Cetadocure 20 mg/0,5 ml (Docetaxel): sicurezza e modo d’azione
Cetadocure 20 mg/0,5 ml (Docetaxel) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
DOCETAXEL EG in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con tumore della mammella operabile linfonodo positivo.
DOCETAXEL EG in combinazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto una precedente terapia citotossica per questa patologia.
Docetaxel EG in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una terapia citotossica. La precedente chemioterapia deve aver incluso un’antraciclina o un agente alchilante.
DOCETAXEL EG in combinazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico, con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto in precedenza una terapia chemioterapica per malattia metastatica.
DOCETAXEL EG in combinazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una chemioterapia citotossica. La precedente chemioterapia deve aver incluso una antraciclina.
Carcinoma del polmone non a piccole cellule
Docetaxel EG è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di un precedente trattamento chemioterapico.
Docetaxel EG in combinazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con tumore non a piccole cellule del polmone non operabile, localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto precedenti chemioterapie per questa patologia.
Docetaxel EG in combinazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento dei pazienti con carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario.
Adenocarcinoma gastrico
DOCETAXEL EG in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno in precedenza ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.
Carcinoma della testa e del collo
DOCETAXEL EG in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di induzione di pazienti con tumore a cellule squamose, localmente avanzato, della testa e del collo.
Cetadocure 20 mg/0,5 ml: come funziona?
Ma come funziona Cetadocure 20 mg/0,5 ml? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Cetadocure 20 mg/0,5 ml
Categoria farmacoterapeutica: Taxani, Codice ATC: L01CD 02 Dati preclinici
Il docetaxel è un farmaco antineoplastico che agisce favorendo l’aggregazione di tubulina in microtubuli stabili e inibisce la loro disaggregazione, portando così ad una notevole diminuzione di tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il numero dei protofilamenti.
Il docetaxel in vitro spezza il sistema microtubulare cellulare che è essenziale per funzioni vitali della cellula quali la mitosi e l’interfase.
Il docetaxel in vitro è citotossico nei confronti di varie linee tumorali murine ed umane e di tumori umani asportati recentemente nelle prove clonogeniche effettuate. Docetaxel raggiunge elevate concentrazioni intracellulari con un lungo tempo di residenza cellulare. Inoltre il docetaxel è attivo su alcune delle linee cellulari (ma non tutte) che esprimono un eccesso di glicoproteina-p, codificata dal gene di multiresistenza ai farmaci. In vivo, il docetaxel è indipendente dallo schema posologico e ha un ampio spettro di attività antitumorale sperimentale nei confronti di tumori murini in stadio avanzato, e tumori umani innestati.
Dati clinici
Carcinoma della mammella
Docetaxel in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide: terapia adiuvante
I dati di uno studio multicentrico randomizzato in aperto sostengono l’impiego di docetaxel come trattamento adiuvante di pazienti con tumore della mammella linfonodo positivo operabile e KPS ? 80% in età compresa tra 18 e 70 anni. In seguito alla stratificazione in base al numero di linfonodi positivi (1-3, più di 4), 1491 pazienti sono state randomizzate a ricevere docetaxel 75 mg/m2 somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (gruppo TAC) o doxorubicina 50 mg/m2 seguita da fluorouracile 500 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 (gruppo FAC). Entrambi i regimi sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Docetaxel veniva somministrato mediante infusione di 1 ora, tutti gli altri medicinali venivano somministrati in bolo endovenoso al giorno 1. Il G-CSF veniva somministrato come profilassi secondaria alle pazienti che presentavano neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione). Le pazienti del gruppo TAC ricevevano una profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per via orale o un farmaco equivalente due volte al giorno per 10 giorni partendo dal giorno 5 di ciascun ciclo. In entrambi i gruppi, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti positive per i recettori estrogenici e/o progestinici ricevevano tamoxifene 20 mg/die per 5 anni. La terapia radiante adiuvante veniva prescritta in accordo alle linee guida valide in ciascun centro partecipante ed è stata somministrata al 69% delle pazienti che hanno ricevuto TAC ed al 72% delle pazienti che hanno ricevuto FAC.
È stata condotta un’analisi ad interim ad un follow-up mediano di 55 mesi. La sopravvivenza libera da malattia è risultata significativamente più lunga nel gruppo TAC rispetto al gruppo FAC. L’incidenza di recidiva a 5 anni è risultata ridotta nelle pazienti che avevano ricevuto TAC rispetto a quelle che avevano ricevuto FAC (25% vs 32% rispettivamente) i.e. una riduzione del rischio assoluto del 7% (p = 0,001). La sopravvivenza globale a 5 anni è risultata anch’essa significativamente aumentata con TAC rispetto a FAC (87% vs 81% rispettivamente) i.e. una riduzione del rischio di morte assoluto del 6% (p = 0,008). I sottogruppi di pazienti trattati con TAC in accordo con i principali fattori prognostici definiti in maniera
prospettica sono stati analizzati:
| Sopravvivenza libera da malattia | Sopravvivenza globale | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Sottogruppi di pazienti |
Numero dei pazienti |
Rapporto di rischio* | 95% IC | p = | Rapporto di rischio* | 95% IC | p = |
| Numero di | |||||||
| linfonodi positivi | |||||||
| Totale | 745 | 0.72 | 0.59-0.88 | 0.001 | 0.70 | 0.53-0.91 | 0.008 |
| 1-3 | 467 | 0.61 | 0.46-0.82 | 0.0009 | 0.45 | 0.29-0.70 | 0.0002 |
| 4+ | 278 | 0.83 | 0.63-1.08 | 0.17 | 0.94 | 0.66-1.33 | 0.72 |
* un rapporto di rischio inferiore ad 1 indica che TAC è associato ad una sopravvivenza libera da malattia e ad una sopravvivenza globale superiori rispetto a FAC.
Allo stadio dell’analisi ad interim l’effetto positivo di TAC nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi (37% della popolazione) non è stato dimostrato. L’effetto sembra essere meno pronunciato rispetto a quello osservato nelle pazienti con 1-3 linfonodi positivi. Il rapporto rischio/beneficio, dunque, nelle pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato completamente definito a questo stadio di analisi.
Docetaxel in monoterapia
Sono stati condotti due studi comparativi randomizzati di fase III con docetaxel alle dosi raccomandate e con un regime di 100 mg/m2 ogni 3 settimane, su pazienti con tumore metastatico della mammella, di cui 326 dopo fallimento di un trattamento con alchilanti e 392 dopo fallimento di un trattamento con antracicline.
Nelle pazienti nelle quali il trattamento con agenti alchilanti era risultato inefficace, il docetaxel è stato confrontato con doxorubicina (75 mg/m2 ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposte (52% verso 37%, p = 0,01) e diminuito il tempo di risposta (12 settimane verso 23 settimane, p = 0,007), senza variare il tempo di sopravvivenza globale (15 mesi per docetaxel verso 14 mesi per doxorubicina, p = 0,38) o il tempo alla progressione (27 settimane per docetaxel verso 23 settimane per doxorubicina, p = 0,54). Tre pazienti trattate con docetaxel (2%) hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di ritenzione di fluidi, mentre 15 pazienti in trattamento con doxorubicina (9%) hanno dovuto sospendere a causa di tossicità a livello cardiaco (tre casi di insufficienza cardiaca congestizia fatale).
Nelle pazienti nelle quali il trattamento con antracicline era risultato inefficace, docetaxel è stato confrontato con la associazione di mitomicina C e vinblastina (12 mg/m2 ogni 6 settimane e 6 mg/m2 ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (33% verso 12%, p < 0,0001), ha aumentato il tempo alla progressione (19 settimane verso 11 settimane, p = 0,0004) ed ha aumentato il tempo di sopravvivenza globale (11 mesi verso 9 mesi, p = 0,01).
Il profilo di sicurezza di docetaxel nel corso di questi due studi di fase III era in linea con il profilo di sicurezza riscontrato negli studi di fase II (vedere paragrafo 4.8).
É stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico di fase III di confronto tra docetaxel in monoterapia e paclitaxel nel trattamento del carcinoma della mammella avanzato in pazienti nelle quali la terapia precedente aveva già compreso un’antraciclina. Sono state randomizzate complessivamente 449 pazienti a ricevere o docetaxel in monoterapia 100 mg/m2 in infusione di 1 ora oppure paclitaxel 175 mg/m2 in infusione di 3 ore. I due trattamenti sono stati somministrati ogni 3 settimane.
Senza influenza sull’endpoint primario, il tasso di risposta globale (32% vs 25%, p=0,10), il docetaxel ha prolungato il tempo alla progressione mediano (24,6 settimane vs 15,6 settimane; p < 0,01) e la sopravvivenza mediana (15,3 mesi vs 12,7 mesi; p = 0,03).
Sono stati osservati più eventi avversi di grado 3/4 con docetaxel in monoterapia (55,4%) rispetto a paclitaxel (23,0%).
Docetaxel in associazione con doxorubicina
È stato condotto un ampio studio randomizzato di fase III su 429 pazienti con tumore metastatico, non pretrattate, che confrontava doxorubicina (50 mg/m2) in associazione con docetaxel (75 mg/m2) (braccio AT) a doxorubicina (60 mg/m2) in associazione con ciclofosfamide (600 mg/m2) (braccio AC). Entrambi i regimi sono stati somministrati il giorno 1 ogni tre settimane.
Il tempo alla progressione (TTP) è risultato significativamente più lungo nel braccio AT rispetto a quello del braccio AC, p = 0,0138. Il TTP mediano è stato di 37,3 settimane (95% IC: 33,4 – 42,1) nel braccio AT e di 31,9 settimane (95% IC: 27,4 – 36,0) nel braccio AC.
La percentuale di risposta globale (ORR) è risultata significativamente più elevata nel braccio AT rispetto
al braccio AC, p = 0,009. Tale percentuale è risultata del 59,3% (95% IC: 52,8 – 65,9) nel braccio AT rispetto al 46,5% (95% IC: 39,8 – 53,2) nel braccio AC.
In questo studio, il braccio AT ha evidenziato una maggiore incidenza, rispetto al braccio AC, di neutropenia grave (90% contro 68,6%), di neutropenia febbrile (33,3% contro 10%), di infezioni (8% contro 2,4%), di
diarrea (7,5% contro 1,4%), di astenia (8,5% contro 2,4%), e di dolore (2,8% contro 0%). D’altra parte, il braccio AC ha mostrato una maggiore incidenza di anemia grave rispetto al braccio AT (15,8% contro 8,5%) e una maggiore incidenza di tossicità cardiaca grave: insufficienza cardiaca congestizia (3,8% contro 2,8%), diminuzione assoluta del LVEF ? 20% (13,1% contro 6,1%), diminuzione assoluta del LVEF ? 30% (6,2% contro 1,1%). La morte tossica si è verificata in 1 paziente del braccio AT (insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti del braccio AC (1 dovuta a shock settico e 3 dovute a insufficienza cardiaca congestizia). In entrambi i bracci la qualità della vita, misurata con il questionario dell’EORTC, è risultata paragonabile e stabile durante il trattamento e il follow-up.
Docetaxel in associazione con trastuzumab
Docetaxel in associazione con trastuzumab è stato valutato nel trattamento di pazienti con tumore della mammella metastatico con iperespressione di HER2 e che non hanno ricevuto precedenti trattamenti chemioterapici per malattia metastatica. Sono state randomizzate centottantasei pazienti a ricevere docetaxel (100 mg/m2) con o senza trastuzumab; il 60% delle pazienti hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante con antracicline. Il docetaxel con trastuzumab era efficace nelle pazienti che avevano o non avevano ricevuto precedentemente terapia adiuvante con antracicline. Il test maggiormente utilizzato per determinare la positività di HER2 in questo studio registrativo è stato la immunoistochimica (IHC). Per un numero minore di pazienti è stato utilizzato il test della ibridazione fluorescente in situ (FISH). In questo studio l’87% delle pazienti presentava una malattia che era IHC 3+ e il 95% delle pazienti arruolate aveva una malattia IHC 3+ e/o FISH positivo. I risultati di efficacia sono riepilogati nella tabella seguente:
| Parametri | Docetaxel + trastuzumab1 n = 92 | Docetaxel1 n = 94 |
|---|---|---|
|
Percentuale di risposta (95% IC) |
61% (50-71) |
34% (25-45) |
| Durata mediana della risposta (mesi) (95% IC) |
11.4 (9.2-15.0) |
5.1 (4.4-6.2) |
|
TTP mediano (in mesi) (95% IC) |
10.6 (7.6-12.9) |
5.7 (5.0-6.5) |
| Sopravvivenza mediana (in mesi) (95% IC) | 30.52 (26.8-ne) |
22.12 (17.6-28.9) |
TTP = tempo alla progressione; “ne” indica che non può essere stimato o che non è stato ancora raggiunto. 1 Gruppo per analisi completa (popolazione intent-to-treat)
2 Sopravvivenza mediana stimata
Docetaxel in combinazione con capecitabina
I dati di uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, supportano l’utilizzo di docetaxel in associazione a capecitabina per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico dopo insuccesso di una chemioterapia citotossica che ha incluso un’antraciclina. In questo studio 255 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel (75 mg/m 2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) e capecitabina (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane seguite da un intervallo di 1 settimana). 256 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza è stata superiore nel braccio di associazione docetaxel + capecitabina (p = 0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 352 giorni (docetaxel da solo). La percentuale di risposta obiettiva globale riscontrabile nell’intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata di 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto a 29,7% (docetaxel da solo); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato superiore nel braccio di associazione docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). Il tempo mediano alla progressione è stato di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 128 giorni (docetaxel da solo).
Carcinoma del polmone non a piccole cellule
Pazienti precedentemente trattati con chemioterapici con o senza radioterapia
In uno studio clinico di fase III, in pazienti pre-trattati, il tempo alla progressione (12,3 settimane contro 7 settimane) e la sopravvivenza globale sono significativamente aumentati con docetaxel a 75 mg/m2 rispetto al Migliore Trattamento di Supporto (MTS). La percentuale di sopravvivenza ad 1 anno è risultata significativamente superiore con docetaxel (40%) rispetto a MTS (16%). In pazienti trattati con docetaxel a 75 mg/m2 è stato fatto minore uso di analgesici a base di morfina (p < 0,01), di analgesici non a base di morfina (p < 0,01), di altri trattamenti correlati alla malattia (p = 0,06) e di radioterapia (p < 0,01) rispetto a quelli trattati con MTS. Nei pazienti valutabili, la percentuale di risposta globale è stata del 6,8%, e la durata media della risposta è stata di 26,1 settimane.
Docetaxel in associazione con agenti a base di platino in pazienti mai trattati con chemioterapia
In uno studio di fase III, 1218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule inoperabile di stadio IIIB o IV, con KPS di 70% e oltre, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia per questa condizione, sono stati randomizzati a docetaxel (T) 75 mg/m2 in infusione di un’ora seguita immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m2 in 30-60 minuti ogni tre settimane (TCis), docetaxel 75 mg/m2 in infusione di un’ora in associazione con carboplatino (AUC 6 mg/ml.min) in 30-60 minuti ogni tre settimane, oppure vinorelbina (V) 25 mg/m2 somministrata in 6-10 minuti ai giorni 1, 8, 15, 22 seguita da cisplatino 100 mg/m2 somministrato il primo giorno del ciclo ripetuto ogni 4 settimane (VCis) .
Nella tabella sotto riportata sono illustrati i dati di sopravvivenza, tempo mediano alla progressione e tasso di risposta per due bracci dello studio:
|
TCis n = 408 |
VCis n = 404 |
Analisi statistica | |
|---|---|---|---|
|
Sopravvivenza globale (Endpoint primario): Sopravvivenza mediana (mesi) Sopravvivenza a 1 anno (%) Sopravvivenza a 2 anni (%) |
11.3 46 21 |
10.1 41 14 |
Rapporto di rischio: 1.122 [97.2% IC: 0.937; 1.342]* Differenza tra i trattamenti: 5.4% [95% IC: -1.1; 12.0] Differenza tra i trattamenti: 6.2% [95% IC: 0.2; 12.3] |
| Tempo mediano alla Progressione (settimane): | 22.0 | 23.0 | Rapporto di rischio: 1.032 [95% IC: 0.876; 1.216] |
| Tasso di risposta globale (%) | 31.6 | 24.5 | Differenza tra i trattamenti: 7.1% [95% IC: 0.7; 13.5] |
*: Corretto per confronti multipli e aggiustato per fattori di stratificazione (stadio della malattia e regione di trattamento), sulla base della popolazione dei pazienti valutabili.
Gli endpoint secondari comprendevano variazione nel dolore, valutazione globale della qualità della vita tramite EuroQoL-5D, scala dei sintomi del tumore polmonare e cambiamento nel Karnofsky performance status. I risultati di questi endpoint hanno confermato i risultati degli endpoint primari.
Per l’associazione docetaxel/carboplatino, non è stato possibile dimostrare né l’equivalenza né la non inferiorità dell’efficacia nei confronti del trattamento di riferimento: la associazione VCis.
Carcinoma della prostata
La sicurezza e l’efficacia di docetaxel in associazione con prednisone o prednisolone nei pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario sono state valutate in uno studio randomizzato multicentrico di fase III. Sono stati randomizzati complessivamente 1006 pazienti con KPS ? 60 nei seguenti gruppi terapeutici:
Docetaxel 75 mg/m2 ogni 3 settimane per 10 cicli.
Docetaxel 30 mg/m2 somministrato ogni settimana per le prime 5 settimane di un ciclo di 6 settimane per un totale di 5 cicli.
Mitoxantrone 12 mg/m2 ogni 3 settimane per 10 cicli.
Tutti i tre regimi terapeutici sono stati somministrati in associazione con prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno, di continuo.
I pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni tre settimane hanno dimostrato una sopravvivenza globale significativamente più lunga rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone. L’aumento della sopravvivenza osservato nel gruppo trattato con docetaxel ogni settimana non è risultato statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo trattato con mitoxantrone. Gli endpoint di efficacia ottenuti nei gruppi trattati con docetaxel rispetto al gruppo di controllo sono riassunti nella seguente tabella:
| Endpoint | Docetaxel ogni 3 settimane | Docetaxel ogni settimana | Mitoxantrone ogni 3 settimane |
|---|---|---|---|
| Numero dei pazienti | 335 | 334 | 337 |
| Sopravvivenza mediana (mesi) | 18.9 | 17.4 | 16.5 |
| 95% | (17.0-21.2) | (15.7-19.0) | (14.4-18.6) |
| Rapporto di rischio IC | 0.761 | 0.912 | — |
| 95% IC | (0.619-0.936) | (0.747-1.113) | — |
| Valore p†* | 0.0094 | 0.3624 | — |
| Numero dei pazienti | 291 | 282 | 300 |
| Tasso di risposta del PSA**(%) | 45.4 | 47.9 | 31.7 |
| 95% IC | (39.5-51.3) | (41.9-53.9) | (26.4-37.3) |
| Valore p* | 0.0005 | <0.0001 | — |
| Numero dei pazienti | 153 | 154 | 157 |
| Tasso di risposta del dolore (%) | 34.6 | 31.2 | 21.7 |
| 95% IC | (27.1-42.7) | (24.0-39.1) | (15.5-28.9) |
| Valore p* | 0.0107 | 0.0798 | — |
| Numero dei pazienti | 141 | 134 | 137 |
| Tasso di risposta del tumore (%) | 12.1 | 8.2 | 6.6 |
| 95% IC | (7.2-18.6) | (4.2-14.2) | (3.0-12.1) |
| Valore p* | 0.1112 | 0.5853 | — |
† Logrank test stratificati
* Limite per la significatività statistica = 0,0175
**PSA: Antigene specifico Prostatico
Dato che la terapia di docetaxel ogni settimana ha presentato un profilo di tollerabilità leggermente migliore rispetto alla terapia di docetaxel ogni 3 settimane, è possibile che alcuni pazienti possano beneficiare dalla terapia settimanale con docetaxel. Non è stata osservata una differenza statistica per la Qualità della Vita Globale tra i gruppi di trattamento.
Adenocarcinoma gastrico
Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto è stato condotto per valutare la sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che in precedenza non avevano ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica. Un totale di 445 pazienti con KPS > 70 sono stati trattati con docetaxel (T) (75 mg/m2 il giorno 1) in associazione con cisplatino (C) (75 mg/m2 il giorno 1) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m2 al giorno per 5 giorni) oppure con cisplatino (100 mg/m2 il giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m2 al giorno per 5 giorni). La durata di un ciclo di trattamento è stata di 3 settimane per il braccio TCF e 4 settimane per il braccio CF. Il numero medio di cicli somministrati per paziente è stato di 6 (con un intervallo di 1-16) per il braccio TCF e di 4 (con un intervallo di 1-12) per il braccio CF. Il tempo alla progressione (TTP) era l’endpoint primario. La riduzione di rischio di progressione è stata del 32,1% ed è stata associata con un TTP significativamente più lungo (p = 0,0004) per il braccio TCF. La sopravvivenza globale è stata inoltre significativamente più lunga (p = 0,0201) per il braccio TCF con una riduzione di rischio di mortalità del 22,7%. I risultati di efficacia sono riepilogati nella tabella seguente:
Efficacia di docetaxel nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico:
| Endpoint |
TCF n = 221 |
CF n = 224 |
|---|---|---|
|
Tempo alla progressione TTP (in mesi) mediano (95% IC) Rapporto di rischio (95% IC) *valore p |
5.6 (4.86-5.91) |
3.7 (3.45-4.47) |
|
1.473 (1.189-1.825) 0.0004 |
||
| Sopravvivenza mediana (mesi) | 9.2 | 8.6 |
|
(95% IC) valutazione a 2 anni (%) Rapporto di rischio (95% IC) *valore p |
(8.38-10.58) 18.4 |
(7.16-9.46) 8.8 |
|---|---|---|
|
1.293 (1.041-1.606) 0.0201 |
||
|
Tasso Globale di Risposta (CR+PR) (%) Valore p |
36.7 | 25.4 |
| 0.0106 | ||
|
Progressione come migliore risposta globale (%) |
16.7 | 25.9 |
Logrank test non stratificati
Le analisi dei sottogruppi per età, sesso e razza hanno favorito in maniera consistente il braccio TCF rispetto al braccio CF.
Un’analisi aggiornata della sopravvivenza condotta con un tempo mediano di follow-up di 41,6 mesi non ha più mostrato una differenza statisticamente significativa, anche se sempre in favore del regime TCF e ha evidenziato che il beneficio di TCF rispetto a CF è evidente fra i 18 e i 30 mesi di follow-up.
In generale, la qualità della vita (QoL) ed i risultati clinici sui benefici hanno indicato in maniera consistente un miglioramento in favore del braccio TCF. I pazienti trattati con TCF hanno avuto un tempo più lungo al peggioramento definitivo del 5% dello stato di salute globale sul questionario QLQ-C30 (p = 0,0121) ed un tempo più lungo al peggioramento definitivo del Karnofsky performance status (p = 0,0088) a confronto con i pazienti trattati con CF.
Carcinoma della testa e del collo
Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323)
La sicurezza e l’efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) sono state valutate in uno studio randomizzato in aperto, multicentrico di fase III (TAX323). In questo studio, 358 pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile con WHO performance status di 0 o 1, sono stati randomizzati a uno dei due bracci di trattamento. I pazienti nel braccio docetaxel hanno ricevuto docetaxel (T) 75 mg/m2 seguiti dal cisplatino (P) 75 mg/m2 seguito dal 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2 al giorno come infusione continua per 5 giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni tre settimane per 4 cicli, nei casi in cui dopo 2 cicli viene osservata almeno una risposta minima (? 25% riduzione del tumore misurato bidimensionalmente). Alla fine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e massimo di 7 settimane, i pazienti per i quali la patologia non progredisce ricevono la radioterapia (RT), in accordo con le linee guida istituzionali, per 7 settimane (TPF/RT). I pazienti nel braccio di comparazione hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m2 seguito da 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2 al giorno per 5 giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni tre settimane per 4 cicli, nei casi in cui dopo 2 cicli viene osservata almeno una risposta minima (? 25% riduzione del tumore misurato bidimensionalmente). Alla fine della chemioterapia, con un intervallo minimo di
4 settimane e massimo di 7 settimane, i pazienti per i quali la patologia non progredisce ricevono la radioterapia (RT), in accordo con le linee guida istituzionali, per 7 settimane (PF/RT). La terapia locoregionale con radiazioni è stata applicata ad una frazione convenzionale (1,8 Gy-2,0 Gy una volta al giorno, 5 giorni per settimana per una dose totale da 66 a 70 Gy), o a regimi accelerati/iperfrazionati della radioterapia (due volte al giorno, con un intervallo minimo di frazioni di 6 ore, di 5 giorni per settimana). Un totale di 70 Gy è stato raccomandato per i regimi accelerati e 74 Gy per gli schemi iperfrazionati. La resezione chirurgica è permessa dopo la chemioterapia, prima o dopo la radioterapia. I pazienti del braccio TPF hanno ricevuto per via orale come profilassi antibiotica ciprofloxacina 500 mg due volte al giorno per 10 giorni iniziando il giorno 5 di ogni ciclo, o equivalente. L’endpoint primario in questo studio, la sopravvivenza libera alla progressione (PFS), era significativamente più lunga nel braccio TPF che nel braccio PF, p = 0,0042 (PFS mediano: 11,4 vs 8,3 mesi rispettivamente) con un tempo di follow-up mediano di 33,7 mesi. La sopravvivenza globale mediana era inoltre significativamente più lunga per il braccio TPF rispetto al PF (OS mediano: 18,6 vs 14,5 mesi rispettivamente) con una riduzione del rischio di mortalità del 28%, p = 0,0128. I risultati di efficacia sono riepilogati nella tabella seguente:
Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato inoperabile. (Analisi Intent-to-Treat )
| Endpoint | Docetaxel + Cis + 5-FU | Cis + 5-FU n = 181 |
|---|
| n = 177 | ||
|---|---|---|
|
Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) (95% IC) Rapporto di rischio modificato (95% IC) *valore p |
11.4 (10.1-14.0) |
8.3 (7.4-9.1) |
|
0.70 (0.55-0.89) 0.0042 |
||
|
Sopravvivenza mediana (mesi) (95% IC) Rapporto di rischio (95% IC) ** valore p |
18.6 (15.7-24.0) |
14.5 (11.6-18.7) |
|
0.72 (0.56-0.93) 0.0128 |
||
|
Migliore risposta globale alla chemioterapia (%) (95% IC) *** valore-p |
67.8 (60.4-74.6) |
53.6 (46.0-61.0) |
| 0.006 | ||
|
Migliore risposta globale al trattamento di studio [chemoterapia +/- radioterapia] (%) (95% IC) *** valore p |
72.3 (65.1-78.8) |
58.6 (51.0-65.8) |
| 0.006 | ||
|
Durata mediana della risposta alla chemioterapia ± radioterapia (mesi) (95% IC) Rapporto di rischio (95% IC) ** valore p |
n = 128 15.7 (13.4-24.6) |
n = 106 11.7 (10.2-17.4) |
|
0.72 (0.52-0.99) 0.0457 |
||
Un rapporto di rischio inferiore ad 1 a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + 5-FU
Modello Cox (aggiustamento per sito del tumore primario, stadiazione su T e N e PS-WHO)
** Logrank test
*** Chi-square test
Parametri della qualità della vita
I pazienti trattati con TPF manifestano significativamente una diminuzione del deterioramento della loro salute globale in confronto a quelli trattati con PF (p = 0,01, usando la scala EORTC QLQ-C30).
Parametri dei benefici clinici
La scala del performance, per testa e collo (PSS-HN) che ha inteso misurare la comprensibilità del linguaggio, la capacità di mangiare in pubblico e la normalità della dieta, è risultata significativamente a favore del braccio TPF rispetto al braccio PF. Il tempo mediano al primo deterioramento del WHO performance status era significativamente più lungo nel braccio TPF rispetto al braccio PF. La scala di intensità del dolore segna un miglioramento durante il trattamento in entrambi i gruppi, questo sta ad indicare che la gestione del dolore è adeguata
Chemioterapia di induzione seguita da chemio-radioterapia (TAX324)
La sicurezza e l’efficacia del docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma della testa e del collo a cellule squamose (SCCHN) localmente avanzato sono state valutate in uno studio clinico multicentrico randomizzato in aperto, di fase III (TAX 324). In questo studio, 501 pazienti, con SCCHN localmente avanzato con WHO performance status 0 o 1 sono stati randomizzati ad uno dei due bracci. La popolazione in studio ha compreso pazienti con malattia tecnicamente inoperabile, pazienti con una bassa probabilità di riuscita della resezione chirurgica, e pazienti che ambivano ad una conservazione dell’organo. La valutazione del profilo di sicurezza e di efficacia ha considerato solamente gli endpoints di sopravvivenza, mentre la riuscita nella conservazione dell’organo non è stata formalmente considerata. I pazienti trattati con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m2 di docetaxel (T) in infusione endovenosa il giorno 1 seguito dal cisplatino
(P) 100 mg/m2 somministrato in infusione endovenosa di durata da 30 minuti a tre ore, seguita da infusione endovenosa continua di 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/die dal giorno 1 al giorno 4. I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere la chemio-radioterapia (CRT) come da protocollo (TPF/CRT). I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m2 somministrato in infusione endovenosa di durata da 30 minuti a tre ore il giorno 1, seguito da 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/die in infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 5. I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli. Tutti i pazienti che non avevano progressione di malattia dovevano ricevere la chemio-radioterapia (CRT) come da protocollo (PF/CRT).
I pazienti, in entrambi i bracci di trattamento, hanno ricevuto CRT per 7 settimane dopo la chemioterapia di induzione con un intervallo minimo di 3 settimane e non più lungo di 8 settimane dopo l’inizio dell’ultimo ciclo (dal giorno 22 al giorno 56 dell’ultimo ciclo). Durante la radioterapia, il carboplatino (AUC 1.5) è stato somministrato settimanalmente in infusione endovenosa di un’ora per un massimo di 7 dosi. La radiazione è stata somministrata con uno strumento ad alto voltaggio utilizzando il frazionamento giornaliero (2Gy per giorno, 5 giorni a settimana per 7 settimane, per una dose complessiva di 70-72 Gy). La chirurgia nel sito primario del tumore e/o del collo poteva essere presa in considerazione in qualsiasi momento dopo il completamento della CRT. Tutti i pazienti in studio nel braccio con docetaxel hanno ricevuto una profilassi antibiotica. L’endpoint primario di efficacia di questo studio, la sopravvivenza globale (OS) è stata significativamente più lunga (log-rank test p = 0,0058) con il regime contenente docetaxel rispetto al PF (OS mediana: 70.6 vs 30.1 mesi rispettivamente), con un 30% di riduzione del rischio di morte rispetto al PF (rapporto di rischio (HP) = 0,70, 95% intervallo di confidenza (IC) = 0,54-0,90) ad un follow-up mediano di 41,9 mesi. L’endpoint secondario, PFS, ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione o morte del 29% ed un miglioramento del PFS mediano di 22 mesi (35,5 mesi per TPF e 13,1 per PF). Questo è stato anche statisticamente significativo con un HR di 0,71; 95% IC 0,56 – 0,90; log-rank test p = 0,004. I risultati sull’efficacia sono presentati nella tabella seguente:
Efficacia di docetaxel nel trattamento di induzione dei pazienti con SCCHN localmente avanzato. (Analisi Intent-to-Treat ):
| Endpoint | Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255 | Cis + 5-FU n = 246 | |
|---|---|---|---|
|
Sopravvivenza globale (mesi) (95% IC) |
mediana | 70.6 (49.0-NA) |
30.1 (20.9-51.5) |
| Rapporto di rischio: | 0.70 | ||
| (95% IC) | (0.54-0.90) | ||
| * valore p | 0.0058 | ||
| PFS mediano (mesi) | 35.5 | 13.1 | |
| (95% IC) | 19.3-NA | (10.6 – 20.2) | |
| Rapporto di rischio: | 0.71 | ||
| (95% IC) | (0.56 – 0.90) | ||
| ** valore p | 0.004 | ||
| Migliore risposta globale (CR+PR) alla | |||
| chemioterapia (%) | 71.8 | 64.2 | |
| (95% IC) | (65.8-77.2) | (57.9-70.2) | |
| *** valore p | 0.070 | ||
| Migliore risposta globale (CR+PR) al | |||
| trattamento di studio [chemoterapia +/- | |||
| radioterapia] (%) | 76.5 | 71.5 | |
| (95% IC) | (70.8-81.5) | (65.5-77.1) | |
| *** valore p | 0.209 | ||
Un rapporto di rischio inferiore ad 1 a favore dell’associazione docetaxel + cisplatino + fluorouracile
logrank test non aggiustato
** logrank test non aggiustato, nessun aggiustamento per comparazioni multiple
*** Chi square test, nessun aggiustamento per comparazioni multiple NA-non applicabile
Cetadocure 20 mg/0,5 ml: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Cetadocure 20 mg/0,5 ml, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Cetadocure 20 mg/0,5 ml
La farmacocinetica di docetaxel è stata studiata in pazienti con tumore dopo somministrazione di 20-115 mg/m2 in studi di fase I. Il profilo cinetico di docetaxel non è dose-dipendente ed è consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite per le fasi ?, ? e ? rispettivamente di 4 min., 36 min. e 11,1 ore. La fase tardiva è in parte dovuta al ritorno relativamente lento di docetaxel dal compartimento periferico. Dopo la somministrazione di 100 mg/m2 per infusione di un’ora è stato ottenuto un livello medio di picco plasmatico di 3,7 ?g/ml, con una corrispondente AUC di 4,6 h.?g/ml. Valori medi di clearance totale e volume di distribuzione allo steady state erano rispettivamente 21 l/h/m2 e 113 l. Le variazioni interindividuali della clearance totale sono state di circa il 50%. Il docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.
Uno studio con 14C-docetaxel è stato condotto in tre pazienti con tumore. Docetaxel era eliminato sia nelle urine sia nelle feci tramite metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P 450 del gruppo estere tertbutilico; entro sette giorni, circa il 6% ed il 75% della radioattività somministrata viene escreta rispettivamente attraverso le urine e le feci. Circa l’80% della radioattività riscontrata nelle feci è escreta entro le prime 48 ore sotto forma del metabolita principale inattivo e tre metaboliti minori inattivi e quantità molto piccole del medicinale immodificato.
Uno studio di farmacocinetica di popolazione è stato eseguito su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici calcolati attraverso il modello erano molto vicini a quelli osservati negli studi di fase I. La farmacocinetica del docetaxel non è stata modificata dall’età o dal sesso del paziente. In un piccolo numero di pazienti (n = 23) con risultati biochimici che suggerivano una lieve o moderata compromissione epatica (ALT, AST ? 1,5 volte l’ULN, associate a fosfatasi alcalina ? 2,5 l’ULN), la clearance totale è diminuita in media del 27% (vedere paragrafo 4.2). La clearance di docetaxel non è modificata nei pazienti con ritenzione di fluidi lieve o moderata e non sono disponibili dati in pazienti con ritenzione di fluidi grave.
Quando usato in associazione, docetaxel non influenza la clearance della doxorubicina e i livelli plasmatici del doxorubicinolo (un metabolita della doxorubicina). La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non ha manifestato interferenze durante la loro co-somministrazione.
Uno studio di fase I sulla valutazione degli effetti di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel e viceversa ha dimostrato che non vi è alcun effetto di capecitabina sulla farmacocinetica di docetaxel (Cmax e AUC) e che non vi è alcun effetto di docetaxel sulla farmacocinetica di un metabolita rilevante di capecitabina, 5’-DFUR.
La clearance di docetaxel nella terapia in associazione con cisplatino è stata simile a quella osservata durante la monoterapia. Il profilo farmacocinetico di cisplatino somministrato poco dopo l’infusione di docetaxel è simile a quello osservato con cisplatino da solo.
La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha avuto influenza sulla farmacocinetica di ogni singolo medicinale.
L’effetto del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel somministrato con una premedicazione standard con desametasone è stato studiato in 42 pazienti. Non è stato osservato alcun effetto di prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.
Cetadocure 20 mg/0,5 ml: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Cetadocure 20 mg/0,5 ml agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Cetadocure 20 mg/0,5 ml è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Cetadocure 20 mg/0,5 ml: dati sulla sicurezza
La potenziale carcinogenicità di docetaxel non è stata studiata.
Il docetaxel si è dimostrato mutageno in vitro nel test del micronucleo e nel test di aberrazione cromosomica in cellule CHO-K1 e in vivo nel test del micronucleo nel topo. Tuttavia docetaxel non ha indotto mutagenicità nel test di Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono consistenti con l’attività farmacologica di docetaxel.
Gli effetti indesiderati sui testicoli, osservati nel corso di studi di tossicità nei roditori, suggeriscono che docetaxel può compromettere la fertilità maschile.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Cetadocure 20 mg/0,5 ml: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Cetadocure 20 mg/0,5 ml
Cetadocure 20 mg/0,5 ml: interazioni
Il docetaxel è altamente legato alle proteine (>95%). Anche se non è stata studiata specificatamente la possibile interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le interazioni in vitro tra farmaci strettamente legati alle proteine quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno evidenziato influenze sul legame di docetaxel alle proteine. Inoltre il desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non influenza il legame della digitossina.
Le farmacocinetiche di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non sono risultate condizionate dalla loro co-somministrazione. Dati limitati da un singolo studio non controllato sembrano indicare un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando utilizzato in associazione con docetaxel, la clearance di carboplatino è stata superiore di circa il 50% rispetto ai valori precedentemente riportati per l’utilizzo in monoterapia del carboplatino.
Cetadocure 20 mg/0,5 ml: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Cetadocure 20 mg/0,5 ml: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi relativamente alla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco