Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile (Istamina Dicloridrato): sicurezza e modo d’azione
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile (Istamina Dicloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
La terapia di mantenimento con Ceplene è indicata nei pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) in prima remissione trattati contemporaneamente con interleuchina-2 (IL-2). L’efficacia di Ceplene non è stata pienamente dimostrata nei pazienti di età superiore ai 60 anni.
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: Immunostimolanti, altri immunostimolanti; codice ATC: L03AX14. Meccanismo d’azione
L’associazione di Ceplene/IL-2 costituisce un’immunoterapia avente l’obiettivo di indurre una distruzione immuno-mediata delle cellule residue della leucemia mieloide e di prevenire in tal modo la recidivazione della leucemia. Ceplene ha la funzione di proteggere i linfociti, in particolare le cellule NK e T, responsabili della distruzione immuno-mediata delle cellule leucemiche residue. IL-2 ha la funzione di favorire le funzioni delle cellule NK e T attivando le proprietà antileucemiche di tali cellule e aumentando le popolazioni cellulari tramite induzione di proliferazione/ciclo cellulare.
Effetti farmacodinamici
Il meccanismo tramite il quale Ceplene migliora la funzione antileucemica dei linfociti nell’AML non è stato ancora completamente chiarito; si ritiene che esso funzioni per inibizione delle specie ossigeno– reattive (ROS o “radicali liberi dell’ossigeno”) che sono sintetizzate dai monociti/macrofagi e dai granulociti. È noto che le ROS limitano gli effetti antileucemici degli attivatori dei linfociti, come IL- 2, provocando disfunzioni e morte per apoptosi nelle cellule NK e T. Ceplene inibisce la NAPDH- ossidasi che avvia la formazione e il rilascio delle ROS dai fagociti. Inibendo la funzione ossidasica e riducendo la produzione delle ROS, Ceplene protegge le cellule NK e T attivate da IL-2 dall’inibizione e dall’apoptosi indotta dai radicali liberi dell’ossigeno. La somministrazione concomitante di Ceplene e IL-2 punta pertanto ad ottimizzare le funzioni antileucemiche delle cellule NK e T.
Efficacia e sicurezza clinica
Per valutare l’uso di Ceplene nel mantenimento della remissione nei pazienti adulti con AML sono stati condotti 2 studi clinici. Lo studio AML-1, di tipo esplorativo, ha interessato 39 pazienti con AML in remissione con l’obiettivo di stabilire la dose di Ceplene e la fattibilità del trattamento in
associazione a IL-2. I risultati di questo studio pilota sono stati utilizzati per disegnare e realizzare un trial di fase 3 plurinazionale. Tale studio di fase 3 randomizzato (0201) ha confrontato il trattamento combinato Ceplene+IL-2 rispetto all’assenza di trattamento su 261 pazienti in prima remissione (CR1) e su altri 59 pazienti in remissione successiva dopo recidiva (CR>1). Per i pazienti CR1, la durata mediana della sopravvivenza libera da leucemia è aumentata da 291 giorni (9,7 mesi) a 450 giorni (15 mesi) dopo trattamento con Ceplene/IL-2 rispetto ai pazienti senza trattamento di mantenimento (Intention to Treat [ITT], p=0,01; n=261). La percentuale dei pazienti CR1 che sono rimasti liberi da leucemia per 3 anni è stata del 40% dopo trattamento con Ceplene+IL-2 rispetto al 26% dei pazienti non trattati (p=0,01).
Popolazione pediatrica
Ceplene è indicato per l’uso negli adulti. Non ci sono dati disponibili sulle proprietà farmacodinamiche nei soggetti al di sotto dei 18 anni di età.
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che, data la rarità della malattia, non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile
Assorbimento
L’istamina viene assorbita rapidamente a seguito di iniezione sottocutanea. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta circa 10 minuti dopo il termine dell’infusione sottocutanea. Le concentrazioni dell’istamina e la farmacocinetica sono risultate ampiamente variabili sia tra uno studio e l’altro sia tra il gruppo di volontari normali e il gruppo dei pazienti.
Distribuzione
Nei pazienti si è osservato un grado di variabilità maggiore in rapporto all’esposizione sistemica rispetto ai soggetti sani. L’esposizione complessiva sistemica di Ceplene è stata maggiore nei pazienti rispetto ai soggetti sani. Tuttavia questa differenza non era statisticamente significativa.
Non è noto se l’istamina possa superare la barriera placentare.
L’istamina viene eliminata per via metabolica nei reni, nel fegato e in altri tessuti. I principali enzimi coinvolti nel metabolismo dell’istamina sono HNMT (istamina-N-metiltransferasi) e DAO (diammina- ossidasi). I metaboliti vengono escreti per lo più con l’urina. L’emivita media è risultata pari a 0,75- 1,5 ore nei pazienti.
Età e peso non hanno effetti significativi sulle proprietà farmacocinetiche dell’istamina. La clearance di Ceplene risulta quasi raddoppiata nella donna, il che comporta un’esposizione sistemica notevolmente inferiore rispetto all’uomo.
Compromissione della funzionalità renale
La farmacocinetica dell’istamina è simile nei volontari sani con funzionalità renale normale e nei volontari con compromissione renale lieve, moderata o severa. Nei soggetti con grave compromissione renale sono state osservate diminuzioni della pressione sistolica e diastolica in presenza di concentrazioni plasmatiche di istamina che, in altri soggetti, non hanno causato un calo pressorio apprezzabile. Pertanto i soggetti con grave compromissione renale possono essere più sensibili agli effetti ipotensivi dell’istamina somministrata per via esogena rispetto ai soggetti con funzionalità
renale normale o con compromissione renale lieve o moderata. Sebbene il grado di compromissione renale abbia scarso effetto sul profilo farmacocinetico dell’istamina, la somministrazione dell’istamina ai pazienti con compromissione renale severa va effettuata con cautela.
Compromissione della funzionalità epatica
È stato condotto uno studio per misurare la farmacocinetica dell’istamina nei volontari normali rispetto ai pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa. Non sono emerse differenze clinicamente significative nei parametri di sicurezza o nella farmacocinetica. Le concentrazioni plasmatiche dell’istamina sono risultate ampiamente variabili e notevolmente superiori nei gruppi di pazienti con compromissione epatica moderata o severa (mediane rispettivamente 10 e 5 volte superiori rispetto ai volontari normali). I pazienti con compromissione epatica, a prescindere dalla gravità, possono accusare tachicardia o ipotensione nei 30-60 minuti successivi alla somministrazione di Ceplene+IL-2.
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, tolleranza localizzata e genotossicità. Negli studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, indicando una scarsa rilevanza clinica. Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di Ceplene.
L’istamina dicloridrato non è risultata teratogena nel ratto e nel coniglio a dosi corrispondenti ad un’esposizione sistemica centinaia di volte superiore all’esposizione clinica. Nelle femmine di ratto trattate da prima dell’accoppiamento fino al 7° giorno di gestazione sono stati osservati numeri di impianti e di feti vitali leggermente inferiori, tuttavia senza una correlazione dose-risposta e all’interno del range dei dati storici di controllo. Nello studio sullo sviluppo perinatale/postnatale, dosi elevate di istamina dicloridrato hanno causato tossicità nella madre; nella prole si è avuta tossicità durante l’allattamento (il numero di cuccioli vivi al 21° giorno era inferiore rispetto al 4° giorno di allattamento) ma non dopo lo svezzamento.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile: interazioni
Sebbene la posologia dei due medicinali sia diversa, quando Ceplene viene usato in associazione con IL-2, il medico deve tenere presenti anche le indicazioni contenute nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di IL-2 e osservare le interazioni dei due medicinali.
Gli antagonisti del recettore H2 con strutture di imidazolo simili all’istamina, come cimetidina, steroidi sistemici e clonidina, non vanno usati durante il trattamento con Ceplene (vedere paragrafo 4.3).
I betabloccanti e altri antipertensivi vanno usati con cautela durante il trattamento con Ceplene. La somministrazione concomitante di medicinali cardiotossici o con effetti ipotensivi può amplificare la tossicità di Ceplene.
Vanno evitati gli antistaminici che bloccano il recettore H1 o i neurolettici (antipsicotici) con proprietà antagoniste del recettore H1 che possono ridurre l’efficacia di Ceplene.
Gli antidepressivi triciclici possono avere proprietà antagoniste verso i recettori H1 e H2 e vanno pertanto evitati.
Gli inibitori della monoammina ossidasi, gli antimalarici e gli antitripanosomici possono alterare il metabolismo di Ceplene e vanno pertanto evitati (vedere paragrafo 4.4).
È stato osservato che i bloccanti neuromuscolari, gli analgesici narcotici e vari mezzi di contrasto possono indurre il rilascio di istamina endogena; pertanto prima di sottoporre i pazienti a procedure diagnostiche o chirurgiche va considerato l’effetto aggiuntivo di Ceplene (vedere paragrafo 4.4).
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ceplene 0,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Ceplene altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchine. La somministrazione di Ceplene può causare ipotensione e conseguenti capogiri, sensazione di testa vuota e visione offuscata. I pazienti non devono guidare o usare macchinari per almeno 1 ora dopo la somministrazione di Ceplene.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco