Celsentri (Maraviroc): sicurezza e modo d’azione
Celsentri (Maraviroc) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
CELSENTRI, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, è indicato per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini dai 2 anni di età in poi e che pesano almeno 10 kg, già trattati che presentano un’infezione documentata causata solo dal virus HIV-1 con tropismo per il recettore C-C per le chemochine di tipo 5 (CCR5) (vedere paragrafì 4.2 e 5.1).
Celsentri: come funziona?
Ma come funziona Celsentri? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Celsentri
Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, altri antivirali, Codice ATC: J05AX09 Meccanismo d’azione
Maraviroc appartiene alla classe terapeutica denominata antagonisti del recettore C-C per le chemochine di tipo 5 (CCR5). Maraviroc si lega in modo selettivo al recettore umano CCR5, impedendo al virus dell’HIV-1 CCR5-tropico di entrare nelle cellule.
Attività antivirale in vitro
Maraviroc non possiede un’attività antivirale in vitro nei confronti dei virus che possono utilizzare il CXCR4 quale co-recettore di ingresso (virus con tropismo duplice o virus CXCR4 tropici, di seguito chiamati complessivamente virus “CXCR4-tropici”). In 43 isolati clinici primari di HIV-1 la concentrazione sierica di EC90 è stata di 0,57 (0,06-10,7) ng/mL, senza variazioni significative tra i diversi sottotipi testati. L’attività antivirale di maraviroc contro l’HIV-2 non è stata valutata. Per i dettagli consultare il paragrafo di farmacologia della Relazione Pubblica di Valutazione Europea (European Public Assessment Report -EPAR) di CELSENTRI sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA).
Quando utilizzata con altri medicinali antiretrovirali in colture cellulari, l’associazione di maraviroc non è stata antagonista con diversi inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), inibitori non- nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), inibitori della proteasi (PI) o con l’inibitore della fusione dell’HIV enfuvirtide.
Evasione virologica
L’evasione virologica da maraviroc può verificarsi attraverso 2 vie: l’emergenza di un virus pre-esistente che può utilizzare il CXCR4 come suo co-recettore di ingresso (virus CXCR4-tropici) o la selezione del virus che continua ad utilizzare esclusivamente il CCR5 benchè legato a maraviroc (virus CCR5-tropici).
In vitro
Le varianti HIV-1 con sensibilità ridotta al maraviroc sono state selezionate in vitro, a seguito di passaggio seriale di due virus CCR5-tropici (0 isolati di laboratorio, 2 isolati clinici). I virus resistenti a maraviroc sono rimasti CCR5-tropici e non vi è stata una conversione dal virus CCR5-tropico ad un virus CXCR4-tropico.
Resistenza fenotipica
Le curve di risposta alla concentrazione per i virus resistenti a maraviroc sono state caratterizzate per il fenotipo mediante curve che non hanno raggiunto il 100% di inibizione nei test che hanno utilizzato diluizioni seriali di maraviroc (percentuale di inibizione massima (MPI) <100%). Il tradizionale parametro che riflette la modifica di n volte dei valori di IC50/IC90 non è stato utile per misurare la resistenza fenotipica, perchè quei valori sono talvolta rimasti invariati pur in presenza di una sensibilità significativamente ridotta.
Resistenza genotipica
È stato osservato che le mutazioni si accumulano nell’involucro della glicoproteina gp120 (la proteina virale che si lega al co-recettore CCR5). La posizione di queste mutazioni non è stata coerente tra i diversi isolati. Pertanto, non è nota la rilevanza di queste mutazioni alla sensibilità di maraviroc in altri virus.
Resistenza crociata in vitro
Gli isolati clinici dell’HIV-1 resistenti a NRTI, a NNRTI, a PI e ad enfuvirtide erano tutti sensibili a maraviroc in coltura cellulare. I virus resistenti a maraviroc emersi in vitro sono rimasti sensibili all’inibitore di fusione enfuvirtide e al PI saquinavir.
In vivo
Pazienti adulti trattati in precedenza
Negli studi principali (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2) il 7,6 % dei pazienti ha presentato un cambiamento nel tropismo da CCR5-tropico a CXCR4-tropico o tropismo duplice/misto tra lo screening ed il basale (periodo di 4-6 settimane).
Fallimento in pazienti con virus CXCR4-tropico
Il virus CXCR4–tropico è stato individuato al fallimento virologico in circa il 60 % dei soggetti che hanno fallito il trattamento con maraviroc, rispetto al 6 % di quelli che hanno fallito il trattamento nel braccio con placebo + OBT. Per studiare la probabile origine del virus CXCR4-tropico in corso di trattamento, è stata effettuata una dettagliata analisi clonale sul virus di 20 soggetti rappresentativi (16 soggetti dei bracci di trattamento con maraviroc e 4 soggetti del braccio di trattamento con placebo + OBT) nei quali un virus CXCR4–tropico è stato rilevato al fallimento del trattamento. Questa analisi ha indicato che il virus che usa CXCR4 era emerso da un preesistente serbatoio di CXCR4-tropico non rilevato al basale, piuttosto che dalla mutazione del virus CCR5-tropico presente al basale. Un’analisi del tropismo a seguito di fallimento della terapia con maraviroc con virus CXCR4-tropico in pazienti con virus CCR5 presente al basale, ha dimostrato che la popolazione virale è ritornata ad un tropismo CCR5 in 33 dei 36 pazienti con un follow-up superiore ai 35 giorni.
Al momento del fallimento con il virus CXCR4-tropico, sulla base dei dati disponibili il modello di resistenza ad altri antiretrovirali sembra simile a quello della popolazione con virus CCR5-tropico al basale. Pertanto, nella selezione di un regime terapeutico si deve supporre che i virus che formano una parte della popolazione con virus CXCR4-tropico precedentemente non identificata (popolazione virale minore) presentino lo stesso profilo di resistenza della popolazione con virus CCR5-tropico.
Fallimento in pazienti con virus CCR5-tropico
Resistenza fenotipica
Nei pazienti con virus CCR5-tropico al momento del fallimento terapeutico con maraviroc, 22 su 58 pazienti avevano il virus con sensibilità ridotta a maraviroc. Nei restanti 36 pazienti non è stata
osservata un’evidenza di virus con sensibilità ridotta, identificata mediante analisi virologiche esplorative effettuate su un gruppo rappresentativo. Quest’ultimo gruppo presentava indicatori correlati ad una bassa compliance (livelli di farmaco bassi e variabili e spesso una scala calcolata di elevata sensibilità residua di OBT). Nei pazienti che presentano solo il virus CCR5-tropico e che falliscono la terapia, maraviroc può essere considerato ancora attivo se il valore di MPI è ?95% (test PhenoSense Entry). L’attività in vivo residua per i virus con valori MPI <95% non è stata determinata.
Resistenza genotipica
Un numero relativamente piccolo di soggetti trattati con una terapia contenente maraviroc ha fallito con resistenza fenotipica (cioè la capacità di usare il CCR5, benchè legato a maraviroc con MPI <95%). Ad oggi, non sono state identificate mutazioni specifiche. Le sostituzioni di aminoacidi nella gp120 finora identificate sono dipendenti dal contesto e intrinsecamente imprevedibili per quanto riguarda la sensibilità a maraviroc.
Pazienti pediatrici trattati in precedenza
In un’analisi alla settimana 48 (N=103) il virus non CCR5-tropico è stato rilevato in 5/23 (22%) soggetti in fallimento virologico. Un altro soggetto aveva il virus CCR5-tropico con ridotta sensibilità a maraviroc al fallimento virologico, anche se questo non si è mantenuto alla fine del trattamento. I soggetti con fallimento virologico in generale sembravano avere una bassa compliance sia a maraviroc che agli elementi antiretrovirali di background dei loro regimi terapeutici. Nel complesso, i meccanismi di resistenza a maraviroc osservati in questa popolazione pediatrica con esperienza di trattamento sono stati simili a quelli osservati nelle popolazioni adulte.
Risultati clinici
Studi in pazienti adulti trattati in precedenza con infezione da virus CCR5-tropico
L’efficacia clinica di maraviroc (in associazione con altri medicinali antiretrovirali) sui livelli plasmatici di HIV RNA e sulla conta di cellule CD4+ è stata studiata in due studi clinici principali, randomizzati, in doppio cieco, multicentrici (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2, n= 1076) in pazienti con infezione da HIV- 1 CCR5-tropico, determinato con il Test Trofile della Monogram.
I pazienti eleggibili per questi studi erano stati precedentemente esposti ad almeno 3 classi di medicinali antiretrovirali [? 1 NRTI, ?1 NNRTI, ? 2 PI, e/o enfuvirtide] o avevano una resistenza documentata ad almeno un membro di ogni classe. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 al gruppo con maraviroc 300 mg (equivalenza di dose) una volta al giorno, due volte al giorno o placebo in combinazione con un trattamento ottimizzato costituito da 3-6 medicinali antiretrovirali (escluso ritonavir a bassi dosaggi). La terapia di base ottimizzata (OBT) è stata scelta sulla base dei precedenti trattamenti del paziente e delle misurazioni della resistenza genotipica e fenotipica al basale.
Tabella 5: Caratteristiche demografiche e basali dei pazienti arruolati (studi aggregati MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2)
| Caratteristiche demografiche e basali |
Maraviroc 300 mg due volte al giorno + OBT N = 426 |
Placebo + OBT N = 209 |
|---|---|---|
| Età (anni) (Range, anni) |
46,3 21-73 |
45,7 29-72 |
| Sesso maschile | 89,7 % | 88,5 % |
| Razza (Bianca/Nera/Altro) | 85,2 % / 12 % / 2,8 % | 85,2 % / 12,4 % / 2,4 % |
|
HIV-1 RNA medio basale (log10 copie/mL) |
4,85 | 4,86 |
| Conta di cellule CD4+ mediana basale (cellule/mm3) (range, cellule/mm3) |
166,8 (2,0-820,0) |
171,3 (1.0-675,0) |
|
Carica virale allo screening > 100.000 copie/mL |
179 (42,0%) | 84 (40,2%) |
|
Conta di cellule CD4+ al basale ? 200 cellule/mm3 |
250 (58,7%) | 118 (56,5%) |
|
Numero (Percentuale) di pazienti con punteggio GSS1: 0 1 2 ? 3 |
102 (23,9 %) 138 (32,4 %) 80 (18,8 %) |
51 (24,4 %)
53 (25,4 %) 41 (19,6 %) 59 (28,2 %) |
1 Sulla base del test di resistenza GeneSeq
Un numero limitato di pazienti di razze diverse da quella caucasica sono stati inclusi negli studi clinici principali e pertanto sono disponibili dati limitati su queste popolazioni di pazienti.
L’incremento medio della conta di cellule CD4+ rispetto al basale, in pazienti che hanno fallito con viraggio del tropismo a tropismo duplice/misto o CXCR4, è stato maggiore nel gruppo maraviroc 300 mg due volte al giorno + OBT (+56 cellule/mm3) rispetto a quanto osservato nei pazienti che hanno fallito con placebo + OBT (+13,8 cellule/mm3) indipendentemente dal tropismo.
Tabella 6: Risultati di efficacia alla 48a settimana (studi aggregati MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2)
| Risultati |
Maraviroc 300 mg due volte al giorno + OBT N=426 |
Placebo + OBT N=209 |
Differenza1 (Intervallo di Confidenza2) |
|---|---|---|---|
|
HIV-1 RNA Media della variazione rispetto al basale (log copie/mL) |
-1,837 | -0,785 |
-1,055 (-1,327, -0,783) |
| Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <400 copie/mL | 56,1% | 22,5 % |
Odds ratio: 4,76 (3,24, 7,00) |
| Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/mL | 45,5 % | 16,7 % |
Odds ratio: 4,49 (2,96, 6,83) |
| Media della variazione dal basale della conta delle cellule CD4+ (cellule/µL) | 122,78 | 59,17 |
63,13 (44,28, 81,99) 2 |
1 Valori-p < 0,0001
2 Per tutti gli endpoint di efficacia gli intervalli di confidenza sono stati del 95%, ad esclusione della variazione di HIV-1 RNA rispetto al basale, che è stata del 97,5%
In un’analisi retrospettiva degli studi MOTIVATE con un test più sensibile per lo screening del tropismo (Trofile ES), il tasso di risposta (<50 copie/mL alla settimana 48) nei pazienti con solo virus CCR5-tropico rilevato al basale è stato del 48,2% in quelli trattati con maraviroc + OBT (n=328) e del 16,3% in quelli trattati con placebo + OBT (n=178).
Maraviroc 300 mg due volte al giorno + OBT è stato superiore a placebo + OBT in tutti i sottogruppi di pazienti presi in esame (vedere Tabella 7). I pazienti con una conta CD4+ molto bassa al basale
(<50 cell./µL) hanno avuto un esito meno favorevole. Questo sottogruppo presentava un numero elevato di indicatori di prognosi negativa, ovvero una resistenza diffusa ed elevate cariche virali al basale.
Tuttavia, è stato comunque dimostrato un significativo beneficio del trattamento con maraviroc rispetto a placebo + OBT (vedere Tabella 7).
Tabella 7: Proporzione di pazienti che hanno raggiunto <50 copie/mL alla 48a settimana suddivisi per sottogruppo (Studi aggregati MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2)
| Sottogruppi | HIV-1 RNA <50 copie/mL | |
|---|---|---|
|
Maraviroc 300 mg due volte al giorno + OBT N=426 |
Placebo + OBT N=209 |
|
|
Screening HIV-1 RNA (copie/mL): <100.000 ? 100.000 |
58,4% 34,7% |
26,0% 9,5% |
| CD4+ al basale (cellule/µL): | ||
| < 50 | 16,5% | 2,6% |
| 50-100 | 36,4% | 12,0% |
| 101-200 | 56,7% | 21,8% |
| 201-350 | 57,8% | 21,0% |
| ? 350 | 72,9% | 38,5% |
| Numero di ARV attivi in OBT1: | ||
| 0 | 32,7% | 2,0% |
| 1 | 44,5% | 7,4% |
| 2 | 58,2% | 31,7% |
| ? 3 | 62 % | 38,6% |
1Sulla base del punteggio GSS.
Studi in pazienti adulti trattati in precedenza con infezione da virus non-CCR5-tropico
Lo studio A4001029 è uno studio esplorativo condotto in pazienti con infezione da HIV-1 con tropismo duplice/misto o tropismo CXCR4 con un disegno simile a quello degli studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2. L’impiego di maraviroc non è stato associato a una diminuzione significativa dell’HIV-1 RNA rispetto al placebo in questi soggetti e non è stato osservato alcun effetto avverso sulla conta delle cellule CD4 +.
Studi in pazienti adulti non trattati in precedenza con infezione da virus CCR5-tropico
Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco (studio MERIT), ha valutato l’impiego di maraviroc rispetto ad efavirenz, entrambi in associazione a zidovudina/lamivudina (n=721, 1:1). Dopo 48 settimane di trattamento, maraviroc non ha raggiunto la non-inferiorità rispetto ad efavirenz per l’endpoint HIV-1 RNA < 50 copie/mL (65,3 vs 69,3, rispettivamente; limite inferiore di confidenza -11,9%). Un numero maggiore di pazienti trattati con maraviroc ha interrotto il trattamento a causa di una mancanza di efficacia (43 vs 15) e tra i pazienti nei quali il farmaco ha mostrato una mancanza di efficacia, la proporzione di quelli che hanno sviluppo una resistenza NRTI (principalmente a lamivudina) è stata maggiore nel braccio di trattamento con maraviroc. Un numero inferiore di pazienti ha interrotto il trattamento con maraviroc a causa di eventi avversi (15 vs 49).
Studi in pazienti adulti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o dell’epatite C
La sicurezza epatica di maraviroc in associazione con altri medicinali antiretrovirali in soggetti con infezione da HIV-1 CCR5-tropico, con HIV RNA <50 copie/mL, con infezione concomitante da virus dell’epatite C e/o B è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. 70 soggetti (Classe Child-Pugh A, n=64; Classe Child-Pugh B, n=6) sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con maraviroc e 67 soggetti (Classe Child-Pugh A, n=59; Classe Child-Pugh B, n=8) sono stati randomizzati al gruppo con placebo.
L’obiettivo primario ha valutato l’incidenza delle anomalie delle ALT di Grado 3 e 4 (>5 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal-ULN) se l’ALT basale ? ULN; oppure >3,5 volte il basale se l’ALT basale > ULN) alla settimana 48. Un soggetto in ciascun braccio di trattamento ha raggiunto l’endpoint primario entro la settimana 48 (alla settimana 8 per il gruppo con placebo e alla settimana 36 per il gruppo di trattamento con maraviroc).
Studi in pazienti pediatrici trattati in precedenza con infezione da virus CCR5-tropico
Lo studio A4001031 è uno studio in aperto, multicentrico in pazienti pediatrici (da 2 a meno di 18 anni di età) con infezione da virus HIV 1 CCR5-tropico, determinato con il Test Trofile di sensibilità aumentata. I soggetti dovevano avere l’HIV-1 RNA maggiore di 1000 copie per mL allo Screening.
Nei pazienti pediatrici con test di tropismo positivo, era stato rilevato il virus duplice misto/CXCR4 tropico in circa il 40% dei campioni di screening (8/27, 30% tra 2 e 6 anni, 31/81, 38% tra 6 e 12 anni e 41/90, 46% tra 12 e 18 anni), sottolineando l’importanza dei test del tropismo anche nella popolazione pediatrica.
La popolazione era costituita da 52% femmine e 69% neri, con età media di 10 anni (range: da 2 anni a 17 anni). Al basale, la media dell’HIV-1 RNA plasmatico era 4,3 log10
copie/mL (
range
da 2,4 a 6,2 log10 copie per mL), la conta media delle cellule CD4+ era di 551 cell./mm3 (range da 1 a 1654 cell./mm3) e la
% media dei CD4+ era 21% (range da 0% a 42%).
A 48 settimane, utilizzando un’analisi di dati mancanti, di switch o di sospensione equivalenti a fallimento, il 48% dei soggetti trattati con maraviroc e OBT ha raggiunto valori di HIV-1 RNA plasmatico inferiori a 48 copie/mL e il 65% dei soggetti ha raggiunto valori di HIV-1 RNA plasmatico inferiori a 400 copie per mL. L’aumento medio della conta delle cellule CD4+ (percentuale) dal basale a 48 settimane è stata di 247 cell./mm3 (5%).
Celsentri: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Celsentri, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Celsentri
Assorbimento:
L’assorbimento di maraviroc è variabile con picchi multipli. Le concentrazioni plasmatiche mediane di picco di maraviroc vengono raggiunte a distanza di 2 ore (range 0,5-4 ore) dopo somministrazione singola di dosi orali da 300 mg in compresse commerciali somministrate a volontari sani. La farmacocinetica di maraviroc per via orale non è proporzionale alla dose nell’ambito del range posologico. La biodisponibilità assoluta di una dose da 100 mg è del 23 % ed è prevedibile che sia del 33 % con il dosaggio da 300 mg. Maraviroc è un substrato della pompa di efflusso glicoproteina-P.
La co-somministrazione di una compressa da 300 mg con una colazione ricca di grassi ha ridotto la Cmax e la AUC di maraviroc del 33 % e la co-somministrazione di 75 mg di soluzione orale con una colazione ricca di grassi ha ridotto l’AUC di maraviroc del 73 % in adulti volontari sani. Studi con le compresse hanno dimostrato un ridotto effetto del cibo a dosi elevate.
Non ci sono state restrizioni alimentari negli studi nell’adulto (usando le formulazioni in compresse) o nello studio pediatrico (usando entrambe le formulazioni compresse o soluzione orale). I risultati non hanno evidenziato alcun problema rilevante di efficacia o sicurezza correlati ad entrambe le condizioni, in presenza di cibo o a digiuno. Pertanto, maraviroc compresse o soluzione orale può essere assunto con o senza cibo alle dosi raccomandate negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di 2 anni di età o più e di peso corporeo di almeno 10 kg (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Maraviroc si lega (circa il 76 %) alle proteine plasmatiche dell’uomo e presenta un’affinità moderata per l’albumina e per la glicoproteina alfa-1 acida. Il volume di distribuzione di maraviroc è di circa 194 L.
Biotrasformazione
Maraviroc è il principale componente in circolazione (circa il 42 % della radioattività) a seguito di una singola dose orale da 300 mg. Il metabolita in circolazione più significativo nell’uomo è un’ammina secondaria (circa il 22 % della radioattività) formata attraverso N-dealchilazione. Questo metabolita polare non possiede un’attività farmacologica significativa. Altri metaboliti sono i prodotti della mono- ossidazione e sono solo componenti di minima importanza della radioattività plasmatica.
Eliminazione
È stato effettuato uno studio di bilancio di massa/escrezione utilizzando una dose da 300 mg di maraviroc marcata con 14C. Circa il 20 % della dose radiomarcata è stata individuata nelle urine ed il 76 % nelle feci per un periodo di oltre 168 ore. Maraviroc è stato il principale componente presente nelle urine (media dell’8% della dose) e nelle feci (media del 25 % della dose). Il resto è stato eliminato sotto forma di metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa (30 mg) l’emivita di maraviroc era di 13,2 ore ed il 22 % della dose è stato escreto immodificato nelle urine ed i valori della clearance totale e della clearance renale erano rispettivamente di 44,0 L/h e 10,17 L/h.
Popolazioni speciali di pazienti
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica intensiva di maraviroc è stata valutata nella fase di definizione della dose dello studio clinico A4001031 in 50 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni (di peso compreso tra 10,0 e 57,6 kg), con infezione da HIV-1, CCR5-tropici, già precedentemente trattati. Le dosi venivano somministrate con il cibo nei giorni di valutazione farmacocinetica intensiva ed ottimizzate per raggiungere una concentrazione media nell’ambito dell’intervallo di dosaggio (Cavg
) maggiore di
I gruppi di dosaggio basato su BSA (m2) sono stati modificati successivamente sulla base del peso corporeo (kg) con l’obiettivo di una semplificazione e di una riduzione dei potenziali errori di calcolo del dosaggio (vedere paragrafo 4.2). L’impiego delle dosi in base al peso (kg) nei bambini e adolescenti con infezione da HIV-1-già precedentemente trattati, comporta esposizioni di maraviroc simili a quelle osservate negli adulti già trattati che ricevono le dosi raccomandate in concomitanza ad altri medicinali. La farmacocinetica di maraviroc nei pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni, non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
È stata effettuata un’analisi di popolazione degli studi di Fase 1/2a e di Fase 3 (16-65 anni) e non sono stati osservati effetti dell’età (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
Uno studio ha confrontato la farmacocinetica di una singola dose di maraviroc da 300 mg in soggetti con compromissione renale grave (CLcr < 30 mL/min, n=6) e insufficienza renale terminale (ESRD) e in volontari sani (n=6). La media geometrica AUCinf (CV%) di maraviroc è stata la seguente: volontari sani (funzionalità renale normale) 1348,4 ng?h/mL (61%); pazienti con compromissione renale grave
4367,7 ng?h/mL (52%); pazienti con ESRD e somministrazione della dose dopo la dialisi 2677,4 ng?h/mL (40%); pazienti con ESRD e somministrazione della dose prima della dialisi 2805,5 ng?h/mL (45%). La C max
(CV%) è stata pari a 335,6 ng/mL (87%) nei volontari sani (funzionalità renale normale); 801,2 ng/mL (56%) in pazienti con compromissione renale grave; 576,7 ng/mL (51%) in pazienti con ESRD e somministrazione della dose dopo la dialisi e 478,5 ng/mL (38%) in pazienti con ESRD e somministrazione della dose prima della dialisi. La dialisi ha avuto un effetto minimo sull’esposizione nei soggetti con ESRD. Le esposizioni osservate nei soggetti con compromissione renale grave e ESRD sono state nel range osservato negli studi condotti con dosi singole di maraviroc 300 mg in volontari sani con funzionalità renale normale. Pertanto, non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con
Compromissione epatica
Maraviroc viene principalmente metabolizzato ed eliminato dal fegato. Uno studio ha confrontato la farmacocinetica di una singola dose di maraviroc 300 mg in pazienti con compromissione epatica lieve (Classe Child-Pugh A, n=8) e moderata (Classe Child-Pugh B, n=8) rispetto a volontari sani (n=8). I rapporti della media geometrica della Cmax e della AUClast sono stati rispettivamente dell’11 % e del 25 % più elevati per i soggetti con compromissione epatica lieve, e rispettivamente del 32 % e del 46 % più elevati per i soggetti con compromissione epatica moderata rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. In questi soggetti gli effetti della compromissione epatica moderata possono essere sottostimati a causa dei dati limitati sui pazienti con ridotta capacità metabolica e maggiore clearance renale. I risultati devono quindi essere interpretati con cautela. La farmacocinetica di maraviroc non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Non sono state osservate differenze tra i soggetti Caucasici, Asiatici e Neri. La farmacocinetica di altre razze non è stata valutata.
Sesso
Non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica. Farmacogenomica
Celsentri: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Celsentri agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Celsentri è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Celsentri: dati sulla sicurezza
L’attività farmacologica primaria (affinità del recettore CCR5) era presente nella scimmia (100 % di occupazione del recettore) e limitata nel topo, ratto, coniglio e cane. Nei topi e negli esseri umani che non esprimono i recettori CCR5 per delezione genetica non sono state segnalate conseguenze avverse significative.
Gli studi in vitro ed in vivo hanno evidenziato che maraviroc può comportare un incremento dell’intervallo QTc, senza evidenze di aritmia, quando impiegato a dosi superiori a quelle terapeutiche.
Gli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti hanno identificato nel fegato l’organo bersaglio primario di tossicità (aumento delle transaminasi, iperplasia del dotto biliare, necrosi).
Il potenziale cancerogeno di maraviroc è stato valutato con uno studio della durata di 6 mesi sul topo transgenico ed uno studio di 24 mesi sui ratti. Nei topi, maraviroc non ha causato un incremento statisticamente significativo nell’incidenza di tumori con esposizioni sistemiche nel range di 7-39 volte l’esposizione nell’uomo (basata sulla AUC del farmaco libero nell’arco di 0-24 ore) alla dose di 300 mg due volte al giorno. Nei ratti, la somministrazione di maraviroc ad un’esposizione sistemica 21 volte quella prevista nell’uomo ha prodotto adenomi alla tiroide insieme ad alterazioni epatiche adattative.
Questi risultati sono considerati di scarsa rilevanza per l’uomo. Inoltre, nello studio sul ratto con
un’esposizione sistemica di almeno 15 volte quella prevista nell’uomo, sono stati riportati colangiocarcinomi (2/60 maschi alla dose di 900 mg/kg) e colangioma (1/60 femmine alla dose di 500 mg/kg).
Maraviroc non ha evidenziato un’attività mutagena o genotossica in una batteria di test in vitro ed in vivo incluso il test di mutazione batterica inversa, il test delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani e nei micronuclei del midollo spinale del topo.
Maraviroc non ha compromesso l’accoppiamento o la fertilità dei ratti maschi o femmine e non ha avuto effetti sullo sperma dei ratti maschi trattati con dosi fino a 1000 mg/kg. L’esposizione a questo livello di dose corrispondeva a 39 volte la AUC del farmaco libero stimata in clinica per una dose da 300 mg due volte al giorno.
Gli studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti nei ratti e nei conigli con dosi fino a 39 e 34 volte la AUC del farmaco libero stimata in clinica per una dose da 300 mg due volte al giorno. Nel coniglio, a dosi tossiche per la madre, 7 feti hanno evidenziato anomalie esterne e in 1 feto questo è stato osservato con l’impiego di metà dose (75 mg/kg).
Gli studi sullo sviluppo pre e post-natale sono stati condotti sui ratti con dosi fino a 27 volte la AUC del farmaco libero stimata in clinica per una dose da 300 mg due volte al giorno. È stato osservato un lieve incremento dell’attività motoria in ratti maschi trattati con dosi elevate, sia al momento dello svezzamento sia da adulti, mentre non sono stati osservati effetti sui ratti femmine. Altri parametri sullo sviluppo di questa prole, inclusi gli effetti sulla fertilità e sulla riproduzione, non sono stati alterati dalla somministrazione materna di maraviroc.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Celsentri: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Celsentri
Celsentri: interazioni
Ulteriori dettagli sui medicinali somministrati insieme a maraviroc sono riportati di seguito (vedere Tabella 2).
(IC50
è 183 ?M). Inoltre, maraviroc non interferisce in maniera significativa sulla farmacocinetica della digossina in vivo. Non si può escludere che maraviroc possa incrementare l’esposizione al substrato della glicoproteina-P, dabigatran etexilato.
Tabella 2: Interazioni e raccomandazioni posologiche negli adultia con altri medicinali
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Medicinali suddivisi per area terapeutica (dose di CELSENTRI utilizzata nello studio) |
Effetti sui livelli di principio attivo Variazione della media geometrica, se non diversamente indicato | Raccomandazioni sulla co- somministrazione negli adulti |
|---|---|---|
| ANTINFETTIVI | ||
| Antiretrovirali | ||
| Potenziatori farmacocinetici | ||
| Cobicistat | Interazione non studiata. |
La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno se co-somministrato con un regime contenente cobicistat. |
| Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) | ||
| Lamivudina 150 mg BID | Lamivudina AUC12: ? 1,13 | Nessuna interazione significativa |
| (maraviroc 300 mg BID) | Lamivudina Cmax: ? 1,16 |
osservata/prevista. CELSENTRI |
| Le concentrazioni di maraviroc non | 300 mg due volte al giorno e NRTI | |
| sono state misurate; nessun effetto | possono essere co-somministrati | |
| previsto. | senza un aggiustamento della dose. | |
| Tenofovir 300 mg QD | Maraviroc AUC12: ? 1,03 | |
| (maraviroc 300 mg BID) | Maraviroc Cmax: ? 1,03 | |
| Le concentrazioni di tenofovir non | ||
| sono state misurate; nessun effetto | ||
| previsto. | ||
| Zidovudina 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID) |
Zidovudina AUC12: ? 0,98 Zidovudina Cmax: ? 0,92 Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessun effetto previsto. |
|---|
| Inibitori dell’integrasi | ||
|---|---|---|
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Elvitegravir/ritonavir 150/100 mg QD (maraviroc 150 mg BID) |
Maraviroc AUC12: ? 2,86 (2,33-3,51) Maraviroc Cmax: ? 2,15 (1,71-2,69) Maraviroc C12: ? 4,23 (3,47-5,16) Elvitegravir AUC24: ? 1,07 (0,96-1,18) Elvitegravir Cmax: ? 1,01 (0,89-1,15) Elvitegravir C24: ? 1,09 (0,95-1,26) |
Elvitegravir come singolo agente è indicato solo in associazione con alcuni PI potenziati con ritonavir. Elvitegravir di per sé non dovrebbe influenzare l’esposizione a maraviroc ad un livello clinicamente rilevante e l’effetto osservato è attribuito a ritonavir. Pertanto, la dose di CELSENTRI deve essere modificata in linea con la raccomandazione per la co- somministrazione con la rispettiva associazione PI/ritonavir (vedere ‘Inìbìtorì della proteasì’). |
| Raltegravir 400 mg BID (maraviroc 300 mg BID) |
Maraviroc AUC12: ? 0,86 Maraviroc Cmax: ? 0,79 Raltegravir AUC12: ? 0,63 Raltegravir Cmax: ? 0,67 Raltegravir C12: ? 0,72 |
Nessuna interazione clinicamente significativa osservata. CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e raltegravir possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. |
| Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) | ||
| Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID) |
Maraviroc AUC12: ? 0,55 Maraviroc Cmax: ? 0,49 Le concentrazioni di efavirenz non sono state misurate; nessun effetto previsto. |
Per l’associazione di efavirenz + PI, vedere di seguito le raccomandazioni specifiche per questa associazione. |
| Etravirina 200 mg BID (maraviroc 300 mg BID) |
Maraviroc AUC12: ? 0,47 Maraviroc Cmax: ? 0,40 Etravirina AUC12: ? 1,06 Etravirina Cmax: ? 1,05 Etravirina C12: ? 1,08 |
Etravirina è approvata solo per l’impiego in associazione con gli inibitori della proteasi potenziati. Per l’impiego in associazione a etravirina + PI, vedere di seguito. |
| Nevirapina 200 mg BID (maraviroc 300 mg Singola Dose) |
Maraviroc AUC12: ? rispetto ai controlli storici Maraviroc Cmax: ? rispetto ai controlli storici Le concentrazioni di nevirapina non sono state misurate; nessun effetto previsto. |
Il confronto con l’esposizione nei controlli storici suggerisce che CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e nevirapina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. |
| Inibitori della proteasi (PI) | ||
|---|---|---|
| Atazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID) |
Maraviroc AUC12: ? 3,57 Maraviroc Cmax: ? 2,09 Le concentrazioni di atazanavir non sono state misurate; nessun effetto previsto. |
La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno se co-somministrato con un PI; ad eccezione di quando associato a tipranavir/ritonavir, casi in cui la dose di CELSENTRI deve essere 300 mg BID. |
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Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID) |
Maraviroc AUC12: ? 4,88 Maraviroc Cmax: ? 2,67 Le concentrazioni di atazanavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto. |
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Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) |
Maraviroc AUC12: ? 3,95 Maraviroc Cmax: ? 1,97 Le concentrazioni di lopinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto. |
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| Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) |
Maraviroc AUC12: ? 9,77 Maraviroc Cmax: ? 4,78 Le concentrazioni di saquinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto. |
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Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID) |
Maraviroc AUC12: ? 4,05 Maraviroc Cmax: ? 2,29 Le concentrazioni di darunavir/ritonavir sono state in linea con i dati storici. |
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| Nelfinavir |
Sono disponibili dati limitati sulla co- somministrazione con nelfinavir. Nelfinavir è un inibitore potente del |
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| Indinavir |
Sono disponibili dati limitati sulla co- somministrazione con indinavir. L’analisi farmacocinetica di popolazione negli studi di fase 3 suggerisce che una riduzione della dose di maraviroc quando co-somministrato con indinavir consente un’appropriata esposizione a maraviroc. |
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Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID) |
Maraviroc AUC12: ? 1,02 Maraviroc Cmax: ? 0,86 Le concentrazioni di tipranavir/ritonavir sono state in linea con i dati storici. |
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| Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) |
Maraviroc AUC12: ? 2,49 Maraviroc Cmax: ? 1,52 Maraviroc C12: ? 4,74 Amprenavir AUC12: ? 0,65 Amprenavir Cmax: ? 0,66 Amprenavir C12: ? 0,64 Ritonavir AUC12: ? 0,66 Ritonavir Cmax: ? 0,61 Ritonavir C12: ? 0,86 |
L’uso concomitante non è raccomandato. La riduzione significativa della Cmin di amprenavir osservata può risultare in un fallimento virologico nei pazienti. |
| NNRTI + PI | ||
|---|---|---|
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Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) |
Maraviroc AUC12: ? 2,53 Maraviroc Cmax: ? 1,25 Le concentrazioni di efavirenz, lopinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto. |
La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con efavirenz ed un PI (ad eccezione di tipranavir/ritonavir, caso in cui la dose deve essere 600 mg due volte al giorno). L’uso concomitante di CELSENTRI e fosamprenavir/ritonavir non è raccomandato. |
| Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) |
Maraviroc AUC12: ? 5,00 Maraviroc Cmax: ? 2,26 Le concentrazioni di efavirenz, saquinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto. |
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| Efavirenz e atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir |
Non sono stati studiati. In base all’entità dell’inibizione da parte di atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir in assenza di efavirenz si prevede un aumento dell’esposizione. |
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| Etravirina e darunavir/ritonavir (maraviroc 150 mg BID) |
Maraviroc AUC12: ? 3,10 Maraviroc Cmax: ? 1,77 Etravirina AUC12: ? 1,00 Etravirina Cmax: ? 1,08 Etravirina C12: ? 0,81 Darunavir AUC12: ? 0,86 Darunavir Cmax: ? 0,96 Darunavir C12: ? 0,77 Ritonavir AUC12: ? 0,93 Ritonavir Cmax: ? 1,02 Ritonavir C12: ? 0,74 |
La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con etravirina ed un PI. L’uso concomitante di CELSENTRI e fosamprenavir/ritonavir non è raccomandato. |
| Etravirina e lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir |
Non sono stati studiati. In base all’entità dell’inibizione da parte di lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir in assenza di etravirina, si prevede un aumento dell’esposizione. |
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| ANTIBIOTICI | ||
|---|---|---|
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Sulfametossazolo/ Trimetoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID) |
Maraviroc AUC12: ? 1,11 Maraviroc Cmax: ? 1,19 Le concentrazioni di sulfametossazolo/trimetoprim non sono state misurate; nessun effetto previsto. |
CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e sulfametossazolo/trimetoprim possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. |
| Rifampicina 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID) |
Maraviroc AUC: ? 0,37 Maraviroc Cmax: ? 0,34 Le concentrazioni di rifampicina non sono state misurate; nessun effetto previsto. |
Questo aggiustamento della dose non è stato studiato in pazienti HIV. |
| Rifampicina + efavirenz |
L’associazione con due induttori non è stata studiata. Può esservi il rischio di livelli subottimali, con il rischio di perdita della risposta virologica e lo sviluppo di resistenza. |
L’uso concomitante di CELSENTRI e rifampicina + efavirenz non è raccomandato. |
| Rifabutina + PI |
Non sono stati studiati. Rifabutina è considerata un induttore più debole di rifampicina. |
La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con rifabutina ed un PI (ad eccezione di tipranavir/ritonavir , casi in cui la dose deve essere di 300 mg due volte al giorno). Vedere anche paragrafo 4.4. L’uso concomitante di CELSENTRI e fosamprenavir/ritonavir non è raccomandato. |
| Claritromicina, Telitromicina | La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con claritromicina e telitromicina. | |
| ANTICONVULSIVANTI | ||
| Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoina | ||
| ANTIMICOTICI | ||
|---|---|---|
| Chetoconazolo 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID) |
Maraviroc AUCtau: ? 5,00 Maraviroc Cmax: ? 3,38 Le concentrazioni di chetoconazolo non sono state misurate; nessun effetto previsto. |
La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con chetoconazolo. |
| Itraconazolo | Non è stato studiato. | La dose di CELSENTRI deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con itraconazolo. |
| Fluconazolo |
Gli studi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che non è necessario un |
CELSENTRI 300 mg due volte al giorno deve essere somministrato con cautela quando co- somministrato con fluconazolo. |
| ANTIVIRALI | ||
| Anti-HBV | ||
| Interferone pegilato | Interferone pegilato non è stato studiato, non è prevista alcuna interazione. |
CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e interferone pegilato possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. |
| Anti-HCV | ||
| Ribavirina | Ribavirina non è stata studiata, non è prevista alcuna interazione. |
CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e ribavirina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. |
| MEDICINALI PER LA DIPENDENZA | ||
| Metadone | Non è stato studiato; nessuna interazione prevista. | CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e metadone possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. |
| Buprenorfina | Non è stata studiata; nessuna interazione prevista. |
CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e buprenorfina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. |
| MEDICINALI IPOLIPEMIZZANTI | ||
| Statine | Non sono state studiate; nessuna interazione prevista. | CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e le statine possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. |
| ANTIARITMICI | ||
| Digossina 0,25 mg Singola Dose (maraviroc 300 mg BID) |
Digossina. AUCt:: ? 1,00 Digossina. Cmax: ? 1,04 Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista. |
CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e digossina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. L’effetto di maraviroc sulla digossina alla dose di 600 mg due volte al giorno non è stato studiato. |
| CONTRACCETTIVI ORALI | ||
|---|---|---|
| Etinilestradiolo 30 mcg QD (maraviroc 100 mg BID) |
Etinilestradiolo. AUCt:: ? 1,00 Etinilestradiolo. Cmax: ? 0,99 Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista. |
CELSENTRI 300 mg due volte al giorno ed etinilestradiolo possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. |
| Levonorgestrel 150 mcg QD (maraviroc 100 mg BID) |
Levonorgestrel. AUC12: ? 0,98 Levonorgestrel. Cmax: ? 1,01 Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista. |
CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e levonorgestrel possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. |
| SEDATIVI | ||
| Benzodiazepine | ||
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Midazolam 7,5 mg Dose Singola (maraviroc 300 mg BID) |
Midazolam. AUC: ? 1,18 Midazolam. Cmax: ? 1,21 Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista. |
CELSENTRI 300 mg due volte al giorno e midazolam possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della dose. |
| PRODOTTI A BASE DI ERBE | ||
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Erba di S. Giovanni (Hypericum Perforatum) |
È prevedibile che la somministrazione di maraviroc con l’erba di S. Giovanni riduca considerevolmente le concentrazioni di maraviroc e determini livelli subottimali di maraviroc, causando una perdita della risposta virologica ed una possibile resistenza a maraviroc. |
L’uso concomitante di maraviroc e l’erba di S. Giovanni o di prodotti contenenti l’erba di S. Giovanni non è raccomandato. |
a Fare riferimento alla Tabella 1 per le raccomandazioni sulla posologia pediatrica di maraviroc quando co- somministrato con terapia antiretrovirale ed altri medicinali.
Celsentri: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Celsentri: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Maraviroc può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che è stato riportato capogiro durante il trattamento con maraviroc. Lo stato clinico del paziente ed il profilo delle reazioni avverse di maraviroc deve essere tenuto presente quando si considera la capacità del paziente di guidare veicoli, di andare in bicicletta o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco