Copegus 400 mg compresse rivestite con film (Ribavirina): sicurezza e modo d’azione
Copegus 400 mg compresse rivestite con film (Ribavirina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Copegus è indicato in combinazione con altri medicinali per il trattamento dell’epatite cronica C.
Copegus 400 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Copegus 400 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Copegus 400 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: nucleosidi e nucleotidi (esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa) Codice ATC: J05A B04.
Meccanismo d’azione: La ribavirina è un analogo nucleosidico sintetico che evidenzia un’attività in vitro nei confronti di alcuni virus a RNA e DNA. Non si conosce il meccanismo mediante il quale la ribavirina eserciti i suoi effetti contro l’HCV.
I livelli di HCV-RNA diminuiscono in maniera bifasica nei pazienti affetti da epatite C che rispondono alla terapia e che hanno ricevuto un trattamento con 180 µg di peginterferone alfa-2a. La prima fase della diminuzione si verifica dopo 24-36 ore dalla prima dose di peginterferone alfa-2a ed è seguita dalla seconda fase di diminuzione che continua nelle successive 4-16 settimane in pazienti che ottengono una risposta sostenuta. Copegus non ha avuto alcun effetto significativo sulla cinetica virale iniziale nelle prime 4-6 settimane in pazienti trattati con l’associazione di Copegus e di interferone alfa-2a pegilato o di interferone alfa.
Formulazioni orali di ribavirina in monoterapia sono state studiate come terapia dell’epatite cronica C in numerosi studi clinici. I risultati di questi studi hanno dimostrato che la monoterapia con ribavirina non aveva alcun effetto sull’eliminazione del virus dell’epatite (HCV-RNA), né sul miglioramento dell’istologia epatica dopo 6-12 mesi di terapia e 6 mesi di follow-up.
Efficacia clinica e sicurezza
Copegus in combinazione con antivirali ad azione diretta (Direct Acting Antivirals, DAA)
Leggere l’RCP del singolo agente antivirale ad azione diretta per una descrizione dettagliata dei dati clinici inerenti la relativa associazione. Nel presente RCP viene presentata soltanto la descrizione dell’uso di Copegus in combinazione con interferone (pegilato).
Copegus in combinazione con peginterferone alfa-2a
Predittività di risposta
Leggere l’RCP del peginterferone alfa-2a.
Risultati dello studio nei pazienti mai trattati in precedenza
L’efficacia e la sicurezza dell’associazione di Copegus e peginterferone alfa-2a sono state stabilite in due studi-pivot (NV15801 + NV15942), che includevano un totale di 2405 pazienti. La popolazione in studio comprendeva pazienti mai trattati con interferone (naive) affetti da epatite cronica C, confermata in base a livelli riconoscibili di HCV-RNA del siero, livelli elevati di ALT e una biopsia epatica concordante con epatite cronica C. Nello studio NR15961 sono stati inclusi solo pazienti con co-infezione da HIV-HCV (vedere Tabella 13). Questi pazienti presentavano una malattia da HIV stabile e un conteggio medio dei linfociti T CD4 di circa 500 cellule/?l.
Lo studio NV15801 (1121 pazienti trattati) ha messo a confronto l’efficacia di 48 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2a (180 µg 1 volta alla settimana) e Copegus (1000/1200 mg al giorno) con monoterapia con peginterferone alfa-2a o con una terapia di associazione con interferone alfa-2b e ribavirina. L’associazione di peginterferone alfa-2a e Copegus era significativamente più efficace della terapia di associazione con interferone alfa-2b e ribavirina o della monoterapia con peginterferone alfa-2a.
Lo studio NV15942 (1284 pazienti trattati) ha messo a confronto l’efficacia di due periodi di trattamento (24 settimane rispetto a 48 settimane) e di due dosi di Copegus (800 mg rispetto a 1000/1200 mg).
Per i regimi di trattamento, la durata della terapia e i risultati dello studio nei pazienti con monoinfezione da HCV e nei pazienti con co-infezione da HIV-HCV, vedere rispettivamente le Tabelle 5, 6, 7 e 13. La risposta virologica era definita come HCV-RNA non identificabile in base alla misurazione con il test dell’HCV COBAS AMPLICOR™, versione 2.0 (limite di identificazione 100 copie/ml equivalenti a 50 unità internazionali/ml) e la risposta sostenuta era definita dalla presenza di un campione negativo circa 6 mesi dopo il termine della terapia.
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Tabella 5 Risposta virologica nella popolazione globale (che comprende pazienti non cirrotici e cirrotici) |
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|---|---|---|---|
| Studio NV15942 | Studio NV15801 | ||
| Copegus | Copegus | Ribavirina | |
| 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | |
| e | e | e | |
| Peginterferone alfa-2a | Peginterferone alfa-2a | Interferone alfa-2b | |
| 180 µg | 180 µg | 3 MUI | |
| (N=436) | (N=453) | (N=444) | |
| 48 settimane | 48 settimane | 48 settimane | |
| Risposta al termine del trattamento | 68% | 69% | 52% |
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Risposta sostenuta globale |
63% | 54%* | 45%* |
*IC al 95% per la differenza: valore p dal 3% al 16% (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = 0,003.
Le risposte virologiche dei pazienti con sola infezione da HCV trattati con l’associazione di Copegus e peginterferone alfa-2a in relazione al genotipo e alla carica virale pre-trattamento nonché al genotipo, alla carica virale pre-trattamento e alla risposta virologica rapida alla settimana 4, sono riassunte rispettivamente nella Tabella 6 e nella Tabella 7. I risultati dello studio NV15942 forniscono il razionale per raccomandare il regime di trattamento basato sul genotipo, sulla carica virale basale e sulla risposta virologica alla settimana 4 (vedere le Tabelle 1, 6 e 7).
La differenza fra i regimi di trattamento non era in generale influenzata dalla presenza/assenza di cirrosi, per cui le raccomandazioni per il trattamento sono indipendenti da queste caratteristiche di base per il genotipo 1, 2 o 3.
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Tabella 6 Risposta virologica sostenuta in base al genotipo e alla carica virale pre-trattamento dopo terapia di associazione con Copegus e peginterferone alfa-2a |
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|---|---|---|---|---|---|---|
| Studio NV15942 | Studio NV15801 | |||||
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Copegus 800 mg e PEG-IFN alfa-2a 180 µg |
Copegus 1000/1200 mg e PEG-IFN alfa-2a 180 µg |
Copegus 800 mg e PEG-IFN alfa-2a 180 µg |
Copegus 1000/1200 mg e PEG-IFN alfa-2a 180 µg |
Copegus 1000/1200 mg e PEG-IFN alfa-2a 180 µg |
Ribavirina 1000/1200 mg e Interferone alfa-2b 3 MUI |
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| 24 settimane | 24 settimane | 48 settimane | 48 settimane | 48 settimane | 48 settimane | |
| Genotipo 1 | 29% | 42% | 41% | 52% | 45% | 36% |
| (29/101) | (49/118)† | (102/250)* | (142/271)*† | (134/298) | (103/285) | |
| Bassa carica | 41% | 52% | 55% | 65% | 53% | 44% |
| virale | (21/51) | (37/71) | (33/60) | (55/85) | (61/115) | (41/94) |
| Alta carica | 16% | 26% | 36% | 47% | 40% | 33% |
| virale | (8/50) | (12/47) | (69/190) | (87/186) | (73/182) | (62/189) |
| Genotipo 2/3 | 84% | 81% | 79% | 80% | 71% | 61% |
| (81/96) | (117/144) | (78/99) | (123/153) | (100/140) | (88/145) | |
| Bassa carica | 85% | 83% | 88% | 77% | 76% | 65% |
| virale | (29/34) | (39/47) | (29/33) | (37/48) | (28/37) | (34/52) |
| Alta carica | 84% | 80% | 74% | 82% | 70% | 58% |
| virale | (52/62) | (78/97) | (49/66) | (86/105) | (72/103) | (54/93) |
| Genotipo 4 | 0% | 67% | 63% | 82% | 77% | 45% |
| (0/5) | (8/12) | (5/8) | (9/11) | (10/13) | (5/11) | |
Bassa carica virale= ? 800.000 UI/ml; alta carica virale= > 800.000 UI/ml.
* Copegus 1000/1200 mg + peginterferone alfa-2a 180 µg, per 48 settimane vs. Copegus 800 mg + peginterferone alfa-2a 180 µg per 48 settimane: rapporto di probabilità (IC al 95%) = 1,52 (1,07 – 2,17); valore di p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = 0,020.
† Copegus 1000/1200 mg + peginterferone alfa-2a 180 µg, per 48 settimane vs. Copegus 1000/1200 mg + peginterferone alfa-2a 180 µg per 24 settimane: rapporto di probabilità (IC al 95%) = 2,12 (1,30 – 3,46); valore p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = 0,002.
La possibilità di ridurre la durata del trattamento a 24 settimane nei pazienti con genotipo 1 e 4 è stata studiata sulla base di una risposta virologica rapida sostenuta osservata in pazienti con risposta virologica rapida alla settimana 4 negli studi NV15942 e ML17131 (vedere Tabella 7).
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Tabella 7 Risposta virologica sostenuta in base alla risposta virologica rapida osservata alla settimana 4 per il genotipo 1 e 4 dopo la terapia di associazione con Copegus e peginterferone alfa-2a in pazienti con HCV. |
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|---|---|---|---|
| Studio NV15942 | Studio ML17131 | ||
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Copegus 1000/1200 mg & Peginterferone alfa-2a 180 µg |
Copegus 1000/1200 mg & Peginterferone alfa-2a 180 µg |
Copegus 1000/1200 mg & Peginterferone alfa-2a 180 µg |
|
| 24 settimane | 48 settimane | 24 settimane | |
| Genotipo 1 RVR | 90% (28/31) | 92% (47/51) | 77% (59/77) |
| Bassa carica virale | 93% (25/27) | 96% (26/27) | 80% (52/65) |
| Alta carica virale | 75% (3/4) | 88% (21/24) | 58% (7/12) |
|---|---|---|---|
| Genotipo 1 non RVR | 24% (21/87) | 43% (95/220) | – |
| Bassa carica virale | 27% (12/44) | 50% (31/62) | – |
| Alta carica virale | 21% (9/43) | 41% (64/158) | – |
| Genotipo 4 RVR | (5/6) | (5/5) | 92% (22/24) |
| Genotipo 4 non RVR | (3/6) | (4/6) | – |
Bassa carica virale ? 800.000 UI/ml; alta carica virale > 800.000 UI/ml.
RVR = risposta virale rapida (HCV-RNA non rilevabile) alla settimana 4 e HCV-RNA non rilevabile alla settimana 24
Sebbene limitati, i dati indicano che una riduzione della durata del trattamento a 24 settimane può essere associata ad un più alto rischio di ricaduta (vedere Tabella 8).
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Tabella 8 Ricaduta della risposta virologica al termine del trattamento per pazienti con risposta virologica rapida |
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|---|---|---|---|
| Studio NV15942 | Studio NV15801 | ||
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Copegus 1000/1200 mg & Peginterferone alfa-2a 180 µg |
Copegus 1000/1200 mg & Peginterferone alfa-2a 180 µg |
Copegus 1000/1200 mg & Peginterferone alfa-2a 180 µg |
|
| 24 settimane | 48 settimane | 48 settimane | |
| Genotipo 1 RVR | 6,7% (2/30) | 4,3% (2/47) | 0% (0/24) |
| Bassa carica virale | 3,8% (1/26) | 0% (0/25) | 0% (0/17) |
| Alta carica virale | 25% (1/4) | 9,1% (2/22) | 0% (0/7) |
| Genotipo 4 RVR | (0/5) | (0/5) | 0% (0/4) |
La possibilità di ridurre la durata del trattamento a 16 settimane in pazienti con genotipo 2 o 3 è stata analizzata sulla base della risposta virologica sostenuta osservata in pazienti che hanno manifestato una risposta virologica rapida entro la settimana 4 nello studio NV17317 (vedere Tabella 9).
Nello studio NV17317 eseguito su pazienti infettati con genotipo virale 2 o 3, tutti i pazienti hanno ricevuto peginterferone alfa-2a 180 ?g s.c. alla settimana e una dose di Copegus da 800 mg e sono stati randomizzati al trattamento sia di 16 che di 24 settimane. Nel complesso il trattamento di 16 settimane ha determinato una risposta virale sostenuta inferiore (65 %) rispetto al trattamento di 24 settimane (76 %) (p
< 0,0001).
La risposta virale sostenuta conseguita con 16 settimane di trattamento e con 24 settimane di trattamento è stata inoltre valutata in un’analisi di sottogruppo retrospettiva eseguita sui pazienti HCV-RNA-negativi entro la settimana 4 e con una LVL al basale (vedere Tabella 9).
| Tabella 9 Risposta virologica sostenuta complessiva e basata sulla risposta virale rapida entro la settimana 4 per pazienti con HCV di genotipo virale 2 o 3 dopo terapia di combinazione con Copegus e peginterferone alfa-2a | ||||
|---|---|---|---|---|
| Studio NV17317 | ||||
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Copegus 800 mg e Peginterferone alfa-2a 180 µg 16 settimane |
Copegus 800 mg e Peginterferone alfa-2a 180 µg 24 settimane |
Differenza di trattamento IC 95% | Valore di p | |
| Genotipo 2 o 3 | 65% (443/679) | 76% (478/630) | -10,6% [-15,5% ; -0,06%] | P<0,0001 |
| Genotipo 2 o 3 e RVR | 82% (378/461) | 90% (370/410) | -8,2% [-12,8% ; -3,7%] | P=0,0006 |
| Bassa carica virale | 89% (147/166) | 94% (141/150) | -5,4% [-12% ; 0,9%] | P=0,11 |
| Alta carica virale | 78% (231/295) | 88% (229/260) | -9,7% [-15,9% ; -3.6%] | P=0,002 |
Bassa carica virale = ? 800.000 UI/ml al basale; alta carica virale = > 800.000 UI/ml al basale, RVR = risposta virale rapida (HCV-RNA-negativo) alla settimana 4.
Non è attualmente chiaro se una dose più elevata di Copegus (ad esempio 1000/1200 mg/die sulla base del peso corporeo) comporti percentuali di SVR più elevate rispetto agli 800 mg/die, quando il trattamento è abbreviato a 16 settimane.
I dati emersi hanno indicato che la riduzione della durata del trattamento a 16 settimane è associata a un più elevato rischio di recidiva (vedere Tabella 10).
| Tabella 10 Recidiva di risposta virologica al termine del trattamento in soggetti con genotipo 2 o 3 con una risposta virologica rapida | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Studio NV17317 | ||||||
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Copegus 800 mg e Peginterferone alfa-2a 180 µg 16 settimane |
Copegus 800 mg e Peginterferone alfa-2a 180 µg 24 settimane |
Differenza di trattamento IC 95% | Valore di p | |||
| Genotipo 2 o 3 e RVR | 15% | (67/439) | 6% | (23/386) | 9,3% [5,2% ; 13,6%] | P<0,0001 |
| Bassa carica virale | 6% | (10/155) | 1% | (2/141) | 5% [0,6% ; 10,3%] | P=0,04 |
| Alta carica virale | 20% | (57/284) | 9% | (21/245) | 11,5% [5,6% ; 17,4%] | P=0,0002 |
Epatite cronica C in pazienti precedentemente non responsivi
Nello studio MV17150, i pazienti risultati non responsivi alla precedente terapia con interferone pegilato alfa-2b più ribavirina sono stati randomizzati a quattro diversi trattamenti:
peginterferone alfa-2a 360 µg /settimana per 12 settimane, seguiti da 180 µg/settimana per ulteriori 60 settimane;
peginterferone alfa-2a 360 µg /settimana per 12 settimane, seguiti da 180 µg/settimana per ulteriori 36 settimane;
peginterferone alfa-2a 180 µg /settimana per 72 settimane;
peginterferone alfa-2a 180 µg /settimana per 48 settimane.
Tutti i pazienti hanno ricevuto Copegus (1000 o 1200 mg/die) in associazione con peginterferone alfa-2a. Tutti i bracci di trattamento sono stati sottoposti a un follow-up senza trattamento di 24 settimane.
Le diverse analisi di regressione e di gruppi accorpati per valutare l’influenza della durata del trattamento e dell’utilizzo della dose di induzione hanno chiaramente identificato la durata del trattamento di 72 settimane come il principale elemento determinante il conseguimento di una risposta virologica sostenuta. Nella tabella 11 sono illustrate le differenze in termini di risposta virologica sostenuta (SVR) in relazione alla durata del trattamento, ai dati demografici e alle migliori risposte ottenute dal precedente trattamento.
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Tabella 11 Risposta virologica (RV) a 12 settimane e risposta virologica sostenuta (SVR) in pazienti con risposta virologica a 12 settimane dopo il trattamento con la terapia di associazione Copegus e peginterferone alfa-2a in pazienti non responsivi a peginterferone alfa-2b più ribavirina |
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|---|---|---|---|---|---|
| Copegus | Copegus | Copegus | |||
| 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | |||
| e | e | e | |||
| peginterferone | peginterferone | peginterferone | |||
| alfa-2a 360/180 o | alfa-2a 360/180 o | alfa-2a 360/180 o | |||
| 180 µg | 180 µg | 180 µg | |||
| 72 o 48 settimane | 72 settimane | 48 settimane | |||
| (N = 942) | (N = 473) | (N = 469) | |||
| Pazienti con | SVR in pazienti | SVR in pazienti con | |||
| RV alla settimana | con RV alla | RV alla settimana | |||
| 12a | settimana 12 b | 12 b | |||
| (N = 876) | (N = 100) | (N = 57) | |||
| Globale | 18 % (157/876) | 57 % (57/100) | 35 % (20/57) | ||
| Bassa carica virale | 35 % (56/159) | 63 % (22/35) | 38 % (8/21) | ||
| Alta carica virale | 14 % (97/686) | 54 % (34/63) | 32 % (11/34) | ||
| Genotipo 1/4 | 17 % (140/846) | 55 % (52/94) | 35 % (16/46) | ||
| Bassa carica virale | 35 % (54/154) | 63 % (22/35) | 37 % (7/19) | ||
| Alta carica virale | 13 % (84/663) | 52 % (30/58) | 35 % (9/26) | ||
| Genotipo 2/3 | 58 % (15/26) | (4/5) | (3/10) | ||
| Bassa carica virale | (2/5) | — | (1/2) | ||
| Alta carica virale | (11/19) | (3/4) | (1/7) | ||
|
Stato cirrotico Cirrosi Senza cirrosi |
8 % (19/239)
22 % (137/633) |
(6/13) 59 % (51/87) | (3/6) 34 % (17/50) | ||
|
Migliore Risposta durante il precedente trattamento Riduzione ? 2log10 di HCV- |
28 % (34/121) | 68 % (15/22) | (6/12) | ||
|
RNA Riduzione <2log10 di HCV- RNA Risposta migliore precedente mancante |
12 % (39/323)
19 % (84/432) |
64 % (16/25)
49 % (26/53) |
(5/14) 29 % (9/31) | ||
Alta carica virale = >800.000 UI/ml, bassa carica virale = ? 800.000 UI/ml.
a I pazienti che hanno raggiunto una soppressione virale alla settimana 12 (livelli non rilevabili HCV-RNA definiti come
<50 UI/ml) sono stati considerati avere una risposta virologica alla settimana 12. I pazienti con risultati mancanti relativi all’HCV-RNA alla settimana 12 sono stati esclusi dall’analisi.
b I pazienti che hanno raggiunto una soppressione virale alla settimana 12 ma con risultati mancanti relativi all’HCV-RNA alla fine del follow-up sono stati considerati non responsivi.
Nello studio HALT-C i pazienti affetti da epatite cronica C e fibrosi avanzata o cirrosi risultati non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa o interferone alfa pegilato, in monoterapia o in terapia di associazione con ribavirina, sono stati trattati con peginterferone alfa-2a 180 mcg/settimana e
Copegus 1000/1200 mg una volta al giorno. I pazienti che hanno raggiunto livelli non rilevabili di HCV- RNA dopo 20 settimane di trattamento hanno continuato la terapia di associazione con peginterferone alfa-2a più Copegus per un totale di 48 settimane e sono stati poi sottoposti a follow-up per 24 settimane dopo il termine del trattamento. La probabilità di risposta virologica sostenuta variava in funzione del precedente regime terapeutico (vedere Tabella 12).
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Tabella 12 Risposta virologica sostenuta nello studio HALT-C in una popolazione di pazienti non responsivi a un trattamento precedente |
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|---|---|
| Trattamento precedente |
Copegus 1000/1200 mg e peginterferone alfa-2a 180 µg 48 settimane |
| Interferone | 27 % (70/255) |
| Interferone pegilato | 34 % (13/38) |
| Interferone più ribavirina | 13 % (90/692) |
| Interferone pegilato più ribavirina | 11 % (7/61) |
Pazienti con HCV con livelli dell’ALT nella norma
Nello studio NR16071 i pazienti con HCV e livelli dell’ALT nella norma sono stati randomizzati a ricevere peginterferone alfa-2a 180 µg /settimana con una dose di Copegus di 800 mg/die per 24 o 48 settimane, seguiti da 24 settimane di follow-up senza trattamento oppure, nel gruppo di controllo, 72 settimane senza trattamento. I valori di SVR rilevati nei bracci di trattamento di questo studio sono stati analoghi a quelli dei corrispondenti bracci di trattamento dello studio NV15942.
Bambini e adolescenti
Nello studio CHIPS (Studio Pediatrico Internazionale sull’Epatite Cronica C) promosso dagli sperimentatori, 65 bambini e adolescenti (6-18 anni) con infezione cronica da HCV sono stati trattati con peginterferone alfa-2a 100 µg/m2 sc una volta alla settimana e Copegus 15 mg/kg/die per 24 settimane (genotipi 2 e 3) o 48 settimane (tutti gli altri genotipi). Dati di sicurezza preliminari e limitati non hanno dimostrato un discostamento evidente dal profilo di sicurezza noto per la combinazione negli adulti con infezione cronica da HCV; tuttavia, è da sottolineare il fatto che non è stato riportato il potenziale impatto sulla crescita. I dati di efficacia sono stati simili a quelli riportati negli adulti.
Pazienti con co-infezione da HIV-HCV
Le risposte virologiche in relazione al genotipo e alla carica virale pre-trattamento per pazienti con co- infezione da HIV-HCV trattati con Copegus e peginterferone alfa-2a in terapia di combinazione sono riassunti nella sottostante Tabella 13.
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Tabella 13 Risposta virologica sostenuta in base a genotipo e carica virale pre-trattamento dopo la terapia di associazione con Copegus e peginterferone alfa-2a in pazienti con co- infezione da HIV-HCV |
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|---|---|---|---|
| Studio NR15961 | |||
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Interferone alfa-2a
3 MUI 48 settimane |
Peginterferone alfa-2a 180 µg e Placebo 48 settimane |
Peginterferone alfa-2a 180 µg e Copegus 800 mg 48 settimane |
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| Tutti i pazienti | 12% (33/285)* | 20% (58/286)* | 40% (116/289)* |
| Genotipo 1 | 7% (12/171) | 14% (24/175) | 29% (51/176) |
|---|---|---|---|
| Bassa carica virale | 19% (8/42) | 38% (17/45) | 61% (28/46) |
| Alta carica virale | 3% (4/129) | 5% (7/130) | 18% (23/130) |
| Genotipo 2-3 | 20% (18/89) | 36% (32/90) | 62% (59/95) |
| Bassa carica virale | 27% (8/30) | 38% (9/24) | 61% (17/28) |
| Alta carica virale | 17% (10/59) | 35% (23/66) | 63% (42/67) |
Bassa carica virale = ? 800.000 UI/ml; alta carica virale = >8 00.000 UI/ml.
*Peginterferone alfa-2a 180 µg + Copegus 800 mg vs. interferone alfa-2a 3 MUI + Copegus 800 mg: rapporto di probabilità (IC al 95%) = 5,40 (3,42-8,54), valore di P (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = < 0,0001.
*Peginterferone alfa-2a 180 µg + Copegus 800 mg vs. peginterferone alfa-2a 180 ?g: rapporto di probabilità (IC al 95%) = 2,89 (1,93-4,32), valore di P (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = < 0,0001.
*Interferone alfa-2a 3 MUI + Copegus 800 mg vs. peginterferone alfa-2a 180 µg: rapporto di probabilità (IC al 95%) = 0,53 (0,33-0,85), valore di P (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = < 0,0084.
Uno studio successivo (NV18209) condotto in pazienti con co-infezione da HCV genotipo 1 e HIV ha confrontato il trattamento con peginterferone alfa-2a 180 µg/settimana con Copegus 800 mg o 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (?75 kg) somministrati giornalmente per 48 settimane. Lo studio non presentava la potenza necessaria per avanzare considerazioni di efficacia. I profili di sicurezza in entrambi i gruppi di trattamento con Copegus sono risultati coerenti con il profilo di sicurezza noto relativo alla terapia di associazione con peginterferone alfa-2a più Copegus e non hanno indicato alcuna differenza rilevante, ad eccezione di un lieve incremento dell’anemia nel braccio trattato con Copegus a dosi elevate.
Ribavirina in combinazione con interferone alfa-2a
L’efficacia terapeutica dell’interferone alfa-2a da solo e in combinazione con ribavirina orale è stata confrontata in studi clinici eseguiti in pazienti naive (mai trattati in precedenza) e in pazienti con recidiva affetti da epatite cronica C documentata dal punto di vista virologico, biochimico ed istologico. Sei mesi dopo la conclusione del trattamento sono stati valutati la risposta biochimica e virologica sostenuta ed il miglioramento istologico.
Un aumento statisticamente significativo di 10 volte (dal 4% al 43%; p <0,01) della risposta virologica e biochimica sostenuta è stato osservato nei pazienti con recidiva (M23136; N = 99). Il favorevole profilo della terapia di associazione era rispecchiato anche dalle percentuali di risposta relative al genotipo dell’HCV o alla carica virale basale. Nei bracci della terapia di associazione e della monoterapia con interferone, le percentuali di risposta sostenuta nei pazienti con genotipo 1 dell’HCV erano rispettivamente del 28% vs. 0% e con genotipo 2/3 (nell’originale genotipo non-1, ndt) erano del 58% vs. 8%. Inoltre il miglioramento istologico era a favore della terapia di associazione. Risultati favorevoli (monoterapia vs. terapia di associazione: 6% vs 48%, p<0,04) ottenuti da un piccolo studio pubblicato in pazienti naive (N=40) sono stati riferiti con l’impiego di interferone alfa-2a (3 MUI 3 volte alla settimana) con ribavirina.
Copegus 400 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Copegus 400 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Copegus 400 mg compresse rivestite con film
La ribavirina viene assorbita rapidamente dopo somministrazione orale di una dose singola di Copegus (Tmax mediano = 1-2 ore). L’emivita media in fase terminale della ribavirina dopo dosi singole di Copegus va da 140 a 160 ore. I dati della letteratura relativi alla ribavirina dimostrano che l’assorbimento è esteso con circa il 10% di una dose radiomarcata escreta nelle feci. Tuttavia, la biodisponibilità assoluta è di circa il 45%-65%, il che sembra dovuto ad un metabolismo di primo passaggio. Esiste un rapporto approssimativamente lineare fra la dose e l’AUCtf dopo dosi singole di 200-1200 mg di ribavirina. In media, l’eliminazione orale apparente della ribavirina dopo dosi singole di 600 mg di Copegus va da 22 a 29 litri/ora. Il volume di distribuzione è di circa 4.500 1itri dopo somministrazione di Copegus. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.
È stato dimostrato che la ribavirina ha un’elevata variabilità farmacocinetica inter- e intra-soggetto dopo dosi orali singole di Copegus (variabilità intra-soggetto inferiore o pari al 25% sia per l’AUC che per la Cmax), che può essere dovuta ad un esteso metabolismo di primo passaggio, nonché al trasferimento entro e al di fuori del compartimento plasmatico.
Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non-plasmatici è stato studiato a fondo nei globuli rossi ed è stato riconosciuto che avviene principalmente tramite un trasportatore nucleosidico equilibrativo di tipo es. Questo tipo di trasportatore è presente praticamente in tutti i tipi cellulari e può spiegare l’elevato volume di distribuzione della ribavirina. Il rapporto tra le concentrazioni di ribavirina nel sangue intero e nel plasma è di circa 60:1; la ribavirina in eccesso nel sangue intero esiste sotto forma di nucleotidi della ribavirina sequestrati negli eritrociti.
La ribavirina segue due vie metaboliche: 1) una via di fosforilazione reversibile, 2) una via di degradazione che implica la deribossilazione e l’idrolisi amidica per dare un metabolita triazol- carbossiacido. La ribavirina ed entrambi i suoi metaboliti triazol-carbossamide e acido triazol-carbossilico vengono escreti per via renale.
Dopo somministrazione ripetuta, la ribavirina si accumula largamente nel plasma con un rapporto di 6 volte tra l’AUC12hr tra dose ripetuta e dose singola in base ai dati della letteratura. Dopo somministrazione orale di 600 mg due volte al giorno, l’equilibrio dinamico è stato raggiunto entro circa 4 settimane, con concentrazioni plasmatiche medie all’equilibrio dinamico di circa 2.200 ng/ml. Dopo sospensione della somministrazione, l’emivita era di circa 300 ore, il che probabilmente rispecchia la lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.
Effetto del cibo: La biodisponibilità di una dose orale singola di 600 mg di Copegus è stata aumentata dal contemporaneo consumo di un pasto ricco di grassi. I parametri dell’esposizione alla ribavirina AUC(0-192h) e Cmax sono aumentati rispettivamente del 42% e del 66% quando Copegus è stato assunto nel corso di una prima colazione ricca di grassi rispetto a quando è stato assunto a digiuno. Non si conosce l’importanza clinica dei risultati di questo studio in dose singola. L’esposizione alla ribavirina dopo somministrazione ripetuta a stomaco pieno è risultata paragonabile in pazienti trattati con peginterferone alfa-2a e Copegus e con interferone alfa-2b e ribavirina. Per ottenere concentrazioni plasmatiche ottimali di ribavirina, si raccomanda di assumere la ribavirina a stomaco pieno.
Funzionalità renale: La clearance apparente della ribavirina è ridotta nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min, inclusi i pazienti con ESRD in emodialisi cronica, che mostrano circa il 30% dei valori riscontrati nei pazienti con funzionalità renale normale. Sulla base di un piccolo studio in pazienti con insufficienza renale moderata o severa (clearance della creatinina < 50 ml/min) che assumevano dosi giornaliere ridotte di Copegus pari a 600 mg e 400 mg, rispettivamente, si è riscontrato un’esposizione plasmatica alla ribavirina (AUC) più elevata del 20-30% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min) che assumevano Copegus al dosaggio standard.
In pazienti con ESRD in emodialisi cronica che hanno ricevuto dosi di Copegus pari a 200 mg al giorno, è stata rilevata un’esposizione media di ribavirina (AUC) inferiore di circa il 20% rispetto a quella riscontrata in pazienti con funzionalità renale normale e in terapia con dosaggio giornaliero standard di Copegus pari a 1000/1200 mg. La ribavirina plasmatica è rimossa dall’emodialisi con un rapporto di estrazione di circa il 50%; tuttavia, in ragione dell’ampio volume di distribuzione di questa sostanza, quantità significative di ribavirina non sono rimosse dall’organismo efficacemente dall’emodialisi. In pazienti con insufficienza renale moderata e severa in terapia con le dosi valutate in questo studio, si è osservato un aumento della percentuale di reazioni avverse al farmaco.
In funzione della simulazione e del modello farmacocinetici in pazienti con compromissione significativa della funzionalità renale si raccomanda di apportare aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2). Ci si aspetta che questi aggiustamenti del dosaggio comportino esposizioni plasmatiche di ribavirina paragonabili a quelle ottenute in pazienti con funzionalità renale normale trattati con il dosaggio standard
di Copegus. La maggior parte delle raccomandazioni posologiche è stata ricavata da simulazioni e modelli farmacocinetici e non è stata valutata in studi clinici.
Funzionalità epatica: La farmacocinetica di dosi singole di ribavirina in pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata o grave (Classificazione di Child-Pugh A, B o C) è simile a quella dei controlli normali.
Pazienti anziani di età superiore a 65 anni: Non sono state eseguite valutazioni farmacocinetiche specifiche in soggetti anziani. Tuttavia, in uno studio pubblicato di farmacocinetica di popolazione, l’età non è risultata un fattore-chiave nella cinetica della ribavirina; la funzionalità renale è il fattore determinante.
Pazienti di età inferiore a 18 anni: Leggere l’RCP dei medicinali il cui uso è indicato in associazione con Copegus per questa popolazione. In pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state condotte analisi di farmacocinetica.
Farmacocinetica di popolazione: È stata eseguita un’analisi di farmacocinetica di popolazione utilizzando i valori delle concentrazioni plasmatiche ottenuti da cinque studi clinici. Mentre il peso corporeo e la razza erano covariate statisticamente significative nel modello di clearance, solo l’effetto del peso corporeo era clinicamente significativo. La clearance aumentava in funzione del peso corporeo ed era prevista variare da 17,7 a 24,8 l/h nell’intervallo di peso compreso tra 44 e 155 kg. La clearance della creatinina (più elevata di 34 ml/minuto) non ha modificato la clearance della ribavirina.
Trasferimento nel liquido seminale: È stato studiato il trasferimento seminale della ribavirina. Le concentrazioni di ribavirina nel liquido seminale sono approssimativamente due volte più alte rispetto al siero. Tuttavia l’esposizione sistemica alla ribavirina di un partner di sesso femminile dopo un rapporto sessuale con un paziente in trattamento, è stata valutata e rimane estremamente limitata rispetto alla concentrazioni terapeutiche plasmatiche della ribavirina.
Copegus 400 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Copegus 400 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Copegus 400 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Copegus 400 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
La ribavirina è embriotossica e/o teratogena a dosi molto inferiori alla dose umana raccomandata in tutte le specie animali in cui sono stati eseguiti studi adeguati. Sono state osservate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mandibola, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentavano con l’aumentare della dose. La sopravvivenza dei feti e della prole è ridotta.
Gli eritrociti sono un target primario della tossicità per la ribavirina in studi eseguiti nell’animale, compresi studi eseguiti nel cane e nella scimmia. L’anemia si verifica poco dopo l’inizio della somministrazione, ma è rapidamente reversibile all’interruzione del trattamento. Anemia ipoplastica è stata osservata solo nei ratti alla dose elevata di 160 mg/kg al giorno nello studio subcronico.
Una diminuzione del numero di leucociti e/o di linfociti era costantemente osservata negli studi di tossicità a dose ripetuta con ribavirina nei roditori e nel cane e transitoriamente in scimmie a cui era somministrata ribavirina nello studio subcronico. Gli studi di tossicità a dose ripetuta nel ratto hanno mostrato una deplezione linfoide timica e/o una deplezione delle aree timo-dipendenti della milza (guaine linfoidi periarteriolari, polpa bianca) e dei linfonodi mesenterici. Dopo somministrazione ripetuta di ribavirina nel cane, sono stati osservati un aumento della dilatazione/necrosi delle cripte intestinali del duodeno nonché un’infiammazione cronica del tenue ed erosione dell’ileo.
In studi con dose ripetuta eseguiti nel topo per studiare gli effetti della ribavirina sui testicoli e sugli spermatozoi, le anormalità degli spermatozoi si sono verificate negli animali a dosi ben al di sotto delle dosi terapeutiche. Alla cessazione del trattamento, entro uno o due cicli spermatogenici si è avuto un recupero praticamente totale dalla tossicità testicolare indotta dalla ribavirina.
Studi di genotossicità hanno dimostrato che la ribavirina esercita una certa attività genotossica. La ribavirina è risultata attiva in un test di trasformazione in vitro. Un’attività genotossica è stata osservata in vivo nel test del micronucleo nel topo. Un test dominante letale nel ratto è risultato negativo, a indicazione del fatto che, se le mutazioni si verificavano nel ratto, non erano trasmesse tramite gameti maschili. La ribavirina è un possibile cancerogeno per l’uomo.
La somministrazione di ribavirina e di peginterferone alfa-2a in associazione non ha provocato alcuna tossicità imprevista nella scimmia. La principale alterazione correlata al trattamento è stata un’anemia reversibile da lieve a moderata, la cui gravità è risultata superiore a quella provocata da ciascun principio attivo da solo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Copegus 400 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Copegus 400 mg compresse rivestite con film
Copegus 400 mg compresse rivestite con film: interazioni
Studi di interazione sono stati eseguiti con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a, interferone alfa-2b e antiacidi. Le concentrazioni di ribavirina sono simili se la ribavirina viene somministrata da sola o in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2a.
Una possibilità di interazioni può persistere fino a 2 mesi (5 emivite per la ribavirina) dopo il termine della terapia con Copegus a causa della sua lunga emivita.
Antiacidi
: La biodisponibilità di 600 mg di ribavirina era diminuita dalla contemporanea somministrazione di un antiacido contenente magnesio, alluminio e meticone; l’AUCtf diminuiva del 14%. È possibile che la minore biodisponibilità in questo studio fosse dovuta al ritardato transito della ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante.
Analoghi nucleosidici:
È stato dimostrato che in vitro la ribavirina inibisce la fosforilazione della zidovudina e della stavudina. Non si conosce il significato clinico di questi risultati. Tuttavia questi risultati in vitro indicano la possibilità che l’impiego clinico concomitante di Copegus con zidovudina o stavudina potrebbe determinare un aumento della viremia plasmatica dell’HIV. Pertanto, si raccomanda di controllare attentamente i livelli plasmatici di HIV-RNA in pazienti trattati con Copegus contemporaneamente ad uno di questi due farmaci. Se i livelli di HIV-RNA aumentano, deve essere riesaminato l’impiego di Copegus in concomitanza con inibitori della trascrittasi inversa.
Didanosina (ddI): La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. L’esposizione alla didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5’-trifosfato) risulta incrementata in vitro quando la didanosina è somministrata in concomitanza con la ribavirina. In associazione all’uso della ribavirina sono stati riferiti casi di insufficienza epatica letale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche.
Azatioprina: La ribavirina può interferire con il metabolismo dell’azatioprina, in virtù del suo effetto inibitorio sulla inosin-monofosfato deidrogenasi. Tale interferenza può portare ad un accumulo di 6- metiltionosina monofosfato (6-MTIMP), che è stata associata a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo concomitante di Copegus, interferone pegilato alfa-2a e azatioprina deve essere evitato. In casi individuali, nei quali il beneficio di somministrare contemporaneamente Copegus e azatioprina giustifica il rischio potenziale, si raccomanda di effettuare, durante la somministrazione dell’azatioprina, dei controlli ravvicinati dei parametri ematologici in modo da individuare i segni di mielotossicità e quindi interrompere il trattamento con entrambi i farmaci (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con co-infezione da HIV-HCV
In un sottostudio di farmacocinetica della durata di 12 settimane, volto a esaminare l’effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina), non sono emersi segni evidenti di interazione farmacologica in 47 pazienti con co-infezione da HIV-HCV. In considerazione però dell’elevata variabilità, gli intervalli di confidenza sono stati molto ampi. Sull’esposizione plasmatica alla ribavirina non è sembrata influire la concomitante somministrazione di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).
È stato riportato un peggioramento dell’anemia dovuto alla ribavirina quando la zidovudina è parte del regime utilizzato per trattare l’HIV, sebbene l’esatto meccanismo debba ancora essere chiarito. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Occorre prendere in considerazione la possibilità di sostituire la zidovudina in un
regime di associazione ART se questo è già in corso. Questo è particolarmente importante in pazienti con anamnesi di anemia indotta da zidovudina.
Copegus 400 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Copegus 400 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Copegus non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, il peginterferone alfa, l’interferone alfa o altri medicinali usati in combinazione con Copegus possono avere un effetto. Leggere l’RCP dei medicinali usati in combinazione con Copegus per ulteriori informazioni.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco