIV-1 RNA disponibile <50 copie/mLh |
4% | 3% | 4% | 13% | 11% | 9% |
|
Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale |
2% | <1% | 1% | 1% | <1% | 1% |
|
Percentuale (%) di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/mL per sottogruppo |
||||||
|
Per carica virale al basale ?100.000 copie/mL >100.000 copie/mL |
92% 87% |
94% 90% |
93% 94% |
82% 79% |
86% 74% |
84% 83% |
|
Per conta cellule CD4+ al basale <200 cell/mm3 ?200 cell/mm3 |
90% 91% |
81% 94% |
100% 92% |
80% 82% |
69% 86% |
91% 83% |
|
HIV-1 RNA <20 copie/mL |
85% | 87% | 87% | 78% | 82% | 79% |
ABC = abacavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudina F/TAF = emtricitabina/tenofovir alafenamide a Finestra di osservazione della settimana 48 tra i giorni 295 e 378 (inclusi).
Finestra di osservazione della settimana 144 tra i giorni 967 e 1.050 (inclusi).
Raggruppati dallo studio GS-US-380-1489 (n=314) e dallo studio GS-US-380-1490 (n=320). d Studio GS-US-380-1489
Studio GS-US-380-1490
Include i pazienti con ?50 copie/mL nella finestra della settimana 48 o 144, i pazienti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia (n=0) o perdita dell’efficacia e i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi (EA), decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia (B/F/TAF n=12 e 15;
ABC/DTG/3TC n=2 e 7; DTG+F/TAF n=3 e 6, rispettivamente, alle settimane 48 e 144) e che al momento dell’interruzione presentavano una carica virale ?50 copie/mL.
Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione a causa di EA o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 fino alla finestra di osservazione se non sono stati ottenuti dati virologici sul trattamento nella finestra specificata.
Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, persi al follow-up ecc.
B/F/TAF non è risultato inferiore nel raggiungere un HIV-1 RNA <50 copie/mL a entrambe le settimane 48 e 144 rispetto a abacavir/dolutegravir/lamivudina e a
dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamide, rispettivamente. Gli esiti del trattamento tra gruppi di trattamento erano simili tra i sottogruppi per età, sesso, etnia, carica virale al basale, conta delle cellule CD4+ al basale e regione.
Negli studi GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, l’incremento medio rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ alla settimana 144 era rispettivamente 288, 317 e 289 cellule/mm3 nei gruppi aggregati B/F/TAF, abacavir/dolutegravir/lamivudina e dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamide.
Pazienti infetti da HIV-1, soppressi virologicamente
Nello studio GS-US-380-1844, l’efficacia e la sicurezza del passaggio da un regime di
dolutegravir + abacavir/lamivudina o abacavir/dolutegravir/lamivudina a B/F/TAF sono stati valutati in uno studio randomizzato in doppio cieco su adulti virologicamente soppressi (HIV-1 RNA
<50 copie/mL) con infezione da HIV-1 (n = 563). I pazienti dovevano essere soppressi stabilmente (HIV-1 RNA <50 copie/mL) con il loro regime basale da almeno 3 mesi prima dell’ingresso nello studio. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per passare a B/F/TAF al basale (n = 282), o rimanere con il loro regime antiretrovirale basale (n = 281). I pazienti avevano un’età media di 45 anni (intervallo 20-71), l’89% era composto da maschi, il 73% da bianchi e il 22% da neri. Il 17% dei pazienti era identificato come ispanico/latino. La prevalenza di diversi sottotipi di HIV-1 era comparabile tra i gruppi di trattamento, con il sottotipo B predominante in entrambi i gruppi; i sottotipi non-B costituivano il 5%. La conta media delle cellule CD4+ al basale era 723 cellule/mm3 (intervallo 124-2444).
Nello Studio GS-US-380-1878, l’efficacia e la sicurezza del passaggio da abacavir/lamivudina o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg) più atazanavir o darunavir (potenziato da cobicistat o ritonavir) a B/F/TAF sono stati valutati in uno studio randomizzato, in aperto su adulti soppressi virologicamente con infezione da HIV (n = 577). I pazienti dovevano essere stati soppressi stabilmente con il loro regime basale da almeno 6 mesi e non dovevano essere stati precedentemente trattati con qualsiasi INSTI. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per passare a B/F/TAF (n = 290) o rimanere con il loro regime antiretrovirale di riferimento (n = 287). I pazienti avevano un’età media di 46 anni (intervallo 20-79), l’83% era composto da maschi, il 66% da bianchi e il 26% da neri. Il 19% dei pazienti era identificato come ispanico/latino. La conta media delle cellule CD4 + al basale era di 663 cellule/mm3 (intervallo 62-2582). La prevalenza di diversi sottotipi era comparabile tra i gruppi di trattamento, con il sottotipo B predominante in entrambi i gruppi; i sottotipi non-B costituivano l’11%. I pazienti sono stati stratificati in base al precedente regime di trattamento. Allo screening, il 15% dei pazienti ha ricevuto abacavir/lamivudina più atazanavir o darunavir (potenziato da cobicistat o ritonavir) e l’85% dei pazienti ha assunto emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato più atazanavir o darunavir (potenziato da cobicistat o ritonavir).
Gli esiti del trattamento degli studi GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878 fino alla settimana 48 sono presentati nella Tabella 4.
Tabella 4: Esiti virologici negli studi GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878 alla 48a settimana
| Studio GS-US-380-1844 | Studio GS-US-380-1878 | |||
|---|---|---|---|---|
| B/F/TAF (n = 282) | ABC/DTG/3TC (n = 281) | B/F/TAF (n = 290) |
Regime a base di ATV o DRV al basale (n = 287) |
|
| HIV-1 RNA <50 copie/mL | 94% | 95% | 92% | 89% |
| Differenza di trattamento (95% CI) | -1.4% (da -5,5% a 2,6%) | 3,2% (da -1,6% a 8,2%) | ||
| HIV-1 RNA ?50 copie/mLb | 1% | <1% | 2% | 2% |
| Differenza di trattamento (95% CI) | 0,7% (da -1,0% a 2,8%) | 0,0% (da -2,5% a 2,5%) | ||
| Nessun dato virologico alla settimana 48 | 5% | 5% | 6% | 9% |
|
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decesso e ultimo HIV-1 RNA disponibile <50 copie/mL |
2% | 1% | 1% | 1% |
|
Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversi e ultimo HIV-1 RNA disponibile <50 copie/mLc |
2% | 3% | 3% | 7% |
| Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale | 2% | 1% | 2% | 2% |
ABC= abacavir ATV=atazanavir DRV=darunavir DTG=dolutegravir 3TC=lamivudina a La finestra della Settimana 48 era tra i giorni 295 e 378 (inclusi).
Include i pazienti con ?50 copie/mL nella finestra della settimana 48, i pazienti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia, i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse dalla mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione presentavano una carica virale
?50 copie/mL.
Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, persi al follow-up ecc.
B/F/TAF non è risultato inferiore al regime di controllo in entrambi gli studi. I risultati del trattamento tra i gruppi di trattamento erano simili nei sottogruppi per età, sesso, razza e regione.
In GS-US-380-1844, il cambiamento medio rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ alla settimana 48 era di -31 cellule/mm3 nei pazienti che sono passati a B/F/TAF e di 4 cellule/mm3 nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con abacavir/dolutegravir/lamivudina. In
GS-US-380-1878, il cambiamento medio rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ alla 48ª settimana era di 25 cellule/mm3 nei pazienti che sono passati a B/F/TAF e di 0 cellule/mm3 nei pazienti che hanno proseguito il loro regime basale.
Pazienti con co-infezione da HIV e HBV
Il numero di pazienti con co-infezione da HIV e HBV trattati con B/F/TAF è limitato. Nello studio GS-US-380-1490, 8 pazienti con infezione da HIV/HBV al basale erano randomizzati a ricevere B/F/TAF. Alla settimana 48, 7 pazienti erano soppressi per HBV (HBV DNA <29 UI/mL) e avevano un HIV-1 RNA <50 copie/mL. Un paziente aveva dati sull’HBV DNA mancanti alla settimana 48.
Alla settimana 144, 5 pazienti erano soppressi per HBV e avevano un HIV-1 RNA <50 copie/mL. Alla settimana 144, tre pazienti avevano dati sull’HBV DNA mancanti (1 perso al follow-up dalla settimana 48, 1 perso al follow-up dopo la settimana 72 e 1 perso al follow-up dopo la settimana 120).
Nello studio GS-US-380-1878, alla 48ª settimana, il 100% (8/8) dei pazienti con co-infezione da HIV/HBV al basale nel braccio B/F/TAF ha mantenuto l’HBV DNA <29 UI/mL (mancante = analisi esclusa) e l’HIV RNA <50 copie/mL.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Biktarvy in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 nell’uomo (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Biktarvy: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Biktarvy, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Biktarvy
Assorbimento
Bictegravir viene assorbito dopo la somministrazione orale con il picco di concentrazioni plasmatiche che si osserva a 2,0-4,0 ore dopo la somministrazione di B/F/TAF. Rispetto alle condizioni di digiuno, la somministrazione di B/F/TAF con un pasto a moderato contenuto lipidico (~600 kcal, 27% di lipidi) o un pasto a elevato contenuto lipidico (~800 kcal, 50% di lipidi) ha determinato un aumento dell’AUC di bictegravir (24%). Questo modesto cambiamento non è considerato clinicamente significativo e B/F/TAF può essere somministrato con o senza cibo.
In seguito a somministrazione orale di B/F/TAF con o senza cibo negli adulti infetti da HIV-1, i parametri farmacocinetici medi di bictegravir con dose multipla (CV%) erano Cmax = 6,15 µg/mL (22,9%), AUCtau = 102 µg • h/mL (26,9%) e Ctrough = 2,61 µg/mL (35,2%).
Emtricitabina è rapidamente e ampiamente assorbita dopo la somministrazione orale e il picco di concentrazione plasmatica si osserva da 1,5 a 2,0 ore dopo la somministrazione di B/F/TAF. La biodisponibilità assoluta media di emtricitabina 200 mg in capsule rigide è stata del 93%.
L’esposizione sistemica a emtricitabina non è stata modificata quando emtricitabina è stata somministrata con cibo e B/F/TAF può essere somministrato con o senza cibo.
In seguito alla somministrazione orale di B/F/TAF con o senza cibo negli adulti infetti da HIV-1, i parametri farmacocinetici medi di emtricitabina (CV%) a dosi multiple erano Cmax = 2,13 µg/mL (34,7%), AUCtau = 12,3 µg • h/mL (29,2 %) e Ctrough = 0,096 µg/mL (37,4%).
Tenofovir alafenamide è rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale e le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte entro 0,5-2,0 ore dopo la somministrazione di B/F/TAF. Rispetto all’assunzione a digiuno, la somministrazione di tenofovir alafenamide con un pasto con una componente di grassi moderata (~600 kcal, 27% di grassi) e un pasto ricco di grassi (~800 kcal, 50% di grassi) ha determinato un aumento della AUClast rispettivamente del 48% e del 63%. Questi modesti cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi e B/F/TAF può essere somministrato con o senza cibo.
In seguito alla somministrazione orale di B/F/TAF con o senza cibo negli adulti infetti da HIV-1, i parametri farmacocinetici medi di tenofovir alafenamide a dose multipla (CV%) erano Cmax = 0,121 µg/mL (15,4%) e AUCtau = 0,142 µg • h/mL (17,3%).
Distribuzione
Il legame in vitro di bictegravir alle proteine plasmatiche umane era >99% (frazione libera ~0,25%). Il rapporto tra concentrazione ematica e plasmatica umana di bictegravir in vitro era dello 0,64.
In vitro, il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato <4% e indipendente dalla concentrazione, nell’intervallo da 0,02 a 200 µg/mL. Al picco di concentrazione plasmatica, il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicinale è stato ~1,0 e il rapporto medio tra concentrazione spermatica e plasmatica del medicinale è stato ~4,0
In vitro, il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è <0,7% ed indipendente dalla concentrazione nell’intervallo 0,01-25 µg/mL. Ex vivo, il legame di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane in campioni prelevati durante studi clinici è stato approssimativamente dell’80%.
Biotrasformazione
In seguito alla somministrazione di [14C]- emtricitabina, l’intera dose di emtricitabina è stata recuperata nelle urine (~86%) e nelle feci (~14%). Il tredici percento della dose è stato recuperato nelle urine in forma di tre presunti metaboliti. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare 3’-solfossido diastereomeri (~9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (~4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.
Nell’uomo, il metabolismo è un’importante via di eliminazione di tenofovir alafenamide, ed è responsabile dell’eliminazione di >80% di una dose orale. Gli studi in vitro hanno evidenziato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla catepsina A nei PBMC (inclusi i linfociti e altre cellule target dell’HIV) e nei macrofagi e dalla carbossilesterasi-1 negli epatociti. In vivo, tenofovir alafenamide è idrolizzato nelle cellule a formare tenofovir (metabolita principale), che è fosforilato al metabolita attivo tenofovir difosfato. In studi clinici condotti nell’uomo, una dose orale di 25 mg di tenofovir alafenamide ha determinato concentrazioni di tenofovir difosfato più di 4 volte maggiori nei PBMC e concentrazioni di tenofovir inferiori più del 90% nel plasma in confronto a una dose orale di 245 mg di tenofovir disoproxil.
Eliminazione
Bictegravir viene eliminato principalmente dal metabolismo epatico. L’escrezione renale di bictegravir intatto è una via secondaria (~1% della dose). L’emivita plasmatica del bictegravir è di 17,3 ore.
Emtricitabina viene principalmente escreta dai reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L’emivita plasmatica di emtricitabina è di circa 10 ore.
Tenofovir alafenamide è eliminato principalmente dopo metabolismo a tenofovir. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un’emivita plasmatica mediana, rispettivamente, di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir è eliminato dall’organismo tramite i reni, sia mediante filtrazione glomerulare che mediante secrezione tubulare attiva. L’escrezione renale di tenofovir alafenamide intatto è una via secondaria con meno dell’1% della dose eliminata nelle urine.
Linearità
La farmacocinetica a dosi multiple di bictegravir è proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 25 a 100 mg. La farmacocinetica a dosi multiple di emtricitabina è proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 25 a 200 mg. Le esposizioni a tenofovir alafenamide sono proporzionali alla dose nell’intervallo di dosi da 8 mg a 125 mg.
Altre popolazioni speciali
Compromissione renale:
Compromissione renale severa (clearance stimata della creatinina ? 15 e < 30 mL/minuto)
Negli studi di fase 1, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di bictegravir, tenofovir alafenamide o tenofovir, tra soggetti sani e soggetti con grave compromissione renale (CrCl stimata ? 15 mL/min e < 30 mL/min). In uno studio di fase 1 separato con la sola emtricitabina, l’esposizione sistemica media a emtricitabina è stata maggiore nei pazienti
con grave compromissione renale (CrCl < 30 mL/min) (33,7 µg•h/mL) rispetto ai soggetti con funzione renale normale (11,8 µg•h/mL). Nei soggetti con clearance stimata della creatinina
? 15 mL/min e < 30 mL/min, la sicurezza di Biktarvy non è stata stabilita.
Nefropatia allo stadio terminale (clearance stimata della creatinina < 15 mL/minuto)
Nello studio GS-US-292-1825, le esposizioni a emtricitabina e tenofovir in 12 pazienti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min), sottoposti a emodialisi cronica, che hanno ricevuto emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat, come compressa di combinazione a dose fissa, sono state notevolmente maggiori rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide tra i pazienti con nefropatia allo stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica e i soggetti con funzione renale normale. Nella fase di estensione dello studio GS-US-292-1825, è stata osservata una Ctrough di bictegravir inferiore nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale che hanno ricevuto Biktarvy, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, ma questa differenza non è stata considerata clinicamente rilevante. In questo studio, nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale, sottoposti a emodialisi cronica, non sono state identificate reazioni avverse aggiuntive (vedere paragrafo 4.8).
Non esistono dati sulla farmacocinetica di bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide in pazienti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min) non sottoposti a emodialisi cronica. La sicurezza di Biktarvy in questi pazienti non è stata stabilita.
Compromissione epatica
Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti della farmacocinetica di bictegravir in soggetti con compromissione epatica moderata. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l’effetto di una compromissione epatica dovrebbe essere limitato. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir alafenamide o del suo metabolita tenofovir nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa.
Età, sesso ed etnia
La farmacocinetica di bictegravir, emtricitabina e tenofovir non è stata completamente valutata negli anziani (?65 anni di età). Le analisi di popolazione utilizzando dati di farmacocinetica combinati ottenuti da studi su soggetti adulti non hanno evidenziato differenze clinicamente rilevanti dovute all’età, al sesso o all’etnia in relazione all’esposizione a bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide.
Biktarvy: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Biktarvy agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Biktarvy è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Biktarvy: dati sulla sicurezza
Bictegravir non è risultato mutageno o clastogenico nei tests convenzionali di genotossicità.
Bictegravir non era cancerogeno in uno studio su topo transgenico rasH2 della durata di 6 mesi (a dosi fino a 100 mg/kg/die nei maschi e 300 mg/kg/die nelle femmine, con conseguente esposizione di circa 15 e 23 volte, rispettivamente nei maschi e nelle femmine, l’esposizione nell’uomo alla dose umana raccomandata) né in uno studio sui ratti della durata di 2 anni (a dosi fino a 300 mg/kg/die, che hanno avuto come effetto esposizioni di circa 31 volte l’esposizione negli uomini.
Gli studi su bictegravir nelle scimmie hanno rivelato che il fegato è l’organo bersaglio principale della tossicità. La tossicità epatobiliare è stata descritta in uno studio di 39 settimane alla dose di
1.000 mg/kg/die, che ha provocato un’esposizione di circa 16 volte l’esposizione nell’uomo alla dose umana raccomandata ed è stato parzialmente reversibile dopo un periodo di recupero di 4 settimane.
Gli studi sugli animali con bictegravir non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenicità o un effetto sulla funzione riproduttiva. Nella progenie delle madri di ratti e conigli trattati con bictegravir durante la gravidanza non sono stati rilevati effetti tossicologicamente significativi sugli endpoint dello sviluppo.
I dati non clinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Emtricitabina ha un basso potenziale cancerogeno nel topo e nel ratto.
Nel ratto e nel cane, gli studi preclinici condotti con tenofovir alafenamide hanno mostrato che l’osso e i reni sono i principali organi bersaglio di tossicità. La tossicità ossea è stata osservata come ridotta densità minerale ossea in ratti e cani a esposizioni di tenofovir almeno 43 volte superiori rispetto a quelle attese dopo somministrazione di B/F/TAF. Un’infiltrazione minima di istiociti era presente nell’occhio dei cani a esposizioni di tenofovir alafenamide e tenofovir circa 14 e 43 volte superiori, rispettivamente, rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di B/F/TAF.
Tenofovir alafenamide non è risultato mutageno o clastogenico in test convenzionali di genotossicità.
Poiché l’esposizione a tenofovir è minore nel ratto e nel topo dopo somministrazione di tenofovir alafenamide rispetto a tenofovir disoproxil, gli studi di cancerogenesi e uno studio peri- e postnatale nel ratto sono stati condotti solo con tenofovir disoproxil. Non sono stati evidenziati rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, in uno studio di tossicità peri- e postnatale, tenofovir disoproxil ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Biktarvy: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Biktarvy
Biktarvy: interazioni
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Biktarvy non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, lamivudina o adefovir dipivoxil utilizzati per il trattamento dell’infezione da HBV.
Bictegravir
Bictegravir è sia un substrato della P-gp sia un substrato della BCRP. La rilevanza clinica di questa caratteristica non è stata stabilita. Pertanto, si raccomanda cautela quando bictegravir è combinato con medicinali noti per inibire la P-gp e/o la BCRP (per es., macrolidi, ciclosporina, verapamil, dronedarone, glecaprevir/pibrentasvir) (vedere anche la tabella dì seguìto).
Bictegravir inibisce il trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore per l’estrusione di farmaci e tossine 1 (MATE1) in vitro. La co-somministrazione di Biktarvy con la metformina, substrato di OCT2 e MATE1, non ha determinato un aumento clinicamente significativo dell’esposizione a metformina. Biktarvy può essere co-somministrato con substrati di OCT2 e MATE1.
Bictegravir non è un inibitore o un induttore del CYP in vivo. Emtricitabina
Studi in vitro e studi farmacocinetici clinici di interazione farmacologica hanno evidenziato che il rischio potenziale di interazioni mediate da CYP tra emtricitabina e altri medicinali è basso. La
co-somministrazione di emtricitabina con medicinali eliminati tramite secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicinale co-somministrato. I medicinali che riducono la funzione renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina.
Tenofovir alafenamide
Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P-glicoproteina (P-gp) e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP). La somministrazione concomitante di Biktarvy con medicinali che influenzano fortemente l’attività di P-gp e BCRP può portare a cambiamenti nell’assorbimento di tenofovir alafenamide. I medicinali che inducono l’attività della
P-gp (per es., rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) ridurrebbero l’assorbimento di tenofovir alafenamide, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, che può determinare la perdita dell’effetto terapeutico di Biktarvy e lo sviluppo di resistenza. La
co-somministrazione di Biktarvy con altri medicinali che inibiscono l’attività della P-gp e della BCRP può aumentare l’assorbimento e la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide.
Le interazioni tra Biktarvy o il/i suoi componenti individuali e i medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1 in basso (l’incremento è indicato come “?”, la riduzione come “?”, nessuna variazione come “?”; tutti i limiti di assenza di effetto sono compresi tra il 70% e il 143%).
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Tabella 1: Interazioni tra Biktarvy o il/i suo/i singolo/i componente/i e altri medicinali
|
Medicinale per area terapeutica/ possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Biktarvy |
|---|---|---|
| PRODOTTI FITOTERAPICI | ||
|
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) e P-gp) |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. La co-somministrazione può ridurre le concentrazioni plasmatiche di bictegravir e tenofovir alafenamide. |
La co-somministrazione di Biktarvy con l’erba di San Giovanni è controindicata, a causa dell’effetto dell’erba di San Giovanni sul componente bictegravir di Biktarvy. |
| ANTI-INFETTIVI | ||
| Antimicobatterici | ||
|
Rifampicina (600 mg una volta al giorno), Bictegravir1 |
Bictegravir: AUC: ? 75% Cmax: ? 28% |
La co-somministrazione è controindicata a causa dell’effetto della rifampicina sul componente bictegravir di Biktarvy. |
| e P-gp) |
Interazione non studiata con tenofovir alafenamide. La co-somministrazione di rifampicina può far diminuire le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide. |
|
|
Rifabutina (300 mg una volta al giorno), Bictegravir1 (Induzione di CYP3A e P-gp) |
Bictegravir: AUC: ? 38% Cmin: ? 56% Cmax: ? 20% Interazione non studiata con tenofovir alafenamide. La co-somministrazione di rifabutina può far diminuire le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide. |
La co-somministrazione non è raccomandata a causa della prevista diminuzione del tenofovir alafenamide. |
|
Rifapentina (Induzione di CYP3A e P-gp) |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. La co-somministrazione di rifapentina può far diminuire le concentrazioni plasmatiche di bictegravir e tenofovir alafenamide. |
La co-somministrazione non è raccomandata |
| Agenti antivirali diretti contro l’HIV-1 | ||
| Atazanavir (300 mg una volta al giorno), cobicistat (150 mg una volta al giorno), bictegravir1 |
Bictegravir: AUC: ? 306% Cmax: ? |
La co-somministrazione non è raccomandata |
| e P-gp/BCRP) | ||
| Atazanavir (400 mg una volta al giorno), bictegravir1 |
Bictegravir: AUC: ? 315% Cmax: ? |
|
| ) | ||
|
Medicinale per area terapeutica/ possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Biktarvy |
|---|---|---|
| Agenti antivirali diretti contro il virus dell’epatite C | ||
|
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg una volta al giorno), bictegravir/emtricitabina/ tenofovir alafenamide2 |
Bictegravir: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Emtricitabina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Tenofovir alafenamide: AUC: ? Cmax: ? |
||
|
Ledipasvir: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? |
||
|
Metabolita di sofosbuvir GS-331007: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Medicinale per area terapeutica/ possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Biktarvy |
|---|---|---|
|
Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100+100 mg3 una volta al giorno), bictegravir/emtricitabina/ tenofovir alafenamide |
Bictegravir: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| (Inibizione di P-gp/BCRP) |
Emtricitabina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
|
|
Tenofovir alafenamide: AUC: ? 57% Cmax: ? 28% |
||
|
Sofosbuvir: AUC: ? Cmax: ? |
||
|
Metabolita di sofosbuvir GS-331007: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Velpatasvir: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
|
Voxilaprevir: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
||
| Antifungini | ||
| Voriconazolo (300 mg due volte al giorno), Bictegravir1 |
Bictegravir: AUC: ? 61% Cmax: ? Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. La co-somministrazione di itraconazolo o posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bictegravir. |
In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| (Inibizione di P-gp/BCRP) | ||
| Macrolidi | ||
|
Azitromicina Claritromicina (Inibizione della P-gp) |
Interazione non studiata. La co-somministrazione di azitromicina o claritromicina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bictegravir. |
Si raccomanda cautela a causa dell’effetto potenziale di questi agenti sulla componente bictegravir di Biktarvy. |
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|
Medicinale per area terapeutica/ possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Biktarvy |
|---|---|---|
| ANTICONVULSIVANTI | ||
|
Carbamazepina (titolata da 100 mg a 300 mg due volte al giorno), emtricitabina/tenofovir alafenamide4 |
Tenofovir alafenamide: AUC: ? 54% Cmax: ? 57% |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| e P-gp) |
Interazione non studiata con bictegravir. La somministrazione concomitante di carbamazepina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di bictegravir. |
|
|
Oxcarbazepina Fenobarbital Fenitoina , e P-gp) |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. La somministrazione concomitante di oxcarbazepina, fenobarbital o fenitoina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di bictegravir e tenofovir alafenamide. |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| ANTIACIDI, INTEGRATORI E MEDICINALI TAMPONATI | ||
| Sospensione di antiacidi contenenti magnesio/alluminio (20 mL singola dose5)/ Bictegravir |
Bictegravir (sospensione antiacida 2 ore prima, a digiuno): AUC: ? 52% Cmax: ? 58% |
Biktarvy non deve essere assunto contemporaneamente con integratori contenenti magnesio e/o alluminio a causa della prevista riduzione sostanziale dell’esposizione a bictegravir (vedere paragrafo 4.4). Biktarvy deve essere somministrato almeno 2 ore prima, oppure con del cibo 2 ore dopo, l’assunzione di antiacidi contenenti magnesio e/o alluminio. |
| (chelazione con cationi polivalenti) | ||
|
Bictegravir (sospensione antiacida
2 ore dopo, a digiuno): AUC: ? |
||
|
Bictegravir (somministrazione simultanea, a digiuno): AUC: ? 79% Cmax: ? 80% |
||
|
Bictegravir (somministrazione simultanea, con del cibo): AUC: ? 47% Cmax: ? 49% |
||
|
Fumarato ferroso (324 mg singola dose), Bictegravir (chelazione con cationi polivalenti) |
Bictegravir (somministrazione simultanea, a digiuno): AUC: ? 63% Cmax: ? 71% |
Biktarvy deve essere somministrato almeno 2 ore prima dell’assunzione di integratori di ferro, o assunto insieme a questi ultimi con del cibo. |
|
Bictegravir (somministrazione simultanea, con del cibo): AUC: ? Cmax: ? 25% |
||
|
Carbonato di calcio (1200 mg singola dose), Bictegravir (chelazione con cationi polivalenti) |
Bictegravir (somministrazione simultanea, a digiuno): AUC: ? 33% Cmax: ? 42% |
Biktarvy e integratori contenenti calcio possono essere assunti insieme, con o senza cibo. |
|
Bictegravir (somministrazione simultanea, con del cibo): AUC: ? Cmax: ? |
||
|
Medicinale per area terapeutica/ possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Biktarvy |
|---|---|---|
|
Sucralfato (chelazione con cationi polivalenti) |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. La co-somministrazione può ridurre le concentrazioni plasmatiche di bictegravir. |
La co-somministrazione non è raccomandata |
| ANTIDEPRESSIVI | ||
| Sertralina (50 mg singola dose), tenofovir alafenamide6 |
Tenofovir alafenamide: AUC: ? Cmax: ? |
In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Sertralina: AUC: ? Cmax: ? |
||
| Non è attesa alcuna interazione con bictegravir ed emtricitabina | ||
| IMMUNOSOPPRESSORI | ||
|
Ciclosporina (uso e.v. od orale) (inibizione della P-gp) |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. Si prevede che la co-somministrazione di ciclosporina (uso e.v. od orale) aumenti le concentrazioni plasmatiche di bictegravir e tenofovir alafenamide. |
La co-somministrazione di ciclosporina (uso e.v. od orale) non è raccomandata. Se è necessaria la combinazione, si raccomanda il monitoraggio clinico e biologico, in particolare della funzione renale. |
| ANTIDIABETICI ORALI | ||
| Metformina (500 mg due volte al giorno), bictegravir/emtricitabina/ tenofovir alafenamide |
Metformina: AUC: ? 39% Cmin: ? 36% Cmax: ? |
In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con funzione renale normale. |
| (Inibizione di OCT2/MATE1) |
Nei pazienti con insufficienza renale moderata, si deve considerare uno stretto monitoraggio quando si inizia la somministrazione concomitante di bictegravir con metformina, a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica in questi pazienti. Se necessario, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di metformina. |
|
| CONTRACCETTIVI ORALI | ||
|
Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg una volta al giorno)/ etinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno), bictegravir1 <.. image removed ..> |
Norelgestromina: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg una volta al giorno), etinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno), emtricitabina/tenofovir alafenamide4 |
Norgestrel: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? Etinilestradiolo: AUC: ? Cmin: ? Cmax: ? |
|
|
Medicinale per area terapeutica/ possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Biktarvy |
|---|---|---|
| SEDATIVI/IPNOTICI | ||
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Midazolam (2 mg, sciroppo orale, dose singola), bictegravir/emtricitabina/ tenofovir alafenamide |
Midazolam: AUC: ? Cmax: ? |
In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
Questo studio è stato condotto usando bictegravir 75 mg dose singola
Questo studio è stato condotto usando bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamide 75/200/25 mg una volta al giorno
Studio condotto usando voxilaprevir 100 mg aggiuntivo per raggiungere l’esposizione a voxilaprevir attesa nei pazienti con infezione da HCV.
Questo studio è stato condotto usando emtricitabina/tenofovir alafenamide 200/25 mg una volta al giorno
Antiacido a concentrazione massima contenente 80 mg di idrossido di alluminio, 80 mg di idrossido di magnesio, e 8 mg di simeticone per mL
Questo studio è stato condotto usando elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide 150/150/200/10 mg una volta al giorno
Sulla base degli studi di interazione farmacologica condotti con Biktarvy o con i suoi componenti, non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative con: amlodipina, atorvastatina, buprenorfina, drospirenone, famciclovir, famotidina, fluticasone, metadone, naloxone, norbuprenorfina, omeprazolo o rosuvastatina.
Biktarvy: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Biktarvy: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
I pazienti devono essere informati che sono stati riportati episodi di capogiro durante il trattamento con i componenti di Biktarvy (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco