Ciprosol: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Ciprosol (Ciprofloxacina Lattato): sicurezza e modo d’azione

Ciprosol (Ciprofloxacina Lattato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Ciprosol Soluzione per Infusione è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafì 4.4 e 5.1). Prima di iniziare la terapia, si deve prestare particolare attenzione alle informazioni disponibili sulla resistenza alla ciprofloxacina.

Devono essere prese in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Adulti

infezioni delle basse vie respiratorie causate da batteri Gram-negativi

riacutizzazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva

infezioni bronco-polmonari nella fibrosi cistica o nelle bronchiectasie

polmonite

otite media cronica suppurativa

riacutizzazioni della sinusite cronica specialmente se causata da batteri Gram-negativi

infezioni delle vie urinarie

infezioni dell’apparato genitale

epididimo-orchite, inclusi casi dovuti a Neisseria gonorrhoeae sensibile

malattia infiammatoria pelvica, inclusi casi dovuti a Neisseria gonorrhoeae sensibile

infezioni del tratto gastro-intestinale (ad.es. diarrea del viaggiatore)

infezioni intra-addominali

infezioni della cute e dei tessuti molli causate da batteri Gram-negativi

otite esterna maligna

infezioni delle ossa e delle articolazioni

inalazione di antrace (profilassi post-esposizione e trattamento curativo)

La ciprofloxacina può essere usata per gestire pazienti neutropenici con febbre che si sospetta sia dovuta a infezioni batteriche.

Bambini e adolescenti:

infezioni bronco-polmonari nella fibrosi cistica causate da Pseudomonas aeruginosa

infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite

inalazione di antrace (profilassi post-esposizione e trattamento curativo)

La ciprofloxacina può essere usata anche per trattare infezioni gravi in bambini ed adolescenti, quando ciò sia considerato necessario.

Il trattamento deve essere iniziato solo da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica e/o di gravi infezioni in bambini ed adolescenti (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Ciprosol: come funziona?

Ma come funziona Ciprosol? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Ciprosol

Guppo farmacoterapeutico: antibatterici chinolonici.

Codice ATC: J01MA02.

Meccanismo d’azione :

Come agente antibatterico di tipo fluorochinolonico, l’azione battericida della ciprofloxacina risulta nell’inibizione di entrambe le topoisomerasi di tipo II (DNA girasi) e della topoisomerasi IV, necessarie per la replicazione, trascrizione, riparazione e ricombinazione del DNA batterico.

Relazioni di PK/PD

L’efficacia dipende soprattutto dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) e la concentrazione minima inibente (MIC) della ciprofloxacina per un patogeno batterico e il rapporto tra l’area sotto la curva (AUC) e il MIC.

Meccanismo di resistenza :

La resistenza in vitro alla ciprofloxacina può essere acquisita attraverso un processo graduale mediante mutazioni nel sito bersaglio sia della DNA girasi che della topoisomerasi IV. Il grado di resistenza crociata tra ciprofloxacina e altri fluorochinoloni che risulta è variabile. Singole mutazioni possono non risultare in una resistenza clinica, ma mutazioni multiple generalmente portano a resistenza clinica verso molte o tutte le sostanze attive della classe.

L’impermeabilità e/o meccanismi di resistenza della pompa di efflusso della sostanza attiva possono avere un effetto variabile sulla sensibilità ai fluorochinoloni, che dipende dalle proprietà fisico-chimiche delle varie sostanze attive della classe e dall’affinità dei sistemi di trasporto di ogni sostanza attiva. Tutti i meccanismi di resistenza in vitro sono comunemente osservati nei ceppi isolati in clinica. I meccanismi di resistenza che inattivano altri antibiotici come barriere di permeazione (comuni nella Pseudomonas aeruginosa) e meccanismi di efflusso, possono influenzare la sensibilità alla ciprofloxacina.

È stata riportata resistenza mediata dai plasmidi codificata da geni "qnr".

Spettro dell’attività antibatterica :

I breakpoints separano i ceppi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quest’ultimi dai ceppi resistenti.

Raccomandazioni EUCAST

Enterobatteriaceae: ≤0,5 mcg/ml per i sensibili, >l mcg/ml per i resistenti;

Pseudomonas spp. ≤0,5 mcg/ml per i sensibili, >l mcg/ml per i resistenti;

Acinetobacter spp. 1 mcg/ml per i sensibili, >l mcg/ml per i resistenti;

Staphylococcuss spp.¹ ≤ 1 mcg/ml per i sensibili, >l mcg/ml per i resistenti;

Haemofilus influenza Moraxella catarrhalis ≤ 0,5 mcg/ml per i sensibili, >0,5 mcg/ml per i resistenti;

Neisseria gonorrhoeae: ≤ 0,03 mcg/ml per i sensibili, >0,06 mcg/ml per i resistenti;

Neisseria meningitides: ≤ 0,03 mcg/ml per i sensibili, >0,06 mcg/ml per i resistenti;

• I valori di breakpoint* non correlati alla specie sono ≤ 0,5 mcg/ml per i sensibili e > 1 mcg/ml per gli organismi resistenti.

¹Staphylococcus spp. – i breakpoints per la ciprofloxacina si riferiscono a terapie ad alte dosi.

2Breakpoints non correlati alle specie sono stati determinati principalmente sulla base di dati di PK/PD e sono indipendenti dalle distribuzioni della MIC di specie specifiche. Sono da utilizzare solo per specie cui non è stato assegnato uno specifico breakpoint e non per le specie in cui non è raccomandato un test di sensibilità.

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate e sono desiderabili informazioni locali sulla resistenza, particolarmente quando si trattano le infezioni più gravi. Se necessario, si deve richiedere il consiglio di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale che l’utilità dell’agente, in almeno alcuni tipi di infezione, è discutibile.

Classificazione delle specie pertinenti secondo la sensibilità alla ciprofloxacina (per le specie di Streptococco vedere paragrafo 4.4).

Specie comunemente sensibili
Microrganismi aerobi Gram-positivi
Bacillus anthracis (1)
Microrganismi aerobi Gram-negativi
Aeromonas spp.
Brucella spp
Citrobacter koseri
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae*
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis*
Neisseria meningitidis
Pasteurella spp.
Salmonella spp.
Shigella spp.
Vibrio spp.
Yersinia pestis
Microrgnismi anaerobi
Mobiluncus
Altri microrganismi
Chlamydia trachomatis (§)
Chlamydia pneumoniae (§)
Mycoplasma hominis (§)
Mycoplasma pneumoniae (§)
Specie per le quali la resistenza acquisita pUo’ essere un problema
Microrganismi aerobi Gram-positivi
Enterococcus faecalis (§)
Staphylococcus spp. *(2)
Microrganismi aerobi Gram-negativi
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia*
Campylobacter spp. *
Citrobacter freundii*
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii*
Neisseria gonorrhoeae*
Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris*
Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa*
Pseudomonas fluorescens
Serratia marcescens*
Microrganismi anaerobi
Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium acnes
ORGANISMI INTRENSICAMENTE RESISTENTI
Microrganismi aerobi Gram-positivi
Actinomyces
Enterococcus faecium
Listeria monocytogenes
Microrganismi aerobi Gram-negativi
Stenotrophomonas maltophilia
Microrganismi anaerobi
Eccetto quelli elencati sopra
Altri microrganismi
Mycoplasma genitalium
Ureaplasma urealitycum

2L’efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi isolati sensibili nelle indicazioni cliniche approvate.

Percentuale di resistenza ≥ 50% in uno o più paesi europei.

(§) Sensibilità naturale intermedia in assenza di un meccanismo acquisito di resistenza.

(1) Sono stati condotti studi sulle infezioni in animali da esperimento causate da inalazione di spore di Bacillus anthracis; questi studi hanno dimostrato che gli antibiotici somministrati precocemente dopo l’esposizione, evitano la comparsa della malattia se il trattamento è tale da ridurre il numero delle spore nell’organismo al disotto della dose infettiva. L’uso raccomandato nell’uomo si basa principalmente su dati di sensibilità in vitro ed in animali da esperimento, assieme a limitati dati nell’uomo. Un trattamento di 2 mesi nell’adulto con la ciprofloxacina orale alla dose di 500 mg 2 volte al giorno, è considerato sufficiente a prevenire l’infezione da antrace nell’uomo. Il medico prescrittore deve fare riferimento a documenti nazionali e/o internazionali di consenso sul trattamento delle infezioni da antrace.

(2) S. aureus metacillina-resistente molto comunemente esprime co-resistenza ai fluorochinoloni. La percentuale di resistenza alla meticillina è del 20-50% circa in tutte le specie di stafilococchi e di solito è più elevata in ceppi nosocomiali.


Ciprosol: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ciprosol, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Ciprosol

Assorbimento :

Dopo somministrazione endovenosa di ciprofloxacina le massime concentrazioni sieriche medie vengono raggiunte al termine dell’infusione. La farmacocinetica della ciprofloxacina è risultata lineare, nell’intervallo di dose fino a 400 mg per via endovenosa.

Il confronto dei parametri farmacocinetici tra regimi posologici per via endovenosa di 2 volte al giorno e 3 volte al giorno, non indica un’evidenza di accumulo del farmaco per la ciprofloxacina ed i suoi metaboliti.

Un’infusione endovenosa di 200 mg di ciprofloxacina in 60 minuti o la somministrazione orale di 250 mg di ciprofloxacina, entrambe somministrate ogni 12 ore, ha prodotto aree sotto la curva (AUC) delle concentrazioni sieriche nel tempo equivalenti.

Un’infusione endovenosa di 400 mg di ciprofloxacina in 60 minuti ogni 12 ore è risultata bioequivalente per quanto riguarda l’AUC, ad una dose orale di 500 mg ogni 12 ore.

Un’infusione endovenosa di 400 mg di ciprofloxacina in 60 minuti ogni 12 ore ha dato luogo ad una Cmax simile a quella osservata con una dose orale di 750 mg.

Un’infusione endovenosa di 400 mg di ciprofloxacina ogni 8 ore è risultata equivalente, per quanto riguarda l’AUC, ad una dose orale di 750 mg ogni 12 ore.

Distribuzione :

Il legame della ciprofloxacina con le proteine è basso (20-30%). La ciprofloxacina è presente nel plasma principalmente in forma non ionizzata ed allo stato stazionario ha un ampio volume di distribuzione di 2-3 L/kg per peso corporeo. La ciprofloxacina raggiunge alte concentrazioni in numerosi tessuti come polmoni (liquido epiteliale, macrofagi alveolari, tessuti bioptici), seni paranasali, lesioni infiammate (liquido dovuto a vesciche da cantaridi) e nel tratto urogenitale (urine, prostata, endometrio) dove si raggiungono concentrazioni totali superiori a quelle del plasma.

Metabolismo :

Sono state trovate piccole concentrazioni di 4 metaboliti che sono identificati come: ciprofloxacina desetilene (M 1), sulfo-ciprofloxacina (M 2), oxo-ciprofloxacina (M 3) e formil-ciprofloxacina (M 4). I metaboliti mostrano in vitro un’attività antibatterica anche se inferiore rispetto a quella della molecola di origine.

La ciprofloxacina è nota come inibitore moderato dell’isoemzima CYP 450 1A2.

Eliminazione :

La ciprofloxacina viene escreta principalmente in forma immodificata per la maggior parte nelle urine ed in minor quantità nelle feci.

Escrezione di ciprofloxacina (% della dose)
Somministrazione endovenosa
Urine Feci
Ciprofloxacina 61,5 15,2
Metaboliti (M1-M4) 9,5 2,6

La clearance renale è tra 180 e 300 ml/kg/h e la clearance totale è tra 480 e 600 ml/kg/h. La ciprofloxacina è sottoposta sia a filtrazione glomerulare sia ad escrezione tubulare. Una funzionalità renale fortemente compromessa porta ad aumenti dell’emivita della ciprofloxacina fino a 12 ore.

La clearance non renale della ciprofloxacina è dovuta principalmente ad una secrezione attiva trans-intestinale ed al metabolismo. L’1% della dose viene escreta per via biliare. La ciprofloxacina è presente in elevate concentrazioni nella bile.

Pazienti pediatrici :

I dati farmacocinetici disponibili nei pazienti pediatrici sono limitati.

In uno studio in bambini la Cmax e la AUC non erano dipendenti dall’età (sopra un anno di età). Non è stato osservato alcun aumento importante nella Cmax e nella AUC in seguito a dosaggio multiplo (10 mg/kg tre volte/die).

In 10 bambini con sepsi grave, con meno di l anno di età, la Cmax era pari a 6,l mg/L (fra 4,6 e 8,3 mg/L) dopo infusione endovenosa di l ora a un livello di dose di 10 mg/kg, e pari a 7,2 mg/L (fra 4,7 e 11,8 mg/L) per bambini di età compresa fra 1 e 5 anni. I valori di AUC erano pari a 17,4 mg*h/L (fra 11,8 e 32,0 mg*h/L) e 16,5 mg*h/L (fra 11,0 e 23,8 mg*h/L) nei rispettivi gruppi di età.

Questi valori sono compresi nell’intervallo riportato per gli adulti alle dosi terapeutiche. Basandosi sull’analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti pediatrici con molteplici infezioni, l’emivita media predetta nei bambini è circa 4-5 ore e la biodisponibilità della sospensione orale varia fra 50 e 80%.


Ciprosol: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Ciprosol agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ciprosol è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Ciprosol: dati sulla sicurezza

I dati non-clinici non rivelano particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.

Come altri fluorochinoloni, la ciprofloxacina è fototossica negli animali a livelli di esposizione di rilevanza clinica. I dati di fotomutagenesi/fotocarcinogenesi mostrano un debole effetto fotomutageno o fototumorigeno della ciprofloxacina in esperimenti in vitro e sugli animali. Questo effetto è comparabile a quello degli altri inibitori della girasi.

Tollerabilità articolare

Come riportato per altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina causa danno alle grosse articolazioni portanti in animali immaturi. L’entità del danno alle cartilagini varia a seconda di età, specie e dose; il danno può essere ridotto evitando di pesare sulle articolazioni. Studi su animali maturi (ratto, cane) non hanno mostrato evidenza di lesioni alle cartilagini. In uno

studio su cani beagle giovani, la ciprofloxacina ha causato gravi alterazioni articolari a dosi terapeutiche dopo 2 settimane di trattamento e che erano ancora evidenti dopo 5 mesi.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Ciprosol: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ciprosol

Ciprosol: interazioni

L’attività in vitro di ciprofloxacina contro il Mycobacterium tuberculosis può dare risultati falsamente negativi nei test batteriologici di campioni prelevati da pazienti in trattamento con ciprofloxacina.

Reazione nel sito di iniezione

Con la somministrazione endovenosa di ciprofloxacina sono state segnalate reazioni locali nel sito di iniezione endovenoso. Queste reazioni sono più frequenti se il tempo di infusione è di 30 minuti o meno. Queste possono apparire come reazioni cutanee locali che si risolvono rapidamente al termine dell’infusione. Una successiva somministrazione endovenosa non è controindicata a meno che le reazioni si ripetano o peggiorino.

Carico di NaCl

Nei pazienti nei quali l’assunzione di sodio è di interesse medico (pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza renale, sindrome nefrotica, ecc.), il carico di sodio supplementare deve essere preso in considerazione (per il contenuto di cloruro di sodio, vedere paragrafo 2).

Patologie della vista

Se la vista diventa compromessa o se si verifica qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatemente un oculista.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali sulla ciprofloxacina:

Farmaci noti per prolungare l’intervallo QT

La ciprofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela in pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (per esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4).

Probenecid

Il probenecid interferisce con la secrezione renale della ciprofloxacina. La co- somministrazione di probenecid con ciprofloxacina aumenta le concentrazioni sieriche di ciprofloxacina.

Effetti della ciprofloxacina su altri medicinali:

Tizanidina

La tizanidina non deve essere somministrata insieme alla ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.3). In uno studio clinico con soggetti sani, c’è stato un aumento della concentrazione sierica della tizanidina (incremento della Cmax: 7 volte, intervallo: 4-21 volte; aumento AUC: 10 volte, intervallo: 6-24 volte), quando somministrata in concomitanza con ciprofloxacina. Una maggiore concentrazione sierica di tizanidina è associata ad un effetto ipotensivo e sedativo potenziato.

Metotrexato

Il trasporto tubulare renale del metotrexato può essere inibito dalla co-somministrazione di ciprofloxacina, con conseguente potenziale aumento dei livelli plasmatici di metotrexato e aumento del rischio di reazioni tossiche associate a metotrexato. L’uso concomitante non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Teofillina

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e teofillina può indurre un aumento indesiderato della concentrazione sierica di teofillina. Questo può portare ad effetti indesiderati indotti dalla teofillina che raramente possono costituire un rischio per la vita o essere fatali. Durante l’associazione, le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere controllate e la dose di teofillina ridotta se necessario (vedere paragrafo 4.4).

Altri derivati delle xantine

In caso di co-somministrazione di ciprofloxacina e caffeina o pentoxifillina (oxpentifillina), sono state riportate concentrazioni sieriche incrementate di questi derivati xantinici.

Fenitoina

La co-somministrazione di ciprofloxacina e fenitoina può portare a livelli sierici aumentati o ridotti di fenitoina per cui è consigliato il monitoraggio dei livelli di questo farmaco.

Ciclosporina

Quando si somministrano contemporaneamente ciprofloxacina e ciclosporina si osserva un aumento transitorio della concentrazione di creatinina plasmatica. Pertanto, in questi pazienti le concentrazioni di creatinina plasmatica devono essere controllate regolarmente (2 volte a settimana).

Antagonisti della vitamina K

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina con un antagonista della vitamina K può aumentarne gli effetti anticoagulanti. Il rischio può variare in funzione dell’infezione di base, dell’età e dello stato generale del paziente in modo che il contributo di ciprofloxacina all’aumento dell’INR (rapporto standardizzato internazionale) risulta difficile da valutare. L’INR deve essere monitorata frequentemente durante e subito dopo la somministrazione concomitante di ciprofloxacina con un antagonista della vitamina K (ad esempio, warfarin, acenocumarolo, fenprocumone o fluindione).

Duloxetina

Ropinirolo

Lidocaina

Clozapina

A seguito di co-somministrazione di 250 mg di ciprofloxacina con clozapina per 7 giorni, le concentrazioni sieriche di clozapina e N-desmetilclozapina erano aumentate del 29% e del 31%, rispettivamente. E’ raccomandato un monitoraggio clinico ed un aggiustamento appropriato del dosaggio di clozapina durante e subito dopo la co-somministrazione con ciprofloxacina (vedere paragrafo 4.4).

Sildenafil

La Cmax e l’AUC di sildenafil sono aumentati di circa due volte nei soggetti sani, dopo una dose orale di 50 mg somministrata in concomitanza con 500 mg di ciprofloxacina. Pertanto, deve essere usata cautela nel prescrivere ciprofloxacina in concomitanza al sildenafil tenendo in considerazione i rischi e i benefici.

Agomelatina

Zolpidem

La co-amministrazione di ciprofloxacina può aumentare i livelli in circolo di zolpidem e pertanto l’uso concomitante non è consigliato.


Ciprosol: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Ciprosol: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

A causa dei suoi effetti neurologici, la ciprofloxacina può influenzare il tempo di reazione. Pertanto, la capacità di guidare o di usare macchinari può essere compromessa.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco