Biktarvy
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Biktarvy: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg compresse rivestite con film Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene bictegravir sodico equivalente a 30 mg di bictegravir, 120 mg di emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato equivalente a 15 mg di tenofovir alafenamide.
Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene bictegravir sodico equivalente a 50 mg di bictegravir, 200 mg di emtricitabina e tenofovir alafenamide fumarato equivalente a 25 mg di tenofovir alafenamide.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film (compressa).
Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg compresse rivestite con film
Compressa rosa, a forma di capsula, rivestita con film e con impresso “BVY” su un lato e una linea d’incisione sull’altro lato della compressa. Ogni compressa misura approssimativamente 14 mm 6 mm. La linea d’incisione serve esclusivamente per agevolarne la rottura al fine di facilitarne la deglutizione e non per dividerla in dosi uguali.
Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg compresse rivestite con film
Compressa marrone violacea, a forma di capsula, rivestita con film e con impresso “GSI” su un lato e "9883" sull’altro lato della compressa. Ogni compressa misura approssimativamente 15 mm x 8 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Biktarvy è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 2 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg senza evidenza presente o passata di resistenza virale alla classe degli inibitori dell’integrasi, a emtricitabina o a tenofovir (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV.
Posologia
Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg e inferiore a 25 kg Una compressa da 30 mg/120 mg/15 mg da assumere una volta al giorno.
Pazienti adulti e pediatrici con peso corporeo di almeno 25 kg
Una compressa da 50 mg/200 mg/25 mg da assumere una volta al giorno.
Dosi dimenticate
Se il paziente dimentica una dose di Biktarvy entro 18 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere Biktarvy al più presto, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Biktarvy per oltre 18 ore, non deve assumere la dose dimenticata e deve proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.
Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Biktarvy, deve assumere un’altra compressa. Se un paziente vomita dopo più di 1 ora dall’assunzione di Biktarvy, non ha bisogno di assumere un’altra dose di Biktarvy fino alla dose successiva normalmente programmata Popolazioni speciali
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Biktarvy nei pazienti con età ≥ 65 anni (vedere paragrafi 4.8 e 5.2) Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Biktarvy nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Biktarvy non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C); pertanto, l’uso di Biktarvy non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Biktarvy nei pazienti con con peso corporeo ≥ 35 kg con clearance stimata della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min.
Nei pazienti adulti con nefropatia allo stadio terminale (clearance stimata della
creatinina < 15 mL/minuto), sottoposti a emodialisi cronica, non è necessario alcun adattamento della dose di Biktarvy. Tuttavia, in tali pazienti, Biktarvy deve essere generalmente evitato e utilizzato solo se i potenziali benefici sono considerati superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei giorni dell’emodialisi, Biktarvy deve essere somministrato dopo il completamento del trattamento emodialitico.
Nei pazienti con clearance stimata della creatinina ≥ 15 mL/min e < 30 mL/min, o < 15 mL/min, non sottoposti a emodialisi cronica, l’inizio di una terapia con Biktarvy deve essere evitato poiché la sicurezza di Biktarvy in queste popolazioni non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.2).
Per i pazienti con peso corporeo < 35 kg con compromissione renale o i pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni con nefropatia allo stadio terminale, non sono disponibili dati clinici per formulare delle raccomandazioni posologiche.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Biktarvy nei bambini di età inferiore a 2 anni o con peso corporeo inferiore a 14 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili
Modo di somministrazione
Uso orale.
Biktarvy può essere preso con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare o frantumare le compresse rivestite con film. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire la compressa intera, questa può essere divisa a metà e le due parti possono essere assunte una dopo l’altra, assicurandosi che venga assunta l’intera dose immediatamente.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Co-somministrazione con rifampicina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Pazienti con co-infezione da HIV e virus dell’epatite B o C
I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.
Esistono dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di Biktarvy in pazienti con infezione da HIV-1 e virus dell’epatite C (HCV).
Biktarvy contiene tenofovir alafenamide, che è attivo contro il virus dell’epatite B (HBV).
Nei pazienti con co-infezione da HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Biktarvy può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti con co-infezione da HIV e HBV che hanno interrotto la somministrazione di Biktarvy devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento.
Malattia epatica
La sicurezza e l’efficacia di Biktarvy in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale non sono state stabilite.
Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’eventualità di interrompere o sospendere il trattamento.
Peso e parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero
Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsione, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti con infezione da HIV in grave deficienza immunitaria al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti includono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, quando necessario.
Nell’ambito della riattivazione immunitaria sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Infezioni opportunistiche
I pazienti devono essere informati che Biktarvy o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e che i pazienti possono comunque sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.
Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.
Nefrotossicità
Nell’esperienza successiva all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di compromissione renale, tra cui insufficienza renale acuta e tubulopatia renale prossimale con i medicinali contenenti tenofovir alafenamide. Un potenziale rischio di nefrotossicità dovuto all’esposizione cronica a bassi livelli di tenofovir in seguito alla somministrazione di tenofovir alafenamide non può essere escluso (vedere paragrafo 5.3).
In tutti i pazienti, si raccomanda la valutazione della funzionalità renale prima o all’inizio della terapia con Biktarvy e il monitoraggio durante la terapia, come clinicamente appropriato. Nei pazienti che manifestano riduzioni significative della funzionalità renale o segni di tubulopatia renale prossimale deve essere considerata l’interruzione del trattamento con Biktarvy.
Pazienti con nefropatia allo stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica
Biktarvy deve essere generalmente evitato, ma può essere utilizzato negli adulti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min), sottoposti a emodialisi cronica, se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.2). In uno studio condotto usando emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat come compressa di associazione a dose fissa (E/C/F/TAF), in adulti infetti da HIV-1 con nefropatia allo stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min), sottoposti a emodialisi cronica, l’efficacia è stata mantenuta per 96 settimane, ma l’esposizione a emtricitabina è stata notevolmente maggiore rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L’efficacia è stata mantenuta anche nella fase di estensione dello studio, nella quale 10 pazienti sono passati a Biktarvy per 48 settimane. Sebbene non siano state identificate reazioni avverse aggiuntive, le implicazioni dell’aumentata esposizione a emtricitabina restano incerte (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).
Co-somministrazione con altri medicinali
Biktarvy non deve essere co-somministrato simultaneamente con antiacidi contenenti magnesio o alluminio o con integratori di ferro in condizioni di digiuno. Biktarvy deve essere somministrato almeno 2 ore prima, oppure con del cibo 2 ore dopo, l’assunzione di antiacidi contenenti magnesio e/o alluminio. Biktarvy deve essere somministrato almeno 2 ore prima dell’assunzione di integratori di ferro, o assunto insieme a questi ultimi con del cibo (vedere paragrafo 4.5).
Alcuni medicinali non sono raccomandati per la co-somministrazione con Biktarvy: atazanavir, carbamazepina, ciclosporina (uso e.v. od orale), oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifapentina o sucralfato.
Biktarvy non deve essere co-somministrato con altri medicinali antiretrovirali. Popolazione pediatrica Nei pazienti di età compresa tra 3 e < 12 anni che hanno ricevuto medicinali contenenti tenofovir alafenamide per 48 settimane sono state riportate riduzioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD ≥ 4%) della colonna vertebrale e di tutto il corpo esclusa la testa (total body less head, TBLH) (vedere paragrafo 4.8). Gli effetti a lungo termine delle alterazioni della BMD sulla crescita ossea, incluso il rischio di frattura, sono incerti. Si raccomanda un approccio multidisciplinare per stabilire il monitoraggio appropriato durante il trattamento.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Biktarvy non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, lamivudina o adefovir dipivoxil utilizzati per il trattamento dell’infezione da HBV.
Bictegravir
Bictegravir è un substrato di CYP3A e UGT1A1. La somministrazione concomitante di bictegravir e di medicinali che inducono fortemente sia il CYP3A che l’UGT1A1, come la rifampicina o l’erba di San Giovanni, può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di bictegravir, il che può causare una perdita dell’effetto terapeutico di Biktarvy e lo sviluppo di resistenza; pertanto, la somministrazione concomitante è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di bictegravir con medicinali che inibiscono fortemente sia il CYP3A che l’UGT1A1, come atazanavir, può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di bictegravir; pertanto, la co-somministrazione non è raccomandata.
Bictegravir è sia un substrato della P-gp sia un substrato della BCRP. La rilevanza clinica di questa caratteristica non è stata stabilita. Pertanto, si raccomanda cautela quando bictegravir è combinato con medicinali noti per inibire la P-gp e/o la BCRP (per es., macrolidi, ciclosporina, verapamil, dronedarone, glecaprevir/pibrentasvir) (vedere anche la tabella di seguito).
Bictegravir inibisce il trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore per l’estrusione di farmaci e tossine 1 (MATE1) in vitro. La co-somministrazione di Biktarvy con la metformina, substrato di OCT2 e MATE1, non ha determinato un aumento clinicamente significativo dell’esposizione a metformina. Biktarvy può essere co-somministrato con substrati di OCT2 e MATE1.
Bictegravir non è un inibitore o un induttore del CYP in vivo. Emtricitabina Studi in vitro e studi farmacocinetici clinici di interazione farmacologica hanno evidenziato che il rischio potenziale di interazioni mediate da CYP tra emtricitabina e altri medicinali è basso. La co-somministrazione di emtricitabina con medicinali eliminati tramite secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicinale co-somministrato. I medicinali che riducono la funzione renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina.
Tenofovir alafenamide
Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P-glicoproteina (P-gp) e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP). La somministrazione concomitante di Biktarvy con medicinali che influenzano fortemente l’attività di P-gp e BCRP può portare a cambiamenti nell’assorbimento di tenofovir alafenamide. I medicinali che inducono l’attività della P-gp (per es., rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) ridurrebbero l’assorbimento di tenofovir alafenamide, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, che può determinare la perdita dell’effetto terapeutico di Biktarvy e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di Biktarvy con altri medicinali che inibiscono l’attività della P-gp e della BCRP può aumentare l’assorbimento e la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide.
Tenofovir alafenamide non è un inibitore o induttore di CYP3A in vivo. Altre interazioni Le interazioni tra Biktarvy o il/i suoi singoli componenti e i medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1 in basso (l’incremento è indicato come “↑”, la riduzione come “↓”, nessuna variazione come “↔”; tutti i limiti di assenza di effetto sono compresi tra il 70% e il 143%).
Tabella 1: Interazioni tra Biktarvy o il/i suo/i singolo/i componente/i e altri medicinali
| Medicinale per area terapeutica/ possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Biktarvy |
|---|---|---|
| PRODOTTI FITOTERAPICI | ||
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Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (Induzione di CYP3A, UGT1A1 e P-gp) |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. La co-somministrazione può ridurre le concentrazioni plasmatiche di bictegravir e tenofovir alafenamide. |
La co-somministrazione di Biktarvy con l’erba di San Giovanni è controindicata, a causa dell’effetto dell’erba di San Giovanni sul componente bictegravir di Biktarvy. |
|
Medicinale per area terapeutica/ possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Biktarvy |
|---|---|---|
| ANTI-INFETTIVI | ||
| Antimicobatterici | ||
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Rifampicina (600 mg una volta al giorno), Bictegravir1 (Induzione di CYP3A, UGT1A1 e P-gp) |
Bictegravir: AUC: ↓ 75% Cmax: ↓ 28% Interazione non studiata con tenofovir alafenamide. La co-somministrazione di rifampicina può far diminuire le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide. |
La co-somministrazione è controindicata a causa dell’effetto della rifampicina sul componente bictegravir di Biktarvy. |
|
Rifabutina (300 mg una volta al giorno), Bictegravir1 (Induzione di CYP3A e P-gp) |
Bictegravir: AUC: ↓ 38% Cmin: ↓ 56% Cmax: ↓ 20% Interazione non studiata con tenofovir alafenamide. La co-somministrazione di rifabutina può far diminuire le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide. |
La co-somministrazione non è raccomandata a causa della prevista diminuzione del tenofovir alafenamide. |
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Rifapentina (Induzione di CYP3A e P-gp) |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. La co-somministrazione di rifapentina può far diminuire le concentrazioni plasmatiche di bictegravir e tenofovir alafenamide. |
La co-somministrazione non è raccomandata |
| Agenti antivirali diretti contro l’HIV-1 | ||
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Atazanavir (300 mg una volta al giorno), cobicistat (150 mg una volta al giorno), bictegravir1 (Inibizione di CYP3A, UGT1A1 e P-gp/BCRP) |
Bictegravir: AUC: ↑ 306% Cmax: ↔ |
La co-somministrazione non è raccomandata |
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Atazanavir (400 mg una volta al giorno), bictegravir1 (Inibizione di CYP3A e UGT1A1) |
Bictegravir: AUC: ↑ 315% Cmax: ↔ |
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Medicinale per area terapeutica/ possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Biktarvy |
|---|---|---|
| Agenti antivirali diretti contro il virus dell’epatite C | ||
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Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg una volta al giorno), bictegravir/emtricitabina/ tenofovir alafenamide2 |
Bictegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ |
In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Emtricitabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ |
||
|
Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ |
||
|
Ledipasvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ |
||
|
Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ |
||
|
Metabolita di sofosbuvir GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ |
||
|
Medicinale per area terapeutica/ possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Biktarvy |
|---|---|---|
|
Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100+100 mg3 una volta al giorno), bictegravir/emtricitabina/ tenofovir alafenamide |
Bictegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ |
In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| (Inibizione di P-gp/BCRP) |
Emtricitabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ |
|
|
Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 57% Cmax: ↑ 28% |
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Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ |
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|
Metabolita di sofosbuvir GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ |
||
|
Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ |
||
|
Voxilaprevir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ |
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| Antifungini | ||
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Voriconazolo (300 mg due volte al giorno), Bictegravir1 (Inibizione di CYP3A) |
Bictegravir: AUC: ↑ 61% Cmax: ↔ |
In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Itraconazolo Posaconazolo (Inibizione di P-gp/BCRP) |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. La co-somministrazione di itraconazolo o posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bictegravir. |
|
| Macrolidi | ||
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Azitromicina Claritromicina (Inibizione della P-gp) |
Interazione non studiata. La co-somministrazione di azitromicina o claritromicina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bictegravir. |
Si raccomanda cautela a causa dell’effetto potenziale di questi medicinali sulla componente bictegravir di Biktarvy. |
|
Medicinale per area terapeutica/ possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Biktarvy |
|---|---|---|
| ANTICONVULSIVANTI | ||
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Carbamazepina (titolata da 100 mg a 300 mg due volte al giorno), emtricitabina/tenofovir alafenamide4 |
Tenofovir alafenamide: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 57% |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| (Induzione di CYP3A, UGT1A1 e P-gp) |
Interazione non studiata con bictegravir. La somministrazione concomitante di carbamazepina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di bictegravir. |
|
|
Oxcarbazepina Fenobarbital Fenitoina (Induzione di CYP3A, UGT1A1, e P-gp) |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. La somministrazione concomitante di oxcarbazepina, fenobarbital o fenitoina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di bictegravir e tenofovir alafenamide. |
La co-somministrazione non è raccomandata. |
| ANTIACIDI, INTEGRATORI E MEDICINALI TAMPONATI | ||
| Sospensione di antiacidi contenenti magnesio/alluminio (20 mL singola dose5)/ Bictegravir |
Bictegravir (sospensione antiacida 2 ore prima, a digiuno): AUC: ↓ 52% Cmax: ↓ 58% |
Biktarvy non deve essere assunto contemporaneamente con integratori contenenti magnesio e/o alluminio a causa della prevista riduzione sostanziale dell’esposizione a bictegravir (vedere paragrafo 4.4). Biktarvy deve essere somministrato almeno 2 ore prima, oppure con del cibo 2 ore dopo, l’assunzione di antiacidi contenenti magnesio e/o alluminio. |
| (chelazione con cationi polivalenti) | ||
|
Bictegravir (sospensione antiacida 2 ore dopo, a digiuno): AUC: ↔ Cmax: ↔ |
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|
Bictegravir (somministrazione simultanea, a digiuno): AUC: ↓ 79% Cmax: ↓ 80% |
||
|
Bictegravir (somministrazione simultanea, con del cibo): AUC: ↓ 47% Cmax: ↓ 49% |
||
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Fumarato ferroso (324 mg singola dose), Bictegravir (chelazione con cationi polivalenti) |
Bictegravir (somministrazione simultanea, a digiuno): AUC: ↓ 63% Cmax: ↓ 71% |
Biktarvy deve essere somministrato almeno 2 ore prima dell’assunzione di integratori di ferro, o assunto insieme a questi ultimi con del cibo. |
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Bictegravir (somministrazione simultanea, con del cibo): AUC: ↔ Cmax: ↓ 25% |
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Carbonato di calcio (1200 mg singola dose), Bictegravir (chelazione con cationi polivalenti) |
Bictegravir (somministrazione simultanea, a digiuno): AUC: ↓ 33% Cmax: ↓ 42% |
Biktarvy e integratori contenenti calcio possono essere assunti insieme, con o senza cibo. |
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Bictegravir (somministrazione simultanea, con del cibo): AUC: ↔ Cmax: ↔ |
||
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Medicinale per area terapeutica/ possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Biktarvy |
|---|---|---|
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Sucralfato (chelazione con cationi polivalenti) |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. La co-somministrazione può ridurre le concentrazioni plasmatiche di bictegravir. |
La co-somministrazione non è raccomandata |
| ANTIDEPRESSIVI | ||
| Sertralina (50 mg singola dose), tenofovir alafenamide6 |
Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Sertralina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Non è attesa alcuna interazione con bictegravir ed emtricitabina |
In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| IMMUNOSOPPRESSORI | ||
| Ciclosporina (uso e.v. od orale) (inibizione della P-gp) |
Interazione non studiata con alcuno dei componenti di Biktarvy. Si prevede che la co-somministrazione di ciclosporina (uso e.v. od orale) aumenti le concentrazioni plasmatiche di bictegravir e tenofovir alafenamide. |
La co-somministrazione di ciclosporina (uso e.v. od orale) non è raccomandata. Se è necessaria la combinazione, si raccomanda il monitoraggio clinico e biologico, in particolare della funzione renale. |
| ANTIDIABETICI ORALI | ||
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Metformina (500 mg due volte al giorno), bictegravir/emtricitabina/ tenofovir alafenamide (Inibizione di OCT2/MATE1) |
Metformina: AUC: ↑ 39% Cmin: ↑ 36% Cmax : ↔ |
In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con funzione renale normale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata, si deve considerare uno stretto monitoraggio quando si inizia la somministrazione concomitante di bictegravir con metformina, a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica in questi pazienti. Se necessario, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di metformina. |
| CONTRACCETTIVI ORALI | ||
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Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg una volta al giorno)/ etinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno), bictegravir1 |
Norelgestromina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Etinilestradiolo: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ |
In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
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Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg una volta al giorno), etinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno), emtricitabina/tenofovir alafenamide4 |
||
|
Medicinale per area terapeutica/ possibile meccanismo di interazione |
Effetti sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Biktarvy |
|---|---|---|
| SEDATIVI/IPNOTICI | ||
|
Midazolam (2 mg, sciroppo orale, dose singola), bictegravir/emtricitabina/ tenofovir alafenamide |
Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔ |
In caso di co-somministrazione non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
Questo studio è stato condotto usando bictegravir 75 mg dose singola
Questo studio è stato condotto usando bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamide 75/200/25 mg una volta al giorno Studio condotto usando voxilaprevir 100 mg aggiuntivo per raggiungere l’esposizione a voxilaprevir attesa nei pazienti con infezione da HCV.
Questo studio è stato condotto usando emtricitabina/tenofovir alafenamide 200/25 mg una volta al giorno Antiacido a concentrazione massima contenente 80 mg di idrossido di alluminio, 80 mg di idrossido di magnesio, e 8 mg di simeticone per mL Questo studio è stato condotto usando elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide 150/150/200/10 mg una volta al giorno Sulla base degli studi di interazione farmacologica condotti con Biktarvy o con i suoi componenti, non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente significative con: amlodipina, atorvastatina, buprenorfina, drospirenone, famciclovir, famotidina, fluticasone, metadone, naloxone, norbuprenorfina, omeprazolo o rosuvastatina.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di bictegravir o tenofovir alafenamide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 1.000 gravidanze esposte) indica che emtricitabina non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di emtricitabina sui parametri di fertilità, sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Gli studi sugli animali con bictegravir e tenofovir alafenamide somministrati separatamente non hanno mostrato effetti dannosi sui parametri di fertilità, sulla gravidanza o sullo sviluppo fetale (vedere paragrafo 5.3).
Biktarvy deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se bictegravir o tenofovir alafenamide siano escreti nel latte materno. Emtricitabina è escreta nel latte materno. In studi su animali, bictegravir è stato rilevato nel plasma di cuccioli di ratto allattati, probabilmente a causa della presenza di bictegravir nel latte, senza effetti sui cuccioli in allattamento. In studi sugli animali è stato dimostrato che tenofovir è escreto nel latte.
Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di tutti i componenti di Biktarvy su neonati/lattanti. Pertanto, Biktarvy non deve essere usato durante l’allattamento.
Al fine di evitare la trasmissione dell’HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno.
Fertilità
Non esistono dati relativi all’effetto di Biktarvy sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti di bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Biktarvy potrebbe alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che sono stati riportati episodi di capogiro durante il trattamento con i componenti di Biktarvy (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
Negli studi clinici condotti su pazienti naïve al trattamento trattati con Biktarvy, le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza nella fase in doppio cieco (144 settimane) sono state cefalea (5%), diarrea (5%) e nausea (4%).
Tabella con elenco delle reazioni avverse
La valutazione delle reazioni avverse si basa sui dati di sicurezza ottenuti da tutti gli studi di fase 2 e 3 con Biktarvy e sull’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse riportate nella Tabella 2 sono elencate in base alla classificazione organo-sistemica e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) e rara ( 1/10 000, < 1/1 000).
Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse1
| Frequenza | Reazione avversa |
|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non comune: | anemia2 |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune: | depressione, sogni anormali |
| Non comune: | idea suicida, tentato suicidio (specialmente in pazienti con una storia preesistente di depressione o malattia psichiatrica), ansia, disturbi del sonno |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune: | cefalea, capogiro |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune: | diarrea, nausea |
| Non comune: | vomito, dolore addominale, dispepsia, flatulenza |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune: | iperbilirubinemia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non comune: | angioedema3,4, eruzione cutanea, prurito, orticaria4 |
| Rara: | sindrome di Stevens-Johnson5 |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Non comune: | artralgia |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune: | stanchezza |
Ad eccezione dell’angioedema, dell’anemia, dell’orticaria e della sindrome di Stevens-Johnson (vedi note 2 – 5), tutte le reazioni avverse sono state identificate dagli studi clinici su Biktarvy. Le frequenze sono state derivate dalla fase in doppio cieco (144 settimane) di studi clinici di fase 3 con Biktarvy in pazienti naïve al trattamento (GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490) Questa reazione avversa non è stata osservata negli studi clinici su prodotti contenenti emtricitabina + tenofovir alafenamide bensi identificata negli studi clinici o nell’esperienza successiva all’immissione in commercio per emtricitabina se utilizzata con altri antiretrovirali.
Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza successiva all’immissione in commercio per i medicinali contenenti emtricitabina.
Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza successiva all’immissione in commercio per i medicinali contenenti tenofovir alafenamide.
Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza successiva all’immissione in commercio per Biktarvy. La frequenza è stata calcolata con la formula 3/X, dove X rappresenta il numero totale di soggetti esposti a Biktarvy negli studi clinici (N = 3 963).
Descrizione di alcune reazioni avverse
Parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo alla comparsa di tali patologie è risultato più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Variazioni della creatinina sierica
È stato dimostrato che bictegravir aumenta la creatinina sierica a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina; tuttavia, queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti dal momento che non riflettono una variazione del tasso di filtrazione glomerulare. L’aumento della creatinina sierica si è verificato entro la settimana 4 del trattamento ed è rimasto stabile fino alla settimana 144. Negli studi GS-US-380-1489 e GS-US-380 1490, la creatinina mediana nel siero (Q1, Q3) è aumentata di 0,11 (0,03, 0,19) mg/dL, (9,7 [2,7, 16,8] µmol/L), 0,11 (0,04, 0,19) mg/dL (9,7 [3,5, 16,8] µmol/L) e 0,12 (0,06, 0,21) mg/dL (10,6 [5,3, 18,6] μmol/L) dal basale alla settimana 144 nei gruppi riceventi rispettivamente Biktarvy, abacavir/dolutegravir/lamivudina e dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamide. Non ci sono state interruzioni a causa di reazioni avverse renali fino alla settimana 144 in pazienti a cui sia stato somministrato Biktarvy in studi clinici.
Variazioni della bilirubina
Negli studi GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, sono stati osservati incrementi della bilirubina totale nel 17% dei pazienti naïve al trattamento trattati con Biktarvy fino alla settimana 144. Gli aumenti erano principalmente di grado 1 (12%) e di grado 2 (4%) (da ≥ 1,0 a 2,5 volte il limite superiore della norma [ULN]) e non sono stati associati a reazioni avverse epatiche o altre anomalie di laboratorio correlate al fegato. Cinque pazienti trattati con Biktarvy (1%) hanno avuto incrementi di bilirubina di grado 3 che non sono stati considerati correlati al medicinale in studio. Non ci sono state interruzioni dovute a reazioni avverse fino alla settimana 144 negli studi clinici con Biktarvy.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di Biktarvy è stata valutata in 50 adolescenti infetti da HIV-1 di età compresa tra 12 e < 18 anni e con peso corporeo ≥ 35 kg per 96 settimane (fase principale di 48 settimane ed estensione di 48 settimane), in 50 bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni e con peso corporeo ≥ 25 kg per 96 settimane (fase principale di 48 settimane ed estensione di 48 settimane) e in 22 bambini di età ≥ 2 anni e con peso corporeo ≥ 14 e < 25 kg per 24 settimane in uno studio clinico in aperto (GS-US-380-1474). In questo studio, non sono state osservate nuove reazioni avverse nei soggetti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni affetti da HIV-1 rispetto ai soggetti adulti affetti da HIV-1. I dati sulla densità minerale ossea non sono stati raccolti in questo studio. Nei pazienti pediatrici che hanno ricevuto per 48 settimane altri medicinali contenenti tenofovir alafenamide sono state riportate riduzioni della BMD della colonna vertebrale e del TBLH ≥ 4% (vedere paragrafo 4.4).
Altre popolazioni speciali
Pazienti con co-infezione da HBV
In 16 adulti coinfetti HIV/HBV trattati con Biktarvy (8 adulti naïve al trattamento con HIV/HBV nello studio GS-US-380-1490; 8 adulti soppressi con HIV/HBV nello studio GS-US-380-1878), il profilo di sicurezza di Biktarvy era simile a quello osservato nei pazienti con monoinfezione da HIV-1 (vedere paragrafo 5.1).
Anziani
Gli studi GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 e lo studio dedicato GS-US-380-4449 in pazienti con età ≥ 65 anni (valutazione di 86 soggetti con età ≥ 65 anni con infezione da HIV-1 soppressi virologicamente) includevano 111 pazienti con età ≥ 65 anni che hanno ricevuto Biktarvy. In questi pazienti non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza di Biktarvy.
Pazienti con compromissione renale
La sicurezza di emtricitabina + tenofovir alafenamide è stata valutata in uno studio clinico, in aperto, a braccio singolo (GS-US-292-1825), nel quale 55 pazienti infettati da HIV-1 con soppressione virologica, con nefropatia allo stadio terminale (eGFRCG < 15 mL/min) sottoposti a emodialisi cronica, hanno ricevuto emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat come compressa di associazione a dose fissa per 96 settimane. In una fase di estensione dello studio GS-US-292-1825, 10 pazienti sono passati a Biktarvy per 48 settimane. In questo studio, nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale, sottoposti a emodialisi cronica, non sono state identificate reazioni avverse aggiuntive (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di un sovradosaggio di Biktarvy consiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente.
Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Biktarvy. Poiché bictegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga rimosso in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Emtricitabina può essere rimossa dall’emodialisi, che rimuove circa il 30% della dose di emtricitabina in un periodo di dialisi di 3 ore a partire da 1,5 ore dalla somministrazione di emtricitabina. Tenofovir viene rimosso efficacemente con l’emodialisi, con un coefficiente di estrazione del 54% circa. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico; antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR20 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Bictegravir è un inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi (INSTI) che si lega al sito attivo dell’integrasi e blocca la fase di strand transfer dell’integrazione dell’acido desossiribonucleico retrovirale (DNA), essenziale per il ciclo di replicazione dell’HIV. Bictegravir esercita un’attività nei confronti dell’HIV-1 e dell’HIV-2.
Emtricitabina è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) e un analogo della 2’-deossicitidina. Emtricitabina è fosforilata dagli enzimi cellulari per formare emtricitabina trifosfato. L’emtricitabina trifosfato inibisce la replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della trascrittasi inversa (reverse transcriptase, RT) dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA. Emtricitabina è attiva nei confronti di HIV-1, HIV-2 e HBV.
Tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) e un profarmaco fosfonamidato di tenofovir (analogo della 2’-deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide è in grado di permeare nelle cellule e, grazie a una maggiore stabilità nel plasma e all’attivazione intracellulare dopo idrolisi da parte della catepsina A, tenofovir alafenamide è più efficace del tenofovir disoproxil nel concentrare tenofovir nelle cellule mononucleate del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (inclusi i linfociti e altre cellule target dell’HIV) e nei macrofagi. Tenofovir intracellulare è successivamente fosforilato al metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell’HIV tramite l’incorporazione nel DNA virale da parte della RT dell’HIV e la conseguente interruzione della catena del DNA. Tenofovir è attivo nei confronti di HIV-1, HIV-2 e HBV.
Attività antivirale in vitro
L’attività antivirale di bictegravir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori di concentrazione efficace al 50% (CE50) per bictegravir sono stati compresi nell’intervallo < 0,05 – 6,6 nM. La CE95 di bictegravir aggiustata per le proteine era 361 nM (0,162 µg/mL) per il virus dell’HIV-1 di fenotipo wild-type. Bictegravir ha mostrato attività antivirale nella coltura cellulare nei confronti del gruppo HIV-1 (M, N, O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G (i valori di CE50 variavano tra < 0,05 e 1,71 nM) e attività nei confronti di HIV-2 (CE50 = 1,1 nM).
L’attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI-CCR5 e in PBMC. I valori CE50 per emtricitabina sono stati compresi nell’intervallo 0,0013-0,64 µM. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti dei clade A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di CE50 compresi tra 0,007 e 0,075 µM) e ha mostrato attività nei confronti di HIV-2 (valori di CE50 compresi tra 0,007 e 1,5 µM).
L’attività antivirale di tenofovir alafenamide nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV-1 di sottotipo B è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMC, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori di CE50 per tenofovir alafenamide sono stati compresi nell’intervallo tra 2,0 e 14,7 nM. Tenofovir alafenamide ha mostrato attività antivirale in colture cellulari nei confronti di tutti i gruppi (M, N e O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV-1 (valori di CE50 compresi tra 0,10 e 12,0 nM) e ha mostrato attività nei confronti di HIV-2 (valori di CE50 compresi tra 0,91 e 2,63 nM).
Resistenza
In vitro
Gli isolati di HIV-1 con ridotta sensibilità al bictegravir sono stati selezionati in coltura cellulare. In una selezione, sono emerse le sostituzioni di amminoacidi M50I e R263K e la suscettibilità fenotipica a bictegravir è risultata ridotta di 1,3, 2,2 e 2,9 volte rispettivamente per M50I, R263K e M50I + R263K. In una seconda selezione, sono emerse le sostituzioni amminoacidiche T66I e S153F e la suscettibilità fenotipica al bictegravir è risultata essere di 0,4, 1,9 e 0,5 volte rispettivamente per T66I, S153F e T66I + S153F.
Gli isolati di HIV-1 con ridotta sensibilità a emtricitabina sono stati selezionati in colture cellulari e avevano mutazioni M184V/I nella RT dell’HIV-1.
Gli isolati di HIV-1 con suscettibilità ridotta al tenofovir alafenamide sono stati selezionati in coltura cellulare e avevano la mutazione K65R nella RT dell’HIV-1; inoltre, è stata osservata transitoriamente una mutazione K70E nella RT dell’HIV-1. Gli isolati di HIV-1 con la mutazione K65R hanno una sensibilità ridotta di basso livello ad abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Studi di selezione in vitro sulla resistenza ai medicinali con tenofovir alafenamide non hanno mostrato sviluppo di resistenza di alto livello dopo coltura estesa.
In vivo
In pazienti naïve al trattamento (studi GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490), durante la fase in doppio cieco di 144 settimane o durante la fase di estensione in aperto di 96 settimane, nessun paziente che riceveva Biktarvy con HIV-1 RNA ≥ 200 copie/mL al momento del fallimento virologico confermato o alla sospensione precoce del medicinale in studio, aveva HIV-1 con resistenza genotipica o fenotipica emergente dal trattamento a bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide nella popolazione preposta all’analisi finale della resistenza (n = 11 con dati). Al momento dell’ingresso nello studio, un paziente naïve al trattamento presentava mutazioni Q148H + G140S preesistenti associate alla resistenza agli INSTI e aveva valori di HIV-1 RNA < 50 copie/mL dalla settimana 4 fino alla settimana 144. Inoltre, 6 pazienti presentavano la mutazione T97A pre-esistente associata alla resistenza agli INSTI; tutti avevano valori di HIV-1 RNA < 50 copie/mL alla settimana 144 o all’ultima visita.
In pazienti con soppressione virologica (studi GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878), nessun paziente che riceveva Biktarvy con valori di HIV-1 RNA ≥ 200 copie/mL al momento del fallimento virologico confermato, alla settimana 48, o alla sospensione precoce del medicinale in studio, aveva HIV-1 con resistenza genotipica o fenotipica emergente dal trattamento a bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide nella popolazione preposta all’analisi finale della resistenza (n = 2).
Resistenza crociata
La suscettibilità di bictegravir è stata testata su 64 isolati clinici resistenti agli INSTI (20 con sostituzioni singole e 44 con 2 o più sostituzioni). Di questi, tutti gli isolati mutanti singoli e doppi privi di Q148H /K/R e 10 di 24 isolati con Q148H/K/R con sostituzioni aggiuntive associate alla resistenza agli INSTI avevano una suscettibilità ridotta di ≤ 2,5 volte a bictegravir; è stata riscontrata una suscettibilità ridotta > 2,5 volte a bictegravir per 14 dei 24 isolati che contenevano sostituzioni G140A/C/S e Q148H/R/K nell’integrasi. Di questi, 9 dei 14 isolati presentavano mutazioni aggiuntive a L74M, T97A o E138A/K. In uno studio separato, i mutanti sito-specifici con G118R e T97A + G118R avevano rispettivamente una sensibilità ridotta di 3,4 e 2,8 volte a bictegravir. La rilevanza di questi dati di resistenza incrociata in vitro deve ancora essere stabilita nella pratica clinica.
Bictegravir ha dimostrato attività antivirale equivalente contro 5 cloni mutanti di HIV-1 resistenti agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), 3 cloni resistenti agli NRTI e 4 cloni resistenti agli inibitori della proteasi (PI) rispetto al ceppo wild-type.
I virus resistenti a emtricitabina con sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, alla stavudina, al tenofovir e alla zidovudina.
Le mutazioni K65R e K70E portano ad una ridotta suscettibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma mantengono la sensibilità a zidovudina. L’HIV-1 resistente ai multinucleosidici con una mutazione a doppia inserzione T69S o con un complesso di mutazione Q151M che includeva K65R ha mostrato una ridotta suscettibilità al tenofovir alafenamide.
Dati clinici
L’efficacia e la sicurezza di Biktarvy negli adulti infetti da HIV-1 e naïve al trattamento si basano su dati a 48 settimane e 144 settimane di due studi randomizzati, in doppio cieco, a controllo attivo: GS-US-380-1489 (n = 629) e GS-US-380-1490 (n = 645). Inoltre, sono disponibili ulteriori dati sull’efficacia e la sicurezza in adulti che hanno ricevuto Biktarvy in aperto per ulteriori 96 settimane dopo la settimana 144 in una fase di estensione facoltativa di questi studi (n = 1 025).
L’efficacia e la sicurezza di Biktarvy negli adulti con infezione da HIV-1 soppressi virologicamente si basano su dati a 48 settimane di uno studio randomizzato, in doppio cieco, a controllo attivo (GS-US-380-1844, n = 563); e di uno studio randomizzato, in aperto, a controllo attivo (GS-US-380-1878, n = 577).
Pazienti infetti da HIV-1, naïve al trattamento
Nello studio GS-US-380-1489, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamide (B/F/TAF) (n = 314) o abacavir/dolutegravir/lamivudina (600/50/300 mg) (n = 315) una volta al giorno. Nello studio GS-US-380-1490, i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere B/F/TAF (n = 320) o dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamide (50 + 200/25 mg) (n = 325) una volta al giorno.
Negli studi GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, l’età media era 35 anni (intervallo 18-77), l’89% dei soggetti era di sesso maschile di cui il 58% bianchi, il 33% neri e il 3% asiatici. Il 24% dei pazienti era identificato come ispanico/latino. La prevalenza di diversi sottotipi era comparabile tra tutti e tre i gruppi di trattamento, con il sottotipo B predominante in entrambi i gruppi; i sottotipi non-B costituivano l’11%. Il valore medio dell’HIV-1 RNA nel plasma, al basale, era di 4,4 log10 copie/mL (intervallo 1,3 – 6,6). La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 460 cellule/mm3 (intervallo 0 – 1 636) e l’11% aveva una conta delle cellule CD4+ inferiore a 200 cellule/mm3. Il 18% dei pazienti aveva una carica virale al basale superiore a 100 000 copie/mL. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati stratificati mediante HIV-1 RNA basale (valore inferiore o uguale a 100 000 copie/mL, da superiore a 100 000 copie/mL a inferiore o uguale a 400 000 copie/mL, o superiore a 400 000 copie/mL), per conta delle cellule CD4+ (inferiore a 50 cellule/μL, da 50 a 199 cellule/μL, o maggiore o uguale a 200 cellule/μL) e per regione (Stati Uniti o Paesi al fuori degli Stati Uniti).
Gli esiti del trattamento degli studi GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490 fino alle settimane 48 e 144 sono presentati nella Tabella 3.
Tabella 3: Esiti virologici combinati degli studi GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490 alle settimane 48a e 144b
| Settimana 48 | Settimana 144 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| B/F/TAF (n = 634)c |
ABC/DTG/ 3TC (n = 315)d |
DTG + F/TAF (n = 325)e |
B/F/TAF (n = 634)c |
ABC/DTG/ 3TC (n = 315)d |
DTG + F/TAF (n = 325)e |
|
|
HIV-1 RNA < 50 copie/mL |
91% | 93% | 93% | 82% | 84% | 84% |
|
Differenza di trattamento (95% CI ) B/F/TAF vs. Comparatore |
-2,1% (da -5,9% a 1,6%) |
-1,9% (da -5,6% a 1,8%) |
-2,7% (da -7,8% a 2,4%) |
-1,9% (da -7,0% a 3,1%) |
||
|
HIV-1 RNA ≥ 50 copie/mLf |
3% | 3% | 1% | 3% | 3% | 3% |
| Nessun dato virologico alla settimana 48 o 144 | 6% | 4% | 6% | 16% | 13% | 13% |
|
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decessog |
< 1% | 1% | 1% | 2% | 2% | 3% |
|
Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversi e ultimo valore di HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mLh |
4% | 3% | 4% | 13% | 11% | 9% |
| Settimana 48 | Settimana 144 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| B/F/TAF (n = 634)c |
ABC/DTG/ 3TC (n = 315)d |
DTG + F/TAF (n = 325)e |
B/F/TAF (n = 634)c |
ABC/DTG/ 3TC (n = 315)d |
DTG + F/TAF (n = 325)e |
|
|
Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale |
2% | < 1% | 1% | 1% | < 1% | 1% |
|
Percentuale (%) di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/mL per sottogruppo |
||||||
|
Per carica virale al basale ≤ 100 000 copie/mL > 100 000 copie/mL |
92% 87% |
94% 90% |
93% 94% |
82% 79% |
86% 74% |
84% 83% |
|
Per conta cellule CD4+ al basale < 200 cell/mm3 ≥ 200 cell/mm3 |
90% 91% |
81% 94% |
100% 92% |
80% 82% |
69% 86% |
91% 83% |
|
HIV-1 RNA < 20 copie/mL |
85% | 87% | 87% | 78% | 82% | 79% |
ABC = abacavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudina F/TAF = emtricitabina/tenofovir alafenamide a Finestra di osservazione della settimana 48 tra i giorni 295 e 378 (inclusi).
Finestra di osservazione della settimana 144 tra i giorni 967 e 1 050 (inclusi).
Raggruppati dallo studio GS-US-380-1489 (n = 314) e dallo studio GS-US-380-1490 (n = 320). d Studio GS-US-380-1489 Studio GS-US-380-1490
Include i pazienti con ≥ 50 copie/mL nella finestra della settimana 48 o 144, i pazienti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia (n = 0) o perdita dell’efficacia e i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da eventi avversi (EA), decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia (B/F/TAF n = 12 e 15; ABC/DTG/3TC n = 2 e 7; DTG+F/TAF n = 3 e 6, rispettivamente, alle settimane 48 e 144) e che al momento dell’interruzione presentavano una carica virale ≥ 50 copie/mL.
Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione a causa di EA o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 fino alla finestra di osservazione se non sono stati ottenuti dati virologici sul trattamento nella finestra specificata.
Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, persi al follow-up ecc.
B/F/TAF non è risultato inferiore nel raggiungere un valore di HIV-1 RNA < 50 copie/mL a entrambe le settimane 48 e 144 rispetto a abacavir/dolutegravir/lamivudina e a dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamide, rispettivamente. Gli esiti del trattamento tra gruppi di trattamento erano simili tra i sottogruppi per età, sesso, etnia, carica virale al basale, conta delle cellule CD4+ al basale e regione.
Negli studi GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, l’incremento medio rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ alla settimana 144 era rispettivamente 288, 317 e 289 cellule/mm3 nei gruppi aggregati B/F/TAF, abacavir/dolutegravir/lamivudina e dolutegravir + emtricitabina/tenofovir alafenamide.
Nella fase di estensione facoltativa in aperto di 96 settimane degli studi GS-US-380-1489 e GS-US-380-1490, sono stati raggiunti e mantenuti elevati tassi di soppressione virologica.
Pazienti infetti da HIV-1, soppressi virologicamente
Nello studio GS-US-380-1844, l’efficacia e la sicurezza del passaggio da un regime di
dolutegravir + abacavir/lamivudina o abacavir/dolutegravir/lamivudina a B/F/TAF sono stati valutate in uno studio randomizzato in doppio cieco su adulti virologicamente soppressi (valori di HIV-1 RNA < 50 copie/mL) con infezione da HIV-1 (n = 563). I pazienti dovevano essere soppressi stabilmente (valori di HIV-1 RNA < 50 copie/mL) con il loro regime basale da almeno 3 mesi prima dell’ingresso nello studio. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per passare a B/F/TAF al basale (n = 282), o rimanere con il loro regime antiretrovirale di riferimento (n = 281). I pazienti avevano un’età media di 45 anni (intervallo 20 – 71), l’89% era composto da maschi, il 73% da bianchi e il 22% da neri. Il 17% dei pazienti era identificato come ispanico/latino. La prevalenza di diversi sottotipi di HIV-1 era comparabile tra i gruppi di trattamento, con il sottotipo B predominante in entrambi i gruppi; i sottotipi non-B costituivano il 5%. La conta media delle cellule CD4+ al basale era 723 cellule/mm3 (intervallo 124 – 2 444).
Nello Studio GS-US-380-1878, l’efficacia e la sicurezza del passaggio da abacavir/lamivudina o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg) più atazanavir o darunavir (potenziato da cobicistat o ritonavir) a B/F/TAF sono stati valutate in uno studio randomizzato, in aperto su adulti soppressi virologicamente con infezione da HIV (n = 577). I pazienti dovevano essere stati soppressi stabilmente con il loro regime basale da almeno 6 mesi e non dovevano essere stati precedentemente trattati con qualsiasi INSTI. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per passare a B/F/TAF (n = 290) o rimanere con il loro regime antiretrovirale di riferimento (n = 287). I pazienti avevano un’età media di 46 anni (intervallo 20 – 79), l’83% era composto da maschi, il 66% da bianchi e il 26% da neri. Il 19% dei pazienti era identificato come ispanico/latino. La conta media delle cellule CD4 + al basale era di 663 cellule/mm3 (intervallo 62-2 582). La prevalenza di diversi sottotipi era comparabile tra i gruppi di trattamento, con il sottotipo B predominante in entrambi i gruppi; i sottotipi non-B costituivano l’11%. I pazienti sono stati stratificati in base al precedente regime di trattamento. Allo screening, il 15% dei pazienti ha ricevuto abacavir/lamivudina più atazanavir o darunavir (potenziato da cobicistat o ritonavir) e l’85% dei pazienti ha assunto emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato più atazanavir o darunavir (potenziato da cobicistat o ritonavir).
Gli esiti del trattamento degli studi GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878 fino alla settimana 48 sono presentati nella Tabella 4.
Tabella 4: Esiti virologici negli studi GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878 alla 48a settimana
| Studio GS-US-380-1844 | Studio GS-US-380-1878 | |||
|---|---|---|---|---|
| B/F/TAF (n = 282) | ABC/DTG/3TC (n = 281) | B/F/TAF (n = 290) |
Regime a base di ATV o DRV al basale (n = 287) |
|
| HIV-1 RNA < 50 copie/mL | 94% | 95% | 92% | 89% |
| Differenza di trattamento (95% CI) | -1.4% (da – 5,5% a 2,6%) | 3,2% (da – 1,6% a 8,2%) | ||
| HIV-1 RNA ≥ 50 copie/mLb | 1% | < 1% | 2% | 2% |
| Differenza di trattamento (95% CI) | 0,7% (da – 1,0% a 2,8%) | 0,0% (da – 2,5% a 2,5%) | ||
| Nessun dato virologico alla settimana 48 | 5% | 5% | 6% | 9% |
|
Interruzione del medicinale sperimentale a causa di EA o decesso e ultimo valore di HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mL |
2% | 1% | 1% | 1% |
|
Interruzione del medicinale sperimentale per motivi diversi e ultimo valore di HIV-1 RNA disponibile < 50 copie/mLc |
2% | 3% | 3% | 7% |
|
Dati assenti nella finestra di osservazione, ma con assunzione del medicinale sperimentale |
2% | 1% | 2% | 2% |
ABC = abacavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudina a La finestra della Settimana 48 era tra i giorni 295 e 378 (inclusi).
Include i pazienti con ≥ 50 copie/mL nella finestra della settimana 48, i pazienti che hanno interrotto precocemente l’assunzione a causa di mancata efficacia o perdita dell’efficacia, i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse dalla mancata efficacia o perdita dell’efficacia e che al momento dell’interruzione presentavano una carica virale ≥ 50 copie/mL.
Include i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per ragioni diverse da EA, decesso o mancata efficacia o perdita dell’efficacia, cioè ritiro del consenso, persi al follow-up ecc.
B/F/TAF non è risultato inferiore al regime di controllo in entrambi gli studi. I risultati del trattamento tra i gruppi di trattamento erano simili nei sottogruppi per età, sesso, etnia e regione.
In GS-US-380-1844, il cambiamento medio rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ alla settimana 48 era di -31 cellule/mm3 nei pazienti che sono passati a B/F/TAF e di 4 cellule/mm3 nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con abacavir/dolutegravir/lamivudina. In GS-US-380-1878, il cambiamento medio rispetto al basale nella conta delle cellule CD4+ alla 48ª settimana era di 25 cellule/mm3 nei pazienti che sono passati a B/F/TAF e di 0 cellule/mm3 nei pazienti che hanno proseguito il loro regime basale.
Pazienti con co-infezione da HIV e HBV
Il numero di pazienti con co-infezione da HIV e HBV trattati con B/F/TAF è limitato. Nello studio GS-US-380-1490, 8 pazienti con infezione da HIV/HBV al basale erano randomizzati a ricevere B/F/TAF. Alla settimana 48, 7 pazienti erano soppressi per HBV (HBV DNA <29 UI/mL) e avevano un valore di HIV-1 RNA < 50 copie/mL. Un paziente aveva dati sull’HBV DNA mancanti alla settimana 48. Alla settimana 144, 5 pazienti erano soppressi per HBV e avevano un valore di HIV-1 RNA < 50 copie/mL. Alla settimana 144, tre pazienti avevano dati sull’HBV DNA mancanti (1 perso al follow-up dalla settimana 48, 1 perso al follow-up dopo la settimana 72 e 1 perso al follow-up dopo la settimana 120).
Nello studio GS-US-380-1878, alla 48ª settimana, il 100% (8/8) dei pazienti con co-infezione da HIV/HBV al basale nel braccio B/F/TAF ha mantenuto l’HBV DNA < 29 UI/mL (mancante = analisi esclusa) e l’HIV RNA < 50 copie/mL.
Popolazione pediatrica
Nello studio GS-US-380-1474, l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di B/F/TAF sono state valutate in bambini e adolescenti con soppressione virologica infetti da HIV di età compresa tra 12 e < 18 anni (≥ 35 kg) (n = 50), di età compresa tra 6 e < 12 anni (≥ 25 kg) (n = 50) e di età ≥ 2 anni (≥ 14 e < 25 kg) (n = 22).
Coorte 1: adolescenti con soppressione virologica (n = 50; da 12 a < 18 anni; ≥ 35 kg) I pazienti della Coorte 1 avevano un’età media di 14 anni (intervallo 12 – 17) e un peso corporeo medio al basale di 51,7 kg (intervallo 35 – 123), il 64% era di sesso femminile, il 27% era asiatico e il 65% nero. Al basale, la conta mediana delle cellule CD4+ era di 750 cellule/mm3 (intervallo da 337 a 1 207) e la percentuale mediana di CD4+ era del 33% (intervallo dal 19% al 45%).
Dopo il passaggio a B/F/TAF, il 98% (49/50) dei pazienti della Coorte 1 ha mantenuto la soppressione (HIV-1 RNA < 50 copie/mL) alla 48a settimana. La variazione media dal basale nella conta di cellule CD4+ alla 48a settimana era di -22 cellule/mm3. Due soggetti su 50 soddisfacevano i criteri per l’inclusione nella popolazione di analisi della resistenza alla 48a settimana. Non è stata rilevata alcuna resistenza emergente verso B/F/TAF alla 48a settimana.
Coorte 2: bambini con soppressione virologica (n = 50; da 6 a < 12 anni; ≥ 25 kg)
I pazienti della Coorte 2 avevano un’età media di 10 anni (intervallo 6 – 11) e un peso corporeo medio al basale di 31,9 kg (intervallo: 25 – 69), il 54% era di sesso femminile, il 22% era asiatico e il 72% nero. Al basale, la conta mediana delle cellule CD4+ era di 898 cellule/mm3 (intervallo: 390 – 1 991) e la percentuale mediana di CD4+ era del 37% (intervallo dal 19% al 53%).
Dopo il passaggio a B/F/TAF, il 98% (49/50) dei pazienti della Coorte 2 ha mantenuto la soppressione (HIV-1 RNA < 50 copie/mL) alla 48a settimana. La variazione media dal basale nella conta di cellule CD4+ alla 48a settimana era di -40 cellule/mm3. Nessun paziente era idoneo per l’analisi della resistenza alla 48a settimana.
Coorte 3: bambini con soppressione virologica (n = 22; ≥ 2 anni; da ≥ 14 kg a < 25 kg) I pazienti della Coorte 3 avevano un’età media di 5 anni (intervallo 3 – 9) e un peso corporeo medio al basale di 18,8 kg (intervallo 14 – 24), il 50% era di sesso femminile, il 23% era asiatico e il 73% nero.
Al basale, la conta mediana delle cellule CD4+ era di 962 cellule/mm3 (intervallo da 365 a 1 986) e la percentuale mediana di CD4+ era del 32% (intervallo dal 24% al 46%).
Dopo il passaggio a B/F/TAF, il 91% (20/22) dei pazienti della Coorte 3 ha mantenuto la soppressione (HIV-1 RNA < 50 copie/mL) alla 24a settimana. La variazione media dal basale della conta di cellule CD4+ alla 24a settimana era di − 126 cellule/mm3 e la variazione media della percentuale di CD4+ dal basale alla 24a settimana era dello 0,2% (intervallo: da – 7,7% a 7,5%). Nessun paziente era idoneo per l’analisi della resistenza alla 24a settimana.
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Biktarvy in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da HIV-1 nell’uomo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Bictegravir viene assorbito dopo la somministrazione orale con il picco di concentrazioni plasmatiche che si osserva a 2,0 – 4,0 ore dopo la somministrazione di B/F/TAF. Rispetto alle condizioni di digiuno, la somministrazione di B/F/TAF con un pasto a moderato contenuto lipidico (~ 600 kcal, 27% di lipidi) o un pasto a elevato contenuto lipidico (~ 800 kcal, 50% di lipidi) ha determinato un aumento dell’AUC di bictegravir (24%). Questo modesto cambiamento non è considerato clinicamente significativo e B/F/TAF può essere somministrato con o senza cibo.
In seguito a somministrazione orale di B/F/TAF con o senza cibo negli adulti infetti da HIV-1, i parametri farmacocinetici medi di bictegravir con dose multipla (CV%) erano Cmax = 6,15 µg/mL (22,9%), AUCtau = 102 µg • h/mL (26,9%) e Ctrough = 2,61 µg/mL (35,2%).
Emtricitabina è rapidamente e ampiamente assorbita dopo la somministrazione orale e il picco di concentrazione plasmatica si osserva da 1,5 a 2,0 ore dopo la somministrazione di B/F/TAF. La biodisponibilità assoluta media di emtricitabina 200 mg in capsule rigide è stata del 93%.
L’esposizione sistemica a emtricitabina non è stata modificata quando emtricitabina è stata somministrata con cibo e B/F/TAF può essere somministrato con o senza cibo.
In seguito alla somministrazione orale di B/F/TAF con o senza cibo negli adulti infetti da HIV-1, i parametri farmacocinetici medi di emtricitabina (CV%) a dosi multiple erano Cmax = 2,13 µg/mL (34,7%), AUCtau = 12,3 µg • h/mL (29,2 %) e Ctrough = 0,096 µg/mL (37,4%).
Tenofovir alafenamide è rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale e le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte entro 0,5 – 2,0 ore dopo la somministrazione di B/F/TAF. Rispetto all’assunzione a digiuno, la somministrazione di tenofovir alafenamide con un pasto con una componente di grassi moderata (~ 600 kcal, 27% di grassi) e un pasto ricco di grassi (~ 800 kcal, 50% di grassi) ha determinato un aumento della AUClast rispettivamente del 48% e del 63%. Questi modesti cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi e B/F/TAF può essere somministrato con o senza cibo.
In seguito alla somministrazione orale di B/F/TAF con o senza cibo negli adulti infetti da HIV-1, i parametri farmacocinetici medi di tenofovir alafenamide a dose multipla (CV%) erano Cmax = 0,121 µg/mL (15,4%) e AUCtau = 0,142 µg • h/mL (17,3%). Distribuzione Il legame in vitro di bictegravir alle proteine plasmatiche umane era > 99% (frazione libera ~ 0,25%). Il rapporto tra concentrazione ematica e plasmatica umana di bictegravir in vitro era dello 0,64.
In vitro, il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato < 4% e indipendente dalla concentrazione, nell’intervallo da 0,02 a 200 µg/mL. Al picco di concentrazione plasmatica, il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica di emtricitabina è stato ~ 1,0 e il rapporto medio tra concentrazione spermatica e plasmatica di emtricitabina è stato ~ 4,0 In vitro, il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è <0,7% ed indipendente dalla concentrazione nell’intervallo 0,01 – 25 µg/mL. Ex vivo, il legame di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane in campioni prelevati durante studi clinici è stato approssimativamente dell’80%.
Biotrasformazione
Il metabolismo è la principale via di clearance per bictegravir negli esseri umani. Studi di fenotipizzazione in vitro hanno dimostrato che bictegravir è principalmente metabolizzato da CYP3A e UGT1A1. A seguito della somministrazione orale di una dose singola di [14C]-bictegravir, ~ 60% della dose da feci includeva l’originale immodificato, desfluoro-idrossi-BIC-cisteina-coniugato e altri metaboliti ossidativi minori. Il trentacinque percento della dose è stato recuperato dalle urine e consisteva principalmente nel glucuronide di bictegravir e in altri metaboliti ossidativi minori e nei loro coniugati di fase II. La clearance renale dell’originale immodificato era minima.
In seguito alla somministrazione di [14C]- emtricitabina, l’intera dose di emtricitabina è stata recuperata nelle urine (~ 86%) e nelle feci (~ 14%). Il tredici percento della dose è stato recuperato nelle urine in forma di tre presunti metaboliti. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare 3’-solfossido diastereomeri (~ 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-0-glucuronide (~ 4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.
Nell’uomo, il metabolismo è un’importante via di eliminazione di tenofovir alafenamide, ed è responsabile dell’eliminazione di > 80% di una dose orale. Gli studi in vitro hanno evidenziato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla catepsina A nei PBMC (inclusi i linfociti e altre cellule target dell’HIV) e nei macrofagi e dalla carbossilesterasi-1 negli epatociti. In vivo, tenofovir alafenamide è idrolizzato nelle cellule a formare tenofovir (metabolita principale), che è fosforilato al metabolita attivo tenofovir difosfato. In studi clinici condotti nell’uomo, una dose orale di 25 mg di tenofovir alafenamide ha determinato concentrazioni di tenofovir difosfato più di 4 volte maggiori nei PBMC e concentrazioni di tenofovir inferiori più del 90% nel plasma in confronto a una dose orale di 245 mg di tenofovir disoproxil.
Eliminazione
Bictegravir viene eliminato principalmente dal metabolismo epatico. L’escrezione renale di bictegravir intatto è una via secondaria (~ 1% della dose). L’emivita plasmatica del bictegravir è di 17,3 ore.
Emtricitabina viene principalmente escreta dai reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L’emivita plasmatica di emtricitabina è di circa 10 ore.
Tenofovir alafenamide è eliminato principalmente dopo metabolismo a tenofovir. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un’emivita plasmatica mediana, rispettivamente, di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir è eliminato dall’organismo tramite i reni, sia mediante filtrazione glomerulare che mediante secrezione tubulare attiva. L’escrezione renale di tenofovir alafenamide intatto è una via secondaria con meno dell’1% della dose eliminata nelle urine.
Linearità
La farmacocinetica a dosi multiple di bictegravir è proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 25 a 100 mg. La farmacocinetica a dosi multiple di emtricitabina è proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 25 a 200 mg. Le esposizioni a tenofovir alafenamide sono proporzionali alla dose nell’intervallo di dosi da 8 mg a 125 mg.
Altre popolazioni speciali
Compromissione epatica
Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti della farmacocinetica di bictegravir in soggetti con compromissione epatica moderata. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l’effetto di una compromissione epatica dovrebbe essere limitato. Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir alafenamide o del suo metabolita tenofovir nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa.
Compromissione renale:
Compromissione renale severa (clearance stimata della creatinina ≥ 15 e < 30 mL/minuto) Negli studi di fase 1, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di bictegravir, tenofovir alafenamide o tenofovir, tra soggetti sani e soggetti con grave compromissione renale (CrCl stimata ≥ 15 mL/min e < 30 mL/min). In uno studio di fase 1 separato con la sola emtricitabina, l’esposizione sistemica media a emtricitabina è stata maggiore nei pazienti con grave compromissione renale (CrCl < 30 mL/min) (33,7 µg • h/mL) rispetto ai soggetti con funzione renale normale (11,8 µg • h/mL). Nei soggetti con clearance stimata della creatinina ≥ 15 mL/min e < 30 mL/min, la sicurezza di Biktarvy non è stata stabilita.
Nefropatia allo stadio terminale (clearance stimata della creatinina < 15 mL/minuto)
Nello studio GS-US-292-1825, le esposizioni a emtricitabina e tenofovir in 12 pazienti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min), sottoposti a emodialisi cronica, che hanno ricevuto emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat, come compressa di associazione a dose fissa, sono state notevolmente maggiori rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide tra i pazienti con nefropatia allo stadio terminale sottoposti a emodialisi cronica e i soggetti con funzione renale normale. Nella fase di estensione dello studio GS-US-292-1825, è stata osservata una Ctrough di bictegravir inferiore nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale che hanno ricevuto Biktarvy, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, ma questa differenza non è stata considerata clinicamente rilevante. In questo studio, nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale, sottoposti a emodialisi cronica, non sono state identificate reazioni avverse aggiuntive (vedere paragrafo 4.8).
Non esistono dati sulla farmacocinetica di bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide in pazienti con nefropatia allo stadio terminale (CrCl stimata < 15 mL/min) non sottoposti a emodialisi cronica. La sicurezza di Biktarvy in questi pazienti non è stata stabilita.
Età, sesso ed etnia
La farmacocinetica di bictegravir, emtricitabina e tenofovir non è stata completamente valutata negli anziani (≥ 65 anni di età). Le analisi di popolazione utilizzando dati di farmacocinetica combinati ottenuti da studi su soggetti adulti non hanno evidenziato differenze clinicamente rilevanti dovute all’età, al sesso o all’etnia in relazione all’esposizione a bictegravir, emtricitabina o tenofovir alafenamide.
Popolazione pediatrica
Nello studio GS-US-380-1474, la Cmax media di bictegravir e le esposizioni a emtricitabina e tenofovir alafenamide (AUC e/o Cmax) raggiunte nei 50 bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni (≥ 25 kg) che hanno ricevuto una dose di B/F/TAF pari a 50 mg/200 mg/25 mg e nei 22 bambini di età ≥ 2 anni (da ≥ 14 a < 25 kg) che hanno ricevuto una dose di B/F/TAF pari a 30 mg/120 mg/15 mg erano generalmente superiori rispetto alle esposizioni degli adulti. Le esposizioni a bictegravir, emtricitabina, tenofovir alafenamide e tenofovir dei bambini, degli adolescenti e degli adulti sono riportate nella Tabella 5.
Tabella 5: Esposizioni a bictegravir, emtricitabina, tenofovir alafenamide e tenofovir dei bambini, degli adolescenti e degli adulti
|
Bambini di età ≥ 2 anni Da ≥ 14 a < 25 kga |
Bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni ≥ 25 kga |
Adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni ≥ 35 kga |
Adultib | |
|---|---|---|---|---|
|
B/F/TAF (30 mg/120 mg/15 mg) |
B/F/TAF (50 mg/200 mg/25 mg) |
|||
| n = 12 | n = 25 | n = 24 | n = 77 | |
| BIC | ||||
|
AUCtau (ng • h/mL) |
108 364,5 (22,9) | 121 034,2 (36,4) | 109 668,1 (30,6) | 94 227,1 (34,7) |
| Cmax (ng/mL) | 10 040,0 (19,9) | 10 988,8 (28,3) | 8 087,1 (29,9) | 6 801,6 (30,1) |
| Ctau (ng/mL) | 1 924,5 (78,3)c | 2 366,6 (78,8)d | 2 327,4 (48,6) | 2 256,7 (47,3)g |
| FTC | ||||
|
AUCtau (ng • h/mL) |
14 991,2 (21,9) | 17 565,1 (36,9) | 13 579,1 (21,7) | 12 293,6 (29,2) |
| Cmax (ng/mL) | 3 849,2 (34,7) | 3 888,4 (31,0) | 2 689,2 (34,0) | 2 127,0 (34,7) |
| Ctau (ng/mL) | 210,3 (242,9)c | 226,7 (322,8)d | 64,4 (25,0) | 96,0 (37,4)h |
| TAF | ||||
|
AUCtau (ng • h/mL) |
305,4 (42,6) | 434,5 (94,9)e | 347,9 (113,2)f | 229,3 (63,0) |
| Cmax (ng/mL) | 413,8 (31,0) | 581,8 (99,9)d | 333,9 (110,6) | 276,5 (62,4) |
| Ctau (ng/mL) | N/A | N/A | N/A | N/A |
| TFV | ||||
|
AUCtau (ng • h/mL) |
326,6 (23,8) | 427,7 (28,5) | 333,5 (31,5) | 292,6 (27,4)i |
| Cmax (ng/mL) | 21,9 (29,2) | 35,5 (89,0) | 24,0 (64,2) | 15,2 (26,1)i |
| Ctau (ng/mL) | 10,3 (30,5)c | 14,0 (30,2)d | 11,1 (32,4) | 10,6 (28,5)i |
BIC = bictegravir; FTC = emtricitabina; TAF = tenofovir alafenamide fumarato; TFV = tenofovir N/A = non applicabile; %CV = coefficiente di variazione percentuale Dati presentati come media (%CV).
Dati della PK intensiva dello studio GS-US-380-1474
Dati della PK intensiva degli studi GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844 e GS-US-380-1878 per le esposizioni PK a BIC, FTC e TAF e dati della PK di popolazione degli studi GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111 per le esposizioni PK a TFV n = 11
n = 24
n = 22
n = 23
n = 75
n = 74
i n = 841
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Bictegravir non è risultato mutageno o clastogenico nei test convenzionali di genotossicità.
Bictegravir non è risultato cancerogeno in uno studio su topo transgenico rasH2 della durata di 6 mesi (a dosi fino a 100 mg/kg/die nei maschi e 300 mg/kg/die nelle femmine, con conseguente esposizione di circa 15 e 23 volte, rispettivamente nei maschi e nelle femmine, l’esposizione nell’uomo alla dose umana raccomandata) né in uno studio sui ratti della durata di 2 anni (a dosi fino a 300 mg/kg/die, che hanno avuto come effetto esposizioni di circa 31 volte l’esposizione negli uomini).
Gli studi su bictegravir nelle scimmie hanno rivelato che il fegato è il principale organo bersaglio della tossicità. La tossicità epatobiliare è stata descritta in uno studio di 39 settimane alla dose di 1 000 mg/kg/die, che ha provocato un’esposizione di circa 16 volte l’esposizione nell’uomo alla dose umana raccomandata ed è stato parzialmente reversibile dopo un periodo di recupero di 4 settimane.
Gli studi sugli animali con bictegravir non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenicità o di effetto sulla funzione riproduttiva. Nella progenie delle madri di ratti e conigli trattati con bictegravir durante la gravidanza non sono stati rilevati effetti tossicologicamente significativi sugli endpoint dello sviluppo.
I dati preclinici su emtricitabina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Emtricitabina ha un basso potenziale cancerogeno nel topo e nel ratto.
Nel ratto e nel cane, gli studi preclinici condotti con tenofovir alafenamide hanno mostrato che l’osso e i reni sono i principali organi bersaglio di tossicità. La tossicità ossea è stata osservata come ridotta densità minerale ossea in ratti e cani a esposizioni di tenofovir almeno 43 volte superiori rispetto a quelle attese dopo somministrazione di bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamide (B/F/TAF). Un’infiltrazione minima di istiociti era presente nell’occhio dei cani a esposizioni di tenofovir alafenamide e tenofovir circa 14 e 43 volte superiori, rispettivamente, rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di B/F/TAF.
Tenofovir alafenamide non è risultato mutageno o clastogenico in test convenzionali di genotossicità.
Poiché l’esposizione a tenofovir è minore nel ratto e nel topo dopo somministrazione di tenofovir alafenamide rispetto a tenofovir disoproxil, gli studi di cancerogenesi e uno studio peri- e postnatale nel ratto sono stati condotti solo con tenofovir disoproxil. Non sono stati evidenziati rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Gli studi di tossicità della riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sui parametri di accoppiamento, fertilità, gravidanza o fetali. Tuttavia, in uno studio di tossicità peri- e postnatale, tenofovir disoproxil ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli a dosi materne tossiche.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b) Film di rivestimento Polivinile alcool (E203) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Talco (E553b) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido nero (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
Flacone 3 anni Blister 2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Flacone Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non usare se il sigillo sull’apertura del flacone è rotto o mancante.
Blister Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Non usare se il foglio sul blister è rotto o forato.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Sono disponibili le seguenti confezioni:
Flacone
Le compresse di Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg e 50 mg/200 mg/25 mg sono confezionate in un flacone bianco in polietilene ad alta densità (HDPE) con una capsula di chiusura a prova di bambino, a filettatura continua, in polipropilene, rivestito con uno strato in pellicola d’alluminio attivato per induzione, contenente 30 compresse rivestite con film. Ogni flacone contiene gel di silice come essiccante e spirale in poliestere.
Confezionamento esterno contenente 1 flacone da 30 compresse rivestite con film
Confezionamento esterno contenente 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film.
Blister
Confezioni blister di Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg costituite da un film di polivinilcloruro/polietilene/policlorotrifluoroetilene (PVC/PE/PCTFE), sigillato su materiale di copertura in foglio di alluminio, dotate di un essiccante a setaccio molecolare all’interno di ciascuna cavità del blister.
Confezionamento esterno contenente 30 compresse rivestite con film (4 strip blister contenenti 7 compresse rivestite con film e 1 strip blister contenente 2 compresse rivestite con film).
Confezionamento esterno contenente 90 (3 confezioni blister da 30) compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/18/1289/001 EU/1/18/1289/002 EU/1/18/1289/003 EU/1/18/1289/004 EU/1/18/1289/005 EU/1/18/1289/006
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 21 giugno 2018
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/02/2023