Caprelsa: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film (Vandetanib): sicurezza e modo d’azione

Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film (Vandetanib) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Caprelsa è indicato per il trattamento dei pazienti con carcinoma midollare della tiroide (MTC) aggressivo e sintomatico, non resecabile, localmente avanzato o metastatico.

Caprelsa è indicato in adulti, adolescenti e bambini dai 5 anni di età.

Per i pazienti in cui la mutazione del gene RET (Rearranged during Trasfection) non è nota o è negativa, deve essere preso in considerazione un possibile minore beneficio prima di decidere il trattamento individuale (vedere ìnformazìonì ìmportantì aì paragrafì 4.4 e 5.1).

Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film: come funziona?

Ma come funziona Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi, codice ATC: L01XE12.

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

Vandetanib è un potente inibitore del recettore-2 del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR-2, noto anche come recettore contenente il dominio di inserzione chinasico [KDR]), recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e del gene RET tirosin-chinasico. Vandetanib è anche un inibitore sub-micromolare del recettore-3 tirosin-chinasico dell’endotelio vascolare.

In modelli in vitro di angiogenesi, Vandetanib inibisce la migrazione, la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule endoteliali, stimolate da VEGF e la formazione di nuovi vasi sanguigni. Inoltre, nelle cellule tumorali e nelle cellule endoteliali, vandetanib inibisce il recettore tirosin- chinasico per EGF stimolato dal fattore di crescita epidermico (EGF). Vandetanib inibisce, in vitro, la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule dipendenti dall’EGFR. Vandetanib inibisce anche il ceppo selvatico (wild type) e la maggior parte delle forme mutate attivate del gene RET; inoltre, in vitro, inibisce significativamente la proliferazione delle linee cellulari del MTC.

La somministrazione di vandetanib, in vivo, ha ridotto l’angiogenesi indotta dalle cellule tumorali, la permeabilità dei vasi sanguigni tumorali, la densità dei microvasi tumorali; inoltre, ha inibito la crescita tumorale in una varietà di modelli umani di xenotrapianto di tumori in topi atimici.

Vandetanib, in vivo, ha inibito anche la crescita di xenotrapianti di tumori MTC.

Il preciso meccanismo di azione di vandetanib nel MTC localmente avanzato o metastatico è sconosciuto.

Efficacia clinica negli adulti

Dati clinici nel MTC

E’ stato eseguito uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Studio 58), per dimostrare la sicurezza e l’efficacia di vandetanib 300 mg versus placebo. Tale studio ha incluso 331 pazienti con MTC localmente avanzato o metastatico, non resecabile chirurgicamente. Sono stati arruolati solo i pazienti con CTN ? 500 picogrammi/ml (unità convenzionale) o ? 146,3 picomoli/L (unità standard internazionale). Tra i pazienti arruolati nello studio, 10 pazienti del gruppo vandetanib e 4 del gruppo placebo (4% di tutti i pazienti) presentavano un punteggio della scala di valutazione dello stato di validità generale di un paziente, (World Health Organization performance status (WHO PS)), ? 2 e 28 pazienti del gruppo vandetanib (12,1%) e 10 del gruppo placebo (10,1%) avevano compromissione cardiaca. La compromissione cardiaca era definita come pazienti con precedenti di anomalie cardiovascolari.

L’obiettivo primario di questo studio era quello di dimostrare un aumento nella sopravvivenza, libera da progressione (PFS), nei pazienti trattati con vandetanib, rispetto a placebo. Gli obiettivi secondari (secondary endpoints) erano rappresentati dalla valutazione della percentuale di risposta obiettiva complessiva (ORR), dalla percentuale di controllo della malattia (DCR), definita come risposta parziale (PR), risposta completa (CR) o malattia stabile (SD), della durata almeno di 24 settimane, durata della risposta (DOR), tempo di peggioramento del dolore, basato sulla scala del peggioramento del dolore “Brief Pain Inventory (BPI)”, e sopravvivenza complessiva (OS). L’obiettivo primario di PFS, ORR e DCR era basato su una revisione in cieco, centralizzata, indipendente dei dati di esami per immagini. Come obiettivo secondario, è stata anche valutata la risposta biochimica a vandetanib, confrontata con placebo, misurata tramite i livelli di CTN e di CEA.

I pazienti sono stati trattati con vandetanib o placebo, fino al raggiungimento della progressione obiettiva della malattia. In base alla valutazione dello sperimentatore, al raggiungimento della progressione obiettiva della malattia, i pazienti interrompevano il trattamento dello studio in cieco e potevano essere trattati con vandetanib in aperto. 28 dei 231 pazienti del gruppo vandetanib (12,1%) e 3 dei 99 del gruppo placebo (3,0%), hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. 14 (50%) dei 28 pazienti che avevano interrotto vandetanib per un evento avverso, lo hanno interrotto senza riduzione della dose. 5 (83%) dei 6 pazienti con moderata compromissione renale, che sono stati trattati con vandetanib, causa reazione avversa, hanno avuto una riduzione della dose a 200 mg; 1 paziente ha richiesto un’ulteriore riduzione a 100 mg.

Nei pazienti del gruppo vandetanib, rispetto al placebo, il risultato dell’analisi dell’obiettivo primario PFS, ha mostrato un miglioramento, statisticamente significativo, della PFS (Hazard Ratio, (HR) = 0,46; Intervallo di Confidenza (IC) al 95%=0,31-0,69; p=0,0001).

Per i pazienti randomizzati del gruppo vandetanib, la mediana della PFS non è stata raggiunta; tuttavia, sulla base di modelli statistici dei dati osservati fino al 43° percentile, si prevede che la mediana della PFS sia di 30,5 mesi, con un intervallo di confidenza al 95%, da 25,5 a 36,5 mesi. Per i pazienti del gruppo placebo, la mediana della PFS è stata di 19,3 mesi. A 12 mesi, la quota di pazienti vivi e liberi da progressione è stata di 192 (83%) nei pazienti randomizzati trattati con vandetanib e di 63 (63%) nei pazienti randomizzati trattati con placebo. Nel gruppo vandetanib, un totale di 73 pazienti (32%), manifestava una progressione della malattia: 64 (28%) progressione, in accordo ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) e 9 (4%) per morte in assenza di progressione. I rimanenti 158 pazienti (68%) erano censorizzati nell’analisi PFS. Nel gruppo placebo, un totale di 51 pazienti (51%) aveva avuto progressione della malattia: 46 (46%) progressione, in accordo ai criteri RECIST e 5 (5%) per morte in assenza di progressione. I rimanenti 49 pazienti (49%) erano censorizzati nell’analisi PFS.

Figura 1. Curva di Kaplan Meier per PFS

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mesi 0 6 12 18 24 30 36
n-vandetanib 231 196 169 140 40 1 0
n-placebo 100 71 57 45 13 0 0

       vandetanib 300 mg, placebo, y-ordinate=PFS, x-ascisse=tempo in mesi, n-vandetanib=numero di

PFS N mediana della PFS HR 95% IC Valore di p
Vandetanib 300 mg 73/231 Non raggiunta
(32%) (prevista
30,5 mesi) 0,46 0,31, 0,69 0,0001
Placebo 51/100 19,3 mesi
(51%)

pazienti a rischio-(vandetanib), n-placebo=numero di pazienti a rischio-(placebo) HR = 0,46, 95%IC (0,31-0,69), p = 0,0001

Lo stato di sopravvivenza e la mediana della sopravvivenza finale globale (81,6 mesi nel braccio vandetanib e 80,4 mesi nel braccio placebo), erano simili nei due bracci di trattamento. Non vi sono state differenze statisticamente significative nella OS finale (HR 0,99, 95,002% IC 0,72, 1,38, p=0,9750). I risultati devono essere interpretati con cautela per l’alta percentuale di pazienti, nel braccio placebo, che sono passati al trattamento in aperto con vandetanib (79,0% [79/100] dei pazienti).

La maggior parte (95% dei pazienti) aveva una malattia metastatica. 14 pazienti trattati con vandetanib e 3 con placebo avevano solamente una malattia localmente avanzata, non operabile. Nei pazienti con malattia localmente avanzata, non operabile e senza metastasi, esiste una limitata esperienza clinica con vandetanib.

Con vandetanib, sono stati osservati vantaggi statisticamente significativi, relativamente agli obiettivi secondari riguardanti percentuale di risposta, percentuale di controllo della malattia e risposta biochimica.

i ORb IC 95% Valore di p
5,48 2,99, 10,79 < 0,0001

Tabella 3: Sintesi degli altri risultati di efficacia, nello studio 58 ORRa N Percentuale d

Vandetanib 300 mg Placebo 104/231
13/100
risposta
45%
13%
DCRa N Percentuale di
risposta
Vandetanib 300 mg 200/231 87%
Placebo 71/100 71%
RISPOSTA DI CTN N Percentuale di
risposta
Vandetanib 300 mg 160/231 69%
Placebo 3/100 3%

ORb

IC 95% Valore di p

2,64 1,48, 4,69 0,001
ORb IC 95% Valore di p
72,9 26,2, 303,2 < 0,0001
ORb IC 95% Valore di p
52,0 16,0, 320,3 < 0,0001

RISPOSTA DI CEA N Percentuale di risposta

Vandetanib 300 mg 119/231 52%

Placebo 2/100 2%

SOPRAVVIVENZA GLOBALE

N Mediana di OS HRc IC 95% p-value

Vandetanib 300 mg 116/231 81,6 mesi 0,99

0,72, 1,38

Placebo 52/100 80,4 mesi

0,9750

a Percentuale di risposta globale = risposta completa + parziale. Percentuale di controllo della malattia = percentuale di risposta + malattia stabile a 24 settimane. L’analisi secondo l’Intenzione a Trattare (Intent-To- Treat (ITT), include quei pazienti che hanno ricevuto vandetanib in aperto, prima della progressione, in accordo alla lettura centralizzata.

b OR = Odds Ratio. Un valore > 1 depone a favore di vandetanib. L’analisi è stata effettuata utilizzando un modello di regressione logistica, utilizzando il trattamento come unico fattore.

c HR= Hazard Ratio. Un valore <1 è in favore di vandetanib. L’analisi è stata effettuata usando il test dei ranghi logaritmici

(log rank test), utilizzando il trattamento come unico fattore.

N=Numero di eventi/numero di pazienti randomizzati;

Per vandetanib è stato osservato un vantaggio statisticamente significativo relativamente all’obiettivo secondario (secondary endpoint), riguardante il tempo di peggioramento del dolore (derivato da un obiettivo composito che, in base alla scala BPI, ha preso in considerazione il punteggio del peggioramento del dolore e il consumo di analgesici oppiodi riportato dai pazienti) (vandetanib 49%, placebo 57%, HR 0,61, 97.5% IC 0,43-0,87, p<0,006: 8 vs 3 mesi). Per l’endpoint esplorativo riguardante la diarrea (riportato come frequenza di evacuazione), non sono state osservate differenze statisticamente significative.

Stato della mutazione RET, nello Studio 58

Nello Studio 58, il test per la mutazione RET è stato eseguito tramite l’impiego di Amplification Refractory Mutation System (ARMS), basata sulla reazione a catena della polimerasi (polymerase chain reaction) (PCR) per la mutazione M918T, e la sequenziazione diretta del DNA per le mutazioni negli esoni 10, 11, 13, 14, 15 e 16 (siti della mutazione M918T), di tutti i pazienti sporadici per i quali il DNA era disponibile (297/298).

Comunque, in un’ampia proporzione di pazienti non si è potuto testare lo stato del RET (principalmente a causa della mancanza di disponibilità dei risultati per la sequenziazione diretta del DNA) e il tasso di risposta è stato alquanto più basso nei pazienti con stato del RET non noto, in confronto a quelli con stato della mutazione RET positiva: rispettivamente, 51,8% vs 35,9%. Nel confronto, in cieco, di vandetanib vs. placebo, solo 2 pazienti conosciuti per essere RET negativi a tutti i 6 esoni, hanno ricevuto vandetanib e nessuno ha dimostrato risposta.

È stata eseguita una analisi a posteriori (post-hoc analysis) dello studio principale 58, del sottogruppo con stato RET negativo, basato sull’assenza di mutazione M918T. Un paziente veniva considerato portatore della mutazione RET sia che avesse una mutazione M918T tramite saggio ARMS, o una mutazione RET in un qualunque esone sequenziato che fosse presente nel tumore. Effettivamente 79 pazienti erano identificati dall’assenza di una mutazione M918T e nessuna mutazione RET identificata in ognuno degli altri 6 esoni testati, ma in 71 di questi pazienti la sequenza dei 6 esoni è stata incompleta. La mutazione M918T è la mutazione più frequente osservata nei pazienti con MTC sporadico; comunque, non può essere escluso che alcuni pazienti testati per essere RET negativi per la mutazione M918T, possano essere positivi per la mutazione sugli altri esoni.

I risultati in accordo allo stato RET (positivo, non noto e con definizione negativa della mutazione M918T RET), sono illustrati nella Tabella 4.

Tabella 4: Sintesi dei risultati di efficacia in un segmento di pazienti, in accordo allo stato di mutazione RET

Pazienti con mutazione RET documentata

(n=187)

Pazienti con nessuna mutazione M918T e altre mutazioni non testate o negative

(n=79)*

Tasso di risposta obiettiva (gruppo vandetanib) 52% 35%
Obiettivo di efficacia (endpoint)
PFS HR
Intervallo di confidenza (95%)
0,45 (0,26,0,78) 0,57 (0,29,1,13)

*nella magior parte dei pazienti, lo stato della mutazione RET è stato ottenuto al tempo della diagnosi e potrebbe essere cambiato successivamente.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con vandetanib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel carcinoma midollare della tiroide (MTC) ereditario (vedere 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

Efficacia clinica in pazienti pediatrici:

Uno studio, condotto in un singolo centro, in aperto, di fase I/II ad un singolo braccio (Studio IRUSZACT0098), ha valutato l’attività di vandetanib in 16 pazienti con MTC ereditario localmente avanzato non resecabile o metastatico.

Le caratteristiche dei pazienti all’ingresso nello studio erano le seguenti: età media 14,2 anni (intrevallo 9-17 anni), 50% femmine, 50% maschi, il 93,8% erano bianchi, il 26,7% ispanici e il 6,3% neri. La maggior parte dei pazienti (81,3%) era stata sottoposta a tiroidectomia parziale o totale prima dell’ingresso nello studio. La dose iniziale di vandenatib è stata di 100 mg/m2/die per tutti i pazienti tranne uno che ha iniziato la terapia con 150 mg/m2/die. Dopo aver ben tollerato i primi 1 o 2 cicli di terapia (1 ciclo = 28 giorni), i rimanenti pazienti hanno continuato la terapia con 100 mg/m2/die. Il risultato primario di efficacia era la risposta obiettiva globale (Objective response rate (ORR)) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.0. Il tasso di risposta obiettiva osservato era del 43,8%, in tutti i casi si trattava di risposte parziali. Il 31,3% dei pazienti aveva malattia stabile per almeno 8 settimane. Il Tasso di

Controllo della Malattia comprendente la miglior risposta o la stabilizzazione della malattia > 24 settimane era del 75,0%. In questo studio non vi è esperienza con Caprelsa in pazienti di età compresa fra 5-8 anni.

Questo medicinale è stato autorizzato nell’ambito di un schema chiamato “approvazione condizionata”. Ciò significa che sono attese ulteriori evidenze su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) esaminerà le nuove informazioni sul prodotto ogni anno e questo RCP verrà aggiornato, come necessario.


Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di vandetanib, l’assorbimento è lento con un picco della concentrazione plasmatica raggiunto, in genere, dopo la dose con una mediana di 6 ore, con un intervallo di 4-10 ore. Dopo dosi multiple, le concentrazioni di vandetanib aumentano di circa 8 volte raggiungendo lo stato stazionario (steady state) dopo circa 2 mesi.

Distribuzione

Vandetanib si lega all’albumina e all’alfa-1-glicoproteina acida plasmatiche umane; tale legame proteico in vitro è pari circa al 90%. In campioni di sangue ex vivo, prelevati da pazienti con cancro del colon-retto, allo stato stazionario, dopo somministrazione di 300 mg una volta al giorno, la percentuale media del legame proteico è stato del 93,7% (intervallo 92,2-95,7%). Nei pazienti con MTC, alla dose di 300 mg, la farmacocinetica di vandetanib è caratterizzata da un volume di distribuzione di circa 7450 l.

Biotrasformazione

Eliminazione

Nei pazienti con MTC, alla dose di 300 mg, la farmacocinetica di vandetanib è caratterizzata da una clearance di circa 13,2 l/h e da una emivita plasmatica, approssimativamente, pari a 19 giorni. Dopo una singola dose di 14C-vandetanib, nell’arco di un periodo di 21 giorni di raccolta, è stato ritrovato, approssimativamente, il 69%, di cui il 44% nelle feci, e il 25% nelle urine. L’escrezione di vandetanib è lenta e, in considerazione della sua emivita plasmatica, la sua eliminazione potrebbe avvenire anche oltre i 21 giorni.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Uno studio di farmacocinetica con singola dose, condotto in volontari, ha indicato che nei soggetti con insufficienza renale di entità lieve, moderata e grave, l’esposizione a vandetanib è aumentata (fino a 1,5, 1,6 e 2 volte), rispetto ai soggetti con una funzione renale normale (vedere paragrafo 4.2 , 4.4

e 4.5).

Compromissione epatica

In volontari, uno studio di farmacocinetica con dose singola, ha indicato che la compromissione epatica non modifica l’esposizione a vandetanib. Esistono dati limitati nei pazienti con compromissione epatica (valori di bilirubina sierica superiori a 1,5 volte il limite superiore dei valori normali) (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Effetto del cibo

L’esposizione di vandetanib non è modificata dal cibo.

Farmacocinetica nella popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici di vandetanib in pazienti pediatrici con MTC di età 9-17 anni erano simili a quelli negli adulti. L’esposizione a vandetanib in bambini di età fra 5-8 anni, con indicazioni correlate al glioma, era simile ai pazienti con MTC di età 9-18 anni. La somministrazione di 100 mg/m2/die della posologia indicata (in funzione della BSA) in pazienti pediatrici, dà una esposizione simile a quella ottenibile negli adulti con 300 mg al giorno.


Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza

Vandetanib non ha mostrato alcun potenziale mutagenico né clastogenico.

In studi di tossicità a dosi ripetute, della durata fino a 9 mesi, sono stati osservati emesi, perdita di peso e diarrea nel cane, e displasia epifisaria in cani giovani e ratti, con placca epifisaria aperta. Nei ratti, si sono osservati effetti su denti, reni e pelle. Tali effetti, che si sono manifestati a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, erano in gran parte reversibili entro 4 settimane dalla interruzione della somministrazione, ed erano attribuibili all’inibizione del recettore per il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR) o dell’EGFR.

Nei cani, gli effetti osservati in altri studi sono stati, l’inibizione del gene umano (hERG) e il prolungamento dell’intervallo QTc. Aumenti della pressione sanguigna sistolica e diastolica, sono stati osservati in ratti e cani. Nei topi, vandetanib ha mostrato di ritardare la cicatrizzazione, ma non di impedirla. Inoltre, in un saggio di citotossicità in vitro, vandetanib ha mostrato di avere un potenziale fototossicità. In un modello animale di cicatrizzazione, i topi trattati con vandetanib mostravano ridotta resistenza alla riapertura delle ferite, rispetto al controllo. Tale evidenza indica che vandetanib rallenta ma non impedisce la guarigione delle ferite. Non è stato stabilito l’intervallo ottimale, tra l’interruzione di vandetanib e un successivo intervento chirurgico, al fine di evitare i rischi di compromissione della guarigione della ferita. Negli studi clinici, un ridotto numero di pazienti è stato sottoposto ad interventi chirurgici mentre assumevano vandetanib e non sono state segnalate complicanze relative alla guarigione delle ferite.

Tossicità riproduttiva

Nei ratti maschi, vandetanib non ha avuto alcun effetto sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità femminile, è stata evidenziata una tendenza verso un aumento dell’irregolarità nel ciclo estrale, una lieve riduzione dell’incidenza di gravidanza e un aumento della perdita d’impianto. Nei ratti, in uno studio di tossicità a dosi ripetute, si è verificata una diminuzione del numero di corpi lutei nelle ovaie di ratti trattati con vandetanib per 1 mese.

Nei ratti, era evidente la tossicità embriofetale, come anche perdita del feto, ritardo dello sviluppo fetale, anomalie di vasi cardiaci e ossificazione precoce di alcune ossa del cranio. Nei ratti, in uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale, a dosi che inducono tossicità materna durante la gestazione e/o l’allattamento, vandetanib ha aumentato il numero delle perdite pre-natali e ha ridotto la crescita post- natale dei cuccioli. A seguito del trattamento di ratti in allattamento, vandetanib veniva escreto nel latte materno e ritrovato nel plasma dei cuccioli.

Cancerogenicità

Vandetanib non ha mostrato un potenziale effetto cancerogeno in uno studio di 6 mesi di cancerogenicità in topi transgenici rasH2. Uno studio di 2 anni di cancerogenicità nei ratti è stato compromesso da una bassa sopravvivenza nel gruppo di femmine trattate ad alta dose e dalla limitata esposizione degli animali a vandetanib; tuttavia non si sono osservati effetti cancerogeni nei rimanenti animali.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film

Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film: interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di vandetanib su altri medicinali

Vandetanib è un inibitore del trasportatore del catione organico 2 (OCT2). In soggetti sani con ceppo selvatico (wild type) per OCT2, l’AUC(0-t) e la Cmax di metformina (substrato dell’OCT2), rispettivamente, sono aumentati del 74% e 50% e la CLR di metformina, quando somministrata insieme a vandetanib, si è ridotta del 52%. Per i pazienti in trattamento concomitante con metformina e vandetanib, è raccomandato un appropriato monitoraggio clinico e/o di laboratorio, poichè tali pazienti potrebbero richiedere una dose più bassa di metformina.

In soggetti sani, l’AUC(0-t) e la Cmax della digossina (substrato della P-glicoproteina) sono aumentati, rispettivamente, del 23% e del 29%, quando somministrati insieme, a causa della inibizione della P- glicoproteina da parte di vandetanib. Inoltre, l’effetto bradicardico della digossina può aumentare il rischio di vandetanib di prolungare l’intervallo QTc e Torsioni di Punta. Pertanto, per i pazienti in trattamento concomitante con digossina e vandetanib, è raccomandato un appropriato monitoraggio clinico (ad esempio ECG) e / o di laboratorio, poichè tali pazienti potrebbero richiedere una dose più bassa di digossina. (Per il monitoraggio di vandetanib vedere paragrafo 4.2 Posologia e Modo di somministrazione e 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Per quanto riguarda gli altri substrati della P-glicoproteina, come dabigatran, è raccomandato un monitoraggio clinico quando somministrato in combinazione con vandetanib.

Effetti di altri medicinali su vandetanib

In soggetti sani, la Cmax di vandetanib era diminuita del 15%, mentre, per vandetanib, l’AUC(0-t) non è stata modificata, quando somministrato insieme ad omeprazolo. Per vandetanib, né la Cmax né l’AUC (0- t) sono stati modificate, quando somministrato insieme con ranitidina. Pertanto, non è necessaria alcuna modifica della dose di vandetanib, quando vandetanib viene somministrato con omeprazolo o ranitidina.

Interazioni farmacodinamiche

Medicinali che prolungano l’intervallo QTc

Vandetanib ha mostrato avere un effetto sul prolungamento dell’intervallo QTc dell’ECG; Torsioni di Punta sono state, non comunemente, riportate. Pertanto, considerando le terapie alternative esistenti, è controindicato o va evitato, l’uso concomitante di vandetanib con medicinali noti anche per prolungare l’intervallo QTc e/o indurre Torsioni di Punta.

Associazioni controindicate (vedere paragrafo 4.3): Cisapride, eritromicina endovenosa (IV), toremifene, mizolastina, moxifloxacina, arsenico, antiaritmici di Classe IA e III

Associazioni non raccomandate: Metadone, aloperidolo, amisulpiride, clorpromazina, sulpiride, zuclopentixolo, alofantrina, pentamidina e lumefantrina.

Se non esiste una terapia alternativa appropriata, le associazioni non raccomandate con vandetanib devono essere accompagnate da ECG aggiuntivo, al fine di monitorare l’intervallo QTc, una valutazione degli elettroliti e ulteriori controlli all’esordio della diarrea o del suo peggioramento.

In pazienti sani, i risultati di uno studio di interazione farmacodinamica e farmacocinetica hanno evidenziato che la co-somministrazione con ondansetron mostrava avere uno scarso effetto sulla farmacocinetica di vandetanib, mentre produceva un modesto effetto supplementare sul prolungamento dell’intervallo QTc di circa 10 ms. Pertanto, l’uso concomitante di ondansetron e vandetanib va evitato. In caso di somministrazione di ondansetron in associazione con vandetanib, è richiesto un monitoraggio attento degli elettroliti sierici e degli ECG e la gestione aggressiva di ogni anormalità.

Antagonisti della vitamina K

Nei pazienti con tumore, a causa dell’aumentato rischio di trombosi, l’uso di anticoagulanti è frequente. In considerazione dell’elevata variabilità individuale di risposta alla terapia anticoagulante, e della possibilità di interazione tra antagonisti della vitamina K e chemioterapia, se si è deciso di trattare il paziente con antagonisti della vitamina K, si raccomanda un aumento della frequenza di monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio – INR).


Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Caprelsa 100 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi riguardanti gli effetti di vandetanib sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, sono stati riportati affaticamento e visione annebbiata; i pazienti che presentano tali sintomi devono osservare prudenza nella guida e nell’uso di macchinari.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco