Cyramza (Ramucirumab): sicurezza e modo d’azione
Cyramza (Ramucirumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Carcinoma gastrico
Cyramza in associazione a paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino e fluoropirimidine (vedere paragrafo 5.1).
Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino o fluoropirimidine, per i quali il trattamento in associazione a paclitaxel non è appropriato (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma del colon-retto
Cyramza in associazione a FOLFIRI (irinotecan, acido folinico e 5-fluorouracile) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) in progressione di malattia durante o dopo precedente terapia con bevacizumab, oxaliplatino e fluoropirimidina.
Carcinoma del Polmone Non a Piccole Cellule
Cyramza in combinazione con erlotinib è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti adulti con carcinoma del polmone non a piccole cellule metastatico con mutazioni attivanti il recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR) (si faccia riferimento alla sezione 5.1).
Cyramza in associazione a docetaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino.
Carcinoma epatocellulare
Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare avanzato o non resecabile che abbiano una concentrazione di alfa-fetoproteina nel sangue (AFP) ? 400 ng/ml e che siano stati precedentemente trattati con Sorafenib.
Cyramza: come funziona?
Ma come funziona Cyramza? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Cyramza
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC21. Meccanismo di azione
Il recettore 2 del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF) è il mediatore principale dell’angiogenesi VEGF-mediata. Ramucirumab è un anticorpo umano diretto contro il recettore che specificatamente lega il recettore 2 del VEGF e blocca il legame a quest’ultimo di VEGF-A, VEGF-C e VEGF-D. Su queste basi ramucirumab inibisce l’attivazione ligando indotta e la cascata a valle dei secondi messaggeri, comprese le proteine chinasi mitogeno-attivate p44/p42, neutralizzando la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali umane normalmente indotta dal legame del ligando al recettore.
Efficacia clinica e sicurezza
Carcinoma gastrico
RAINBOW
RAINBOW, uno studio internazionale, randomizzato in doppio cieco di Cyramza più paclitaxel contro placebo più paclitaxel, è stato condotto su 665 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato e inoperabile o metastatico [inclusi i pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (Gastro- Esophageal Junction – GEJ)] dopo chemioterapia a base di platino e fluoropirimidine, con o senza antracicline. L’obbiettivo primario dello studio era la sopravvivenza globale (Overall Survival – OS) e gli
obiettivi secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival – PFS) e il tasso di risposta complessivo (Overall Response Rate – ORR).
I pazienti dovevano aver presentato una progressione di malattia durante, o entro 4 mesi dall’ultima somministrazione della terapia di prima linea, e dovevano avere un ECOG PS 0-1.
I pazienti erano randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Cyramza più paclitaxel (n= 330) o placebo più paclitaxel (n= 335). La randomizzazione era stratificata per regione geografica d’origine, tempo alla progressione dall’inizio della terapia di prima linea (<6 mesi verso ?6 mesi) e misurabilità della malattia. Cyramza ad una dose di 8 mg/kg o placebo erano somministrati mediante infusione endovenosa ogni due settimane (nei giorni 1 e 15) di un ciclo di 28 giorni. Paclitaxel ad una dose di 80 mg/m2 era somministrato mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni.
La maggior parte dei pazienti randomizzati nello studio (75%) aveva ricevuto precedentemente regimi chemioterapici di combinazione a base di platino e fluoropirimidine senza antracicline.
I restanti pazienti (25%) avevano ricevuto precedentemente regimi di combinazione contenenti fluoropirimidine e platino con antracicline. Due terzi dei pazienti aveva avuto una progressione di malattia durante la prima linea di trattamento (66,8%). Le caratteristiche iniziali demografiche e della patologia erano generalmente bilanciate tra i due bracci di trattamento: la mediana dell’età era di 61 anni; 71% dei pazienti era di sesso maschile; 61% erano Caucasici, 35% Asiatici; l’ ECOG PS era 0 nel 39% dei pazienti e 1 per il 61% dei pazienti; l’81% dei pazienti aveva una malattia misurabile e il 79% dei pazienti aveva un carcinoma gastrico; il 21% aveva un adenocarcinoma della GEJ. La maggior parte dei pazienti (76%) aveva presentato progressione di malattia entro 6 mesi dall’inizio della terapia di prima linea. Per i pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel la mediana della durata della terapia è stata di 19 settimane, e per i pazienti trattati con placebo più paclitaxel la mediana della durata della terapia è stata di 12 settimane. La mediana dell’intensità della dose relativa di Cyramza è stata del 98,6% e del placebo del 99,6%. La mediana dell’intensità della dose relativa di paclitaxel è stata di 87,7% per il braccio di Cyramza plus paclitaxel e del 93,2% per il braccio di paclitaxel più placebo. Una percentuale simile nei due bracci di pazienti ha interrotto il trattamento per eventi avversi: 12% dei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel contro l’11% dei pazienti trattati con placebo più paclitaxel. Dopo l’interruzione del trattamento una terapia antineoplastica sistemica è stata somministrata al 47,9% dei pazienti che avevano ricevuto Cyramza più paclitaxel e al 46,0% dei pazienti che avevano ricevuto placebo più paclitaxel.
La OS era aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più paclitaxel (HR 0.807; 95% CI: da 0.678 a 0.962; p=0.0169). C’è stato un incremento nella mediana di OS di 2,3 mesi a favore del braccio Cyramza più paclitaxel: 9,63 mesi nel braccio di Cyramza più paclitaxel e 7,36 mesi in quello placebo più paclitaxel.
La PFS era aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più paclitaxel (HR 0.635; 95%CI: da 0.536 a 0.752; p<0.0001). C’è stato un incremento nella mediana di PFS di 1,5 mesi a favore del braccio Cyramza più paclitaxel: 4,4 mesi nel braccio di Cyramza più paclitaxel e 2,9 mesi in quello placebo più paclitaxel. L’ORR [risposta completa (CR) + risposta parziale (PR)] è stato aumentato in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più paclitaxel (Odds ratio 2.140; 95% CI: da 1.499 a 3.160; p=0.0001). L’ORR nel braccio Cyramza più paclitaxel è stato del 27,9% mentre in quello placebo più paclitaxel è stato del 16,1%. Incrementi nella OS e nella PFS sono stati osservati in maniera consistente nei sottogruppi pre-specificati basati su età, sesso, razza e nella maggior parte degli altri sottogruppi analogamente pre-specificati.
I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 8.
Tabella 8 – Riepilogo dei dati di efficacia – Popolazione Intent to Treat (ITT)
| Cyramza + paclitaxel N=330 | Placebo + paclitaxel N=335 | |
|---|---|---|
| OS, mesi | ||
| Mediana (95% CI) | 9.6 (8.5, 10.8) | 7.4 (6.3, 8.4) |
| HR (95% CI) | 0.807 (0.678, 0.962) | |
| Log-rank p-value stratificato | 0.0169 | |
| PFS, mesi | ||
| Mediana (95% CI) | 4.4 (4.2, 5.3) | 2.9 (2.8, 3.0) |
|---|---|---|
| HR (95% CI) | 0.635 (0.536, 0.752) | |
| Log-rank p-value stratificato | <0.0001 | |
| ORR (CR +PR) | ||
| Tasso (95% CI) | 27.9 (23.3, 33.0) | 16.1 (12.6, 20.4) |
| Odds ratio | 2.140 (1.449, 3.160) | |
| CMH p-value stratificato | 0.0001 | |
Abbreviazioni: CI= Intervallo di Confidenza, CR=Risposta Completa, PR= Risposta Parziale, CMH= Cochran-Mantel-Haenszel
Figura 1: Curve Kaplan-Meier della OS per Cyramza più paclitaxel verso placebo più paclitaxel nello studio RAINBOW
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Figura 2: Curve Kaplan-Meier della PFS per Cyramza più paclitaxel verso placebo più paclitaxel nello studio RAINBOW
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REGARD
REGARD, uno studio internazionale, randomizzato in doppio cieco di Cyramza più BSC contro placebo più BSC, è stato condotto su 355 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato e inoperabile o metastatico (incluso l’adenocarcinoma della GEJ) dopo chemioterapia contenente platino o fluoropirimidine. L’obiettivo primario dello studio era la OS e i secondari comprendevano la PFS.
I pazienti dovevano aver presentato una progressione di malattia durante, o entro 4 mesi dall’ultima somministrazione della terapia di prima linea per malattia metastatica, oppure durante la terapia adiuvante o entro 6 mesi dall’ultima somministrazione di quest’ultima, e dovevano avere un ECOG PS 0-1. Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano avere una bilirubina totale ? 1,5mg/dL e AST e ALT ? 3 volte ULN, o ? 5 volte ULN se erano presenti metastasi epatiche.
I pazienti erano randomizzati secondo un rapporto 2:1 a ricevere una infusione endovenosa di Cyramza 8 mg/kg (n= 238) o di placebo (n= 117) ogni 2 settimane. La randomizzazione era stratificata per calo ponderale nei 3 mesi precedenti (? 10% verso < 10%), regione geografica e sede del tumore primario (stomaco verso GEJ).
Le caratteristiche demografiche iniziali e della malattia sono state bilanciate: l’ECOG PS era 1 per il 72% dei pazienti. Nello studio REGARD non sono stati arruolati pazienti con diagnosi di cirrosi epatica Child-Pugh B o C. L’11% dei pazienti trattati con Cyramza e il 6% dei pazienti nel braccio con placebo hanno interrotto la terapia per eventi avversi. La OS è stata aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo [hazard ratio (HR) 0.776; 95%CI: da 0.603 a 0.998; p= 0.0473), corrispondente ad una riduzione del rischio di morte del 22% e ad un incremento della mediana di sopravvivenza fino a 5,2 mesi per Cyramza rispetto ai 3,8 mesi del placebo.
La PFS è stata aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo (HR 0.483; 95%CI: da 0.376 a 0.620; p<0.0001), corrispondente ad una riduzione del rischio di progressione di malattia o di morte del 52% e ad un incremento nella mediana di PFS fino a 2,1 mesi per Cyramza rispetto a 1,3 mesi del placebo. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 9.
Tabella 9 – Riepilogo dei dati di efficacia – Popolazione ITT
| Cyramza N=238 | Placebo N=117 | |
|---|---|---|
| OS, mesi | ||
| Mediana (95% CI) | 5.2 (4.4, 5.7) | 3.8 (2.8, 4.7) |
| HR (95% CI) | 0.776 (0.603, 0.998) | |
| Log-rank p-value stratificato | 0.0473 | |
| PFS, mesi | ||
| Mediana (95% CI) | 2.1 (1.5, 2.7) | 1.3 (1.3, 1.4) |
| HR (95% CI) | 0.483 (0.376, 0.620) | |
| Log-rank p-value stratificato | <0.0001 | |
| Tasso di PFS a 12 settimane (95% CI) | 40.1 (33.6, 46.4) | 15.8 (9.7, 23.3) |
Abbreviazioni: CI= Intervallo di Confidenza
Figura 3: Curve Kaplan-Meier della OS per Cyramza verso placebo nello studio REGARD
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In base a dati limitati su pazienti dello studio REGARD con carcinoma gastrico HER2-positivi o con adenocarcinoma della GEJ e pazienti precedentemente trattati con trastuzumab (nello studio RAINBOW), si ritiene improbabile che Cyramza abbia un effetto detrimentale o nessun effetto nei pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivi. Le analisi post hoc del sottogruppo non stratificato dei pazienti dello studio RAINBOW precedentemente trattati con trastuzumab (n= 39) hanno suggerito in tali pazienti un beneficio nella OS (HR 0.679, 95% CI 0.327, 1.419) e hanno dimostrato un beneficio nella PFS (HR 0.399, 95% CI
0.194, 0.822).
Carcinoma del colon-retto
RAISE
RAISE è stato uno studio internazionale, randomizzato in doppio cieco di Cyramza più FOLFIRI contro placebo più FOLFIRI, in pazienti affetti da mCRC, che hanno avuto una progressione di malattia durante o dopo terapia di prima linea con bevacizumab, oxaliplatino e una fluoropirimidina. I pazienti dovevano avere un ECOG PS 0-1 ed una progressione di malattia entro i 6 mesi dalla somministrazione dell’ultima dose della terapia di prima linea. I pazienti dovevano avere un’adeguata funzionalità epatica, renale e della
coagulazione. Sono stati esclusi i pazienti con una storia di sanguinamento congenito o acquisito non controllabile o con disordini trombotici, con una storia recente di sanguinamento grave (di Grado ?3) o che avevano sperimentato un evento trombotico arterioso (ATE) nei 12 mesi precedenti la randomizzazione.
Sono stati esclusi anche i pazienti se avevano avuto esperienza di uno qualsiasi tra: un ATE, ipertensione di Grado 4, proteinuria di Grado 3, un evento di sanguinamento di Grado 3-4, o una perforazione intestinale durante terapia di prima linea con bevacizumab.
Un totale di 1.072 pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 a ricevere o Cyramza (n=536) a 8 mg/kg o placebo (n=536), in associazione a FOLFIRI. Tutti i medicinali sono stati somministrati per via endovenosa. Lo schema di trattamento con FOLFIRI era: irinotecan 180 mg/m2 somministrati in oltre
90 minuti e acido folinico 400 mg/m2 somministrato contemporaneamente in oltre 120 minuti; seguiti dalla somministrazione in bolo di 400 mg/m2 di 5-fluorouracile (5-FU) in 2-4 minuti; seguiti dalla somministrazione per infusione continua di 2.400 mg/m2 di 5-FU in 46-48 ore. I cicli di trattamento in entrambi i bracci sono stati ripetuti ogni 2 settimane. I pazienti che hanno interrotto uno o più componenti del trattamento a causa di un evento avverso sono stati autorizzati a continuare la terapia con l’altro (gli altri) componente(i) del trattamento fino alla comparsa di una progressione di malattia o di una tossicità inaccettabile. L’obiettivo primario dello studio era la OS e quelli secondari comprendevano la PFS, il tasso di risposta complessivo (ORR) e l’indice QoL (Quality of Life – QoL) applicando il questionario EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) QLQ-C30. La randomizzazione era stratificata per regione geografica d’origine, stato di KRAS del tumore (di tipo mutante o normale), tempo alla progressione di malattia (TTP) dall’inizio del trattamento di prima linea (<6 mesi verso ?6 mesi).
Le caratteristiche basali e demografiche per la popolazione ITT sono state simili tra i due bracci di trattamento. La mediana dell’età era di 62 anni ed il 40% dei pazienti erano ? 65 anni; il 57% dei pazienti era di sesso maschile; il 76% erano di razza bianca e il 20% di etnia asiatica; il 49% aveva avuto un ECOG PS 0; il 49% dei pazienti aveva tumori KRAS mutati; e il 24% dei pazienti aveva avuto un TTP < 6 mesi dopo l’inizio del trattamento di prima linea. Una terapia anti-tumorale sistemica successiva alla sospensione è stata data al 54% dei pazienti che avevano ricevuto Cyramza più FOLFIRI ed al 56% dei pazienti che avevano ricevuto placebo più FOLFIRI.
La OS era aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più FOLFIRI rispetto ai pazienti trattati con placebo più FOLFIRI (HR 0.844; 95% CI da 0.730 a 0.976; p=0.0219). C’è stato un incremento nella mediana di sopravvivenza di 1,6 mesi a favore del braccio Cyramza più FOLFIRI: 13,3 mesi nel braccio di Cyramza più FOLFIRI e 11,7 mesi in quello placebo più FOLFIRI.
La PFS era aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più FOLFIRI rispetto ai pazienti trattati con placebo più FOLFIRI (HR 0.793; 95% CI da 0.697 a 0.903; p=0.0005). C’è stato un incremento nella mediana di PFS di 1,2 mesi a favore del braccio Cyramza più FOLFIRI: 5,7 mesi nel braccio di Cyramza più FOLFIRI e 4,5 mesi in quello placebo più FOLFIRI. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 10 e nelle Figure 4 e 5.
Analisi pre-specificate per la OS e la PFS sono state effettuate mediante fattori di stratificazione. L’HR della OS è stata 0.82 (95% CI: da 0.67 a 1.0) nei pazienti con un tumore KRAS normale, e 0.89 (95% CI: da 0.73 a 1.09) nei pazienti con un tumore KRAS mutato. L’HR della OS è stata 0.86 (95% CI: 0.73 to 1.01) nei pazienti con TTP ? 6 mesi dopo l’inizio del trattamento di prima linea, e 0.86 (95% CI: da 0.64 a 1.13) nei pazienti con TTP < 6 mesi dopo l’inizio del trattamento di prima linea.
Analisi di sottogruppi pre-specificati per entrambe la OS e la PFS basati su età (<65 e ?65 anni), sesso, razza, ECOG PS (0 o ? 1), numero di organi interessati, presenza di sole metastasi epatiche, sede del tumore primario (colon o retto), valori dell’antigene carcinoembrionario (<200?g/L, ?200?g/L), tutti hanno mostrato un effetto del trattamento a favore di Cyramza più FOLFIRI rispetto al trattamento con placebo più FOLFIRI. In 32 dei 33 sottogruppi di analisi pre-specificati per la OS, l’HR è stato < 1.0. L’unico sottogruppo con HR > 1 è stato per i pazienti con progressione di malattia dall’inizio del trattamento di prima linea con bevacizumab inferiore ai 3 mesi [HR 1.02 (95% CI: da 0.68 a 1.55)]. Questo sottogruppo è un gruppo che può essere considerato come avente una malattia aggressiva che è relativamente resistente al trattamento di prima linea. In entrambi i bracci di trattamento, i pazienti che avevano presentato neutropenia avevano avuto una OS mediana più lunga di quelli che non avevano presentato neutropenia. La OS mediana nei pazienti con qualsiasi grado di neutropenia è stata maggiore nel braccio di trattamento con ramucirumab (16,1 mesi) rispetto al braccio con placebo (12,6 mesi). La OS mediana nei pazienti che non avevano
presentato neutropenia è stata di 10,7 mesi in entrambi i bracci di trattamento.
Tabella 10 – Riepilogo dei dati di efficacia – Popolazione ITT
| Cyramza più FOLFIRI N=536 | Placebo più FOLFIRI N=536 | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza globale, mesi | ||
| Mediana (95% CI) | 13.3 (12.4, 14.5) | 11.7 (10.8, 12.7) |
| HR (95% CI) | 0.84 (0.73, 0.98) | |
| Log-rank p-value stratificato | 0.022 | |
| Sopravvivenza libera da progressione, mesi | ||
| Mediana (95% CI) | 5.7 (5.5, 6.2) | 4.5 (4.2, 5.4) |
| HR (95% CI) | 0.79 (0.70, 0.90) | |
| Log-rank p-value stratificato | <0.001 | |
Abbreviazioni: CI= Intervallo di Confidenza
Figura 4: Curve Kaplan-Meier della OS per Cyramza più FOLFIRI verso placebo più FOLFIRI nello studio RAISE
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Figura 5: Curve Kaplan-Meier della PFS per Cyramza più FOLFIRI verso placebo più FOLFIRI nello studio RAISE
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L’ORR è stato simile in entrambi i bracci di trattamento (13,4% vs. 12,5%, rispettivamente con ramucirumab più FOLFIRI in confronto a placebo più FOLFIRI). Il tasso di controllo della malattia (risposta completa più risposta parziale più malattia stabile) è stato numericamente più alto nei pazienti del braccio ramucirumab più FOLFIRI in confronto al braccio placebo più FOLFIRI (rispettivamente, 74,1% vs. 68,8%). Per il questionario EORTC QLQ-C30, nella maggior parte delle scale di valutazione i pazienti nel braccio di trattamento con ramucirumab più FOLFIRI hanno riportato una transitoria diminuzione dell’indice QoL in confronto ai pazienti nel braccio di trattamento con placebo più FOLFIRI. Dopo il primo mese di trattamento sono state riportate poche differenze tra i due bracci di trattamento.
NSCLC
RELAY
RELAY era uno studio clinico globale, randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 di Cyramza più erlotinib verso placebo più erlotinib che ha randomizzato (in rapporto 1:1) 449 pazienti precedentemente non trattati che presentavano all’entrata nello studio, carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) con fattore di crescita per il recettore epidermico (EGFR) mutato per delezione dell’esone 19 o attivazione della mutazione dell’esone 21 (L858R). I pazienti eleggibili avevano ECOG PS 0 o 1. I pazienti con metastasi del SNC o con mutazione T790M dell’EGFR nota al basale, sono stati esclusi dallo studio. Sono stati esclusi dallo studio anche i pazienti ad alto rischio di sanguinamento, eventi cardiovascolari, inclusi quelli che avevano avuto un qualsiasi evento arterioso di tipo trombotico nei 6 mesi precedenti l’arruolamento.
Le caratteristiche demografiche e basali erano bilanciate tra i bracci di trattamento. Il 77% dei pazienti erano asiatici ed il 22% caucasici. I pazienti trattati con Cyramza più erlotinib hanno dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) in confronto ai pazienti trattati con placebo più erlotinib (Tabella 11). Sono stati osservati risultati coerenti tra i vari sottogruppi che includevano delezione dell’esone 19 e sostituzione dell’esone 21 (L858R), età, razza (caucasica HR 0.618, HR asiatici: 0.638), fumatori e non fumatori. I dati di sopravvivenza globale erano immaturi (maturità del 17.6%) al momento dell’analisi finale di PFS. I risultati di efficacia dello studio RELAY sono visibili nella Tabella 11 e nella figura 6.
Tabella 11: Riassunto dei dati di efficacia nello studio RELAY.– popolazione Intent to treat (ITT)
| Cyramza più erlotinib N=224 | Placebo più erlotinib N=225 | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza libera da progressione | ||
| Numbero di eventi (%) | 122 (54.5) | 158 (70.2) |
| Mediana – mesi (95% CI) | 19.4 (15.38, 21.55) | 12.4 (10.97, 13.50) |
| Hazard Ratio (95% CI) | 0.591 (0.461, 0.760) | |
| Log-rank p-value stratificato | <0.0001 | |
| Sopravvivenza Complessiva ad Interim | ||
| Numbero di morti (%) | 37 (16.5) | 42 (18.7) |
| Mediana – mesi (95% CI) | NR | NR |
| Hazard Ratio (95% CI) | 0.832 (0.532, 1.303) | |
| Log-rank p-value stratificato | 0.4209 | |
| Tasso di Risposta Obiettiva (Risposta Completa + Risposta Parziale) | ||
| Tasso – percentuale (95% CI) | 76 (70.8, 81.9) | 75 (69.0, 80.3) |
| CR, n (%) | 3 (1.3) | 2 (0.9) |
| PR, n (%) | 168 (75.0) | 166 (73.8) |
| Durata della Risposta | N = 171 | N = 168 |
| Numero di eventi (%) | 101 (59.1) | 128 (76.2) |
| Mediana – mesi (95% CI) | 18.0 (13.86, 19.78) | 11.1 (9.69, 12.29) |
| Hazard Ratio (95% CI) | 0.619 (0.477, 0.805) | |
| Log-rank p-value non stratificato | 0.0003 | |
Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza, NR= non raggiunto, CR = risposta completa, PR = risposta parziale. Per valutare l’OS è stata utilizzata una procedura di test di tipo gerarchico. L’OS è stata testata solo se il PFS era significativo. Entrambi gli endpoints erano alfa-protetti.
Figura 6: Curve Kaplan-Meier di sopravvivenza libera da progressione per Cyramza più erlotinib verso placebo più erlotinib nello studio RELAY
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REVEL
REVEL, uno studio randomizzato in doppio cieco di Cyramza più docetaxel contro placebo più docetaxel, è stato condotto su 1.253 pazienti con NSCLC ad istologia squamosa o non squamosa, localmente avanzato o metastatico, con progressione di malattia durante o dopo una terapia con platino. L’obiettivo primario dello studio era la OS. I pazienti erano stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 a ricevere Cyramza più docetaxel (n=628) o placebo più docetaxel (n= 625). La randomizzazione era stratificata per regione geografica d’origine, sesso, mantenimento precedente ed ECOG PS. Cyramza alla dose di 10 mg/kg oppure placebo e docetaxel alla dose di 75 mg/m2 sono stati somministrati entrambi in infusione endovenosa al giorno 1 di un ciclo di 21 giorni. Nei centri situati nell’Est asiatico era somministrata una dose ridotta di docetaxel di 60 mg/m2 ogni 21 giorni. I pazienti con recente sanguinamento grave a livello polmonare, gastrointestinale, o post-operatorio, con evidenza di emorragia a livello del sistema nervoso centrale, con tumore con interessamento delle grosse vie aeree o dei grossi vasi sanguigni, con cavitazione intratumorale, e una storia di sanguinamento significativo o di disturbi trombotici incontrollati sono stati esclusi. Inoltre, i pazienti che ricevevano un qualsiasi tipo di terapia anticoagulante e/o una terapia cronica con medicinali
anti-infiammatori non steroidei o anti-piastrinici o quelli con metastasi non trattate, clinicamente instabili a livello cerebrale/SNC sono stati esclusi. È stato consentito l’uso dell’aspirina fino a dosi di 325 mg al giorno (vedere paragrafo 4.4). Sono stati inclusi nello studio un numero limitato di pazienti di origine non Caucasica, specialmente di razza nera (2,6%). Pertanto c’è un’esperienza limitata con l’associazione di ramucirumab e docetaxel in questi pazienti con NSCLC in stadio avanzato, così come nei pazienti con compromissione renale, malattia cardiovascolare ed obesità.
Le caratteristiche demografiche basali e della patologia erano generalmente bilanciate tra i due bracci di trattamento: la mediana dell’età era di 62 anni; il 67% dei pazienti era di sesso maschile; 82% erano Caucasici, 13% Asiatici; l’ ECOG PS era 0 nel 32% dei pazienti e 1 per il 67% dei pazienti; 73% dei pazienti presentava una istologia non squamosa ed il 26% una istologia squamosa. Le più comuni terapie somministrate in precedenza includevano pemetrexed (38%), gemcitabina (25%), taxano (24%) e bavacizumab (14%); il 22% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una terapia di mantenimento. La durata mediana della terapia con docetaxel era di 14,1 settimane per il braccio con ramucirumab più
docetaxel (con una mediana di 4.0 infusioni ricevute) e 12,0 settimane per il braccio con placebo più docetaxel (con una di mediana 4.0 infusioni ricevute).
La OS era aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più docetaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più docetaxel (HR 0.857; 95% CI: da 0.751 a 0.979; p=0.024). C’è stato un incremento nella mediana di OS di 1,4 mesi a favore del braccio Cyramza più docetaxel: 10,5 mesi nel braccio di Cyramza più docetaxel e 9,1 mesi in quello placebo più docetaxel.
La PFS era aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più docetaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più docetaxel (HR 0.762; 95% CI: da 0.677 a 0.859; p<0.001). C’è stato un incremento nella mediana di PFS di 1,5 mesi a favore del braccio Cyramza più docetaxel: 4,5 mesi nel braccio di Cyramza più docetaxel e 3 mesi in quello placebo più docetaxel. L’ORR era aumentato in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più docetaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più docetaxel (22,9% vs. 13,6%, p<0.001). L’analisi primaria della QoL ha mostrato, in entrambi i bracci di trattamento, lo stesso tempo al deterioramento dei sintomi secondo la Lung Cancer Symptom Scale (LCSS).
Un notevole miglioramento è stato osservato in importanti sottogruppi per la PFS e per la OS (ramucirumab più docetaxel vs. placebo più docetaxel). I risultati del sottogruppo per la OS includevano i seguenti valori: ad istologia non squamosa (HR 0.83; 95% CI: da 0.71 a 0.97; mediana di OS [mOS]: 11,1 vs 9,7 mesi) e ad istologia squamosa (HR 0.88; 95% CI: da 0.69 a 1.13; mOS: 9,5 vs 8,2 mesi); pazienti con terapia di
mantenimento precedente (HR 0.69; 95% CI: da 0.51 a 0.93; mOS: 14,4 vs 10,4 mesi); con tempo intercorso
dall’inizio della precedente terapia <9 mesi (HR 0.75; 95% CI: da 0.64 a 0.88; mOS: 9,3 vs 7,0 mesi);
pazienti di età <65 anni (HR 0.74, 95% CI: da 0.62 a 0.87; mOS: 11,3 vs 8,9 mesi). Nei pazienti che ricevono ramucirumab più docetaxel per il trattamento del NSCLC avanzato con progressione di malattia dopo chemioterapia con platino è stata osservata una tendenza ad una minore efficacia con l’aumentare dell’età (vedere paragrafo 5.1). Nei due bracci di trattamento non sono state osservate differenze di efficacia nei seguenti sottogruppi: pazienti di età ?65 anni (OS HR 1.10; 95% CI: da 0.89 a 1.36; mOS: 9,2 vs 9,3 mesi, vedere paragrafo 4.4); pazienti precedentemente trattati con taxani (HR 0.81; 95% CI: da 0.62 a 1.07; mOS 10,8 vs 10,4 mesi) e pazienti con tempo intercorso dall’inizio della precedente terapia ?9 mesi (HR 0.95; 95% CI: da 0.75 a 1.2; mOS: 13,7 vs 13,3 mesi). I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 12.
Tabella 12 – Riepilogo dei dati di efficacia – Popolazione ITT
| Cyramza più docetaxel N=628 | Placebo più docetaxel N=625 | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza globale, mesi | ||
| Mediana – mesi (95% CI) | 10.5 (9.5, 11.2) | 9.1 (8.4, 10.0) |
| Hazard ratio (95% CI) | 0.857 (0.751, 0.979) | |
| Log-rank p-value stratificato | 0.024 | |
| Sopravvivenza libera da progressione, mesi | ||
| Mediana (95% CI) | 4.5 (4.2, 5.4) | 3.0 (2.8, 3.9) |
| Hazard ratio (95% CI) | 0.762 (0.677, 0.859) | |
| Log-rank p-value stratificato | <0.001 | |
| Tasso di risposta complessivo (CR+PR) | ||
| Tasso – percentuale (95% CI) | 22.9 (19.7, 26.4) | 13.6 (11.0, 16.5) |
| CMH p-value stratificato | <0.001 | |
Abbreviazioni: CI=Intervallo di Confidenza; CR=Risposta Completa; PR=Risposta Parziale; CMH=Cochran-Mantel-Haenszel
Figura 7: Curve Kaplan-Meier della OS per Cyramza più docetaxel verso placebo più docetaxel nello studio REVEL
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Figura 8: Curve Kaplan-Meier della PFS per Cyramza più docetaxel verso placebo più docetaxel nello studio REVEL
Carcinoma epatocellulare
REACH-2
REACH-2, uno studio globale, randomizzato in doppio cieco di Cyramza più Best Supportive Care (BSC) contro placebo più BSC, ha randomizzato 292 pazienti (rapporto 2:1) con HCC e livelli di AFP ? 400 ng/ml al momento dell’entrata nello studio. I pazienti arruolati nello studio erano andati in progressione durante o dopo trattamento con sorafenib oppure erano intolleranti al sorafenib. I pazienti eleggibili al trattamento erano Child Pugh A (punteggio< 7), avevano la clearance della creatinina ? 60 ml/min, e presentavano un ECOG PS 0 o 1. In aggiunta, i pazienti potevano essere sia Barcellona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadio B e non più trattabili con terapia locoregionale sia BCLC di stadio C. Erano esclusi dallo studio pazienti con metastasi cerebrali, patologia leptomeningea, compressione incontrollata del midollo spinale, una storia di encefalopatia epatica in corso o ascite clinicamente significativa, sanguinamento delle varici di tipo severo nei 3 mesi precedenti il trattamento o varici gastriche o esofagee ad alto rischio di sanguinamento.
L’endopoint primario era la sopravvivenza globale. La soglia di elevati livelli di AFP come requisito per entrare nello studio REACH-2 è stata definita in base ai risultati di sopravvivenza emersi da un’analisi esploratoria di un sottogruppo pre-pianificato dello studio REACH, precedente studio di fase 3 in cui 565 pazienti con HCC sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Cyramza più BSC o placebo più BSC in seguito a progressione durante o dopo trattamento con Sorafenib.
Nello studio REACH-2, i dati demografici dei pazienti al basale e le caratteristiche di patologia erano generalmente ben bilanciate tra i bracci, ad eccezione dei livelli di AFP, più bassi nel braccio placebo. La sopravvivenza globale (OS) è aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo (Tabella 13). L’outcome di maggior efficacia nel REACH-2 era supportato anche da un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo. L’effetto relativo del trattamento (valutato dall’HR) di Cyramza paragonato a placebo era generalmente consistente in tutti i sottogruppi che includevano età, razza, eziologia della malattia e ragione della sospensione di sorafenib (progressione di malattia vs intolleranza). Nel REACH-2 è stata osservata una rilevante associazione esposizione-efficacia per ramucirumab (si veda sezione 5.2). I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 13 e Figura 9.
Tabella 13: riassunto dei dati di efficacia nello studio REACH-2 – popolazione Intent to treat (ITT)
| Cyramza N=197 | Placebo N=95 | |
|---|---|---|
| Sopravvivenza globale, mesi | ||
| Mediana (95% CI) | 8.51 (7.00, 10.58) | 7.29 (5.42, 9.07) |
| Hazard ratio (95% CI) | 0.710 (0.531, 0.949) | |
| Log-rank p-value stratificato | 0.0199 | |
| Sopravvivenza libera da progressione, mesi | ||
| Mediana (95% CI) | 2.83 (2.76, 4.11) | 1.61 (1.45, 2.69) |
| Hazard ratio (95% CI) | 0.452 (0.339, 0.603) | |
| Log-rank p-value stratificato | <0.0001 | |
| Tasso di Risposta Obiettiva (CR + PR) | ||
| ORR % (95% CI) | 4.6 (1.7, 7.5) | 1.1 (0.0, 3.1) |
| p-value | 0.1697 | |
Abbreviazioni: CI = intervallo di confidenza, CR = risposta completa, ORR = tasso di risposta obiettiva PR = risposta parziale
Figura 9: Curva di Kaplan-Meier curva di sopravvivenza globale per Cyramza verso placebo nello studio REACH-2
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Pazienti con Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) ?2
I pazienti con punteggio ECOG ?2 sono stati esclusi dagli studi registrativi in tutte le indicazioni, quindi la sicurezza e l’efficacia di Cyramza in questa popolazione di pazienti è sconosciuta.
Immunogenicità
I pazienti nei due studi di fase 3, RAINBOW e REGARD, sono stati valutati in vari momenti del trattamento per la ricerca di anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibodies –ADAs). I campioni sono stati esaminati su un numero di 956 pazienti: 527 pazienti trattati con ramucirumab e 429 trattati nel braccio di controllo. Undici (2,2%) dei pazienti trattati con ramucirumab e due (0,5%) dei pazienti nel braccio di controllo hanno sviluppato ADAs. Nessuno dei pazienti con ADAs ha avuto esperienza di una IRR.
Nessun paziente ha sviluppato anticorpi neutralizzanti contro ramucirumab. Non ci sono dati sufficienti per valutare gli effetti degli ADAs sull’efficacia o sulla sicurezza di ramucirumab.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea per i Medicinali (European Medicines Agency – EMA) ha previsto l’esonero dall’obbligo di sottomettere i risultati degli studi con Cyramza in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’adenocarcinoma gastrico, nell’adenocarcinoma del colon-retto, nel carcinoma del polmone e nel carcinoma del fegato (vedere paragrafo 4.2 per le ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Cyramza: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Cyramza, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Cyramza
Seguendo il dosaggio di 8 mg/kg ogni due settimane, le medie geometriche della Cmin nel siero di ramucirumab dato come agente singolo nel siero di pazienti con carcinoma gastrico avanzato, prima della quarta e della settima dose sono state, rispettivamente, di 49,5 ?g/mL (range di 6,3-228 ?g/mL) e di
74,4 ?g/mL (range di 13,8-234 ?g/mL). Nel siero prelevato da pazienti con HCC, le medie geometriche della Cmin di ramucirumab prima della somministrazione della seconda, quarta e settima dose erano
rispettivamente 23.5 ?g/ml (range di 2.9-76.5 ?g/ml), 44.1 ?g/ml (range di 4.2-137 ?g/ml) e 60.2 ?g/ml
(range di 18.3-123 ?g/ml).
Seguendo il dosaggio di 8 mg/kg di ramucirumab ogni 2 settimane in associazione a FOLFIRI, le medie geometriche della Cmin di ramucirumab prima della somministrazione della terza e quinta dose sono state, rispettivamente, di 46,3 ?g/mL (range di 7,7-119 ?g/mL) e di 65,1 ?g/mL (range di 14,5-205 ?g/mL), nel siero prelevato da pazienti affetti da mCRC.
Seguendo il dosaggio di 10 mg/kg di ramucirumab ogni 3 settimane, le medie geometriche della Cmin di ramucirumab dato in associazione a docetaxel prima della somministrazione della terza e quinta dose sono state, rispettivamente, di 28,3 ?g/mL (range di 2,5-108 ?g/mL) e di 38,4 ?g/mL (range di 3,1-128 ?g/mL), nel siero prelevato da pazienti affetti da NSCLC.
Seguendo il dosaggio di 10 mg/kg di ramucirumab ogni 2 settimane, le medie geometriche della Cmin di ramucirumab dato in associazione con erlotinib prima della somministrazione della quarta e settima dose sono state rispettivamente 68.5 ?g/ml (range di 20.3-142 ?g/ml) e 85.7 ?g/ml (range di 36.0-197 ?g/ml), nel siero prelevato da pazienti affetti da NSCLC.
Assorbimento
Cyramza viene somministrato come infusione endovenosa. Non sono stati condotti altri studi con altre modalità di somministrazione.
Distribuzione
Basato su un approccio farmacocinetico della popolazione (PopPK), il volume medio di distribuzione [coefficiente di variazione % (CV%)] allo stato stazionario per ramucirumab è stato 5.4 L (15%).
Biotrasformazione
Il metabolismo di ramucirumab non è stato studiato. Gli anticorpi vengono eliminati principalmente dalle reazioni cataboliche.
Eliminazione
Basato sul PopPK, la clearance media (CV%) di ramucirumab è stata 0.015 L/ora (30%) e l’emivita media è stata 14 giorni (20%).
Tempo- e dose-dipendenza
Non c’è stata alcuna chiara deviazione dalla proporzionalità tra la dose e la farmacocinetica di ramucirumab dai 6 mg/kg ai 20 mg/kg. Un tasso di accumulo di 1.5 è stato osservato per ramucirumab quando somministrato ogni due settimane. Sulla base delle simulazioni fatte utilizzando il modello PopPK, lo stato stazionario sarebbe stato raggiunto a partire dalla sesta dose.
Anziani
Sulla base del modello di PopPK, non sono state osservate differenze significative nell’esposizione a
ramucirumab nei pazienti con età ? 65 anni con rispetto a quelli di età < 65 anni.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di ramucirumab. Sulla base del modello di PopPK, l’esposizione a ramucirumab è stata simile in pazienti con compromissione renale di grado lieve [clearance della creatinina (CrCl) ? 60 a
< 90 mL/min], di grado moderato (CrCl ? 30 a <60 mL/min) o con compromissione renale grave (CrCl 15- 29 mL/min) rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma (CrCl ? 90 mL/min).
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di ramucirumab. Sulla base del modello di PopPK, l’esposizione a ramucirumab è stata simile in pazienti con compromissione epatica di grado lieve [bilirubina totale ? 1.0-1.5 il limite superiore di
normalità (ULN) e qualunque valore di AST o di bilirubina totale ? 1.0 ULN e AST > ULN] o con compromissione epatica di grado moderato (bilirubina totale > 1.5-3.0 ULN e qualunque valore di AST) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma (bilirubina totale e AST ? ULN). Ramucirumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina totale > 3.0 ULN e qualunque valore di AST).
Altre popolazioni speciali
Sulla base del modello di PopPK, per le seguenti covariate non è stato riscontrato un impatto sulla distribuzione di ramucirumab: età, sesso, etnia, livelli sierici di albumina. Questi ed altri fattori esaminati avevano un effetto inferiore al 20 % sulla disponibilità di ramucirumab. Il peso corporeo è considerato una significativa co-variata della farmacocinetica di ramucirumab a supporto del dosaggio basato sul peso corporeo.
Correlazione tra esposizione e risposta:
Efficacia
Mediante studi registrativi l’analisi della correlazione tra esposizione e risposta ha indicato che l’efficacia era correlata con l’esposizione a ramucirumab. L’efficacia, misurata dall’incremento in OS era associata ad un intervallo crescente di esposizione a ramucirumab determinato da un dosaggio di ramucirumab pari a
8 mg/kg ogni 2 settimane e pari a 10 mg/kg ogni 3 settimane. Nel carcinoma gastrico avanzato, nel NSCLC con progressione di malattia dopo chemioterapia a base di platino e nel mCRC ad un incremento di esposizione a ramucirumab era associato anche un miglioramento della PFS.
Nello studio REACH-2 per l’HCC, è stata osservata un’associazione esposizione-efficacia rilevante per ramucirumab mostrando che solo pazienti con esposizione sopra la mediana manifestavano un miglioramento dell’OS in confronto al placebo e, queste relazioni di esposizione efficacia si mantenevano anche dopo tentativi di aggiustamento di altri fattori prognostici. E’ stato osservato un effetto del trattamento sulla PFS per tutti i livelli di esposizione per ramucirumab 8 mg/kg somministrato ogni 2 settimane. Un tale tipo di relazione non è stato osservato nello studio RELAY per il NSCLC con ramucirumab alla dose di
10 mg/kg più erlotinib somministrato ogni 2 settimane.
Sicurezza
Nello studio RAINBOW, le incidenze di ipertensione, neutropenia e leucopenia di Grado ?3 sono risultate aumentate con una maggiore esposizione a ramucirumab.
Nello studio RAISE, l’incidenza di neutropenia di Grado ?3 era aumentata con una maggiore esposizione a ramucirumab.
Nello studio RELAY, non è stata identificata una relazione tra sicurezza ed esposizione per gli endpoints di sicurezza selezionati, includendo ipertensione di grado ? 3, diarrea, proteinuria e dermatite acneiforme.
Nello studio REVEL, l’incidenza di neutropenia febbrile e di ipertensione di Grado ?3 è risultata aumentata con una maggiore esposizione a ramucirumab.
Nei dati aggregati degli studi REACH-2 e REACH (pazienti con alfa fetoproteina ? 400 ng/ml), l’incidenza dell’ipertensione di Grado ? 3 era aumentata con una più alta esposizione a ramucirumab.
Cyramza: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Cyramza agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Cyramza è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Cyramza: dati sulla sicurezza
Non sono stati condotti studi animali per testare la potenziale carcinogenicità o tossicità genetica di ramucirumab.
Gli organi bersaglio identificati in studi di tossicità su scimmie cynomolgus sottoposte a dosi ripetute erano rene (glomerulonefriti), osso (ispessimento e anormale ossificazione endocondrale della cartilagine di accrescimento epifisaria) e organi riproduttivi femminili (riduzione del peso delle ovaie e dell’utero). Un grado minimo di infiammazione e/o infiltrazione di cellule mononucleate è stato riscontrato in diversi organi.
Non sono stati condotti studi per la valutazione della tossicità riproduttiva legata ramucirumab, tuttavia, modelli animali collegano angiogenesi, VEGF e VEGF Recettore 2 agli aspetti critici della riproduzione femminile, sviluppo embrio-fetale, e lo sviluppo postnatale. Sulla base del meccanismo d’azione di ramucirumab, è probabile che quest’ultimo inibisca l’angiogenesi e provochi effetti negativi sulla fertilità (ovulazione), lo sviluppo della placenta, feti in via di sviluppo e lo sviluppo postnatale in modelli animali.
Una singola dose di ramucirumab non ha compromesso la cicatrizzazione delle ferite nelle scimmie su cui era stata seguita una modalità incisionale a tutto spessore.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Cyramza: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Cyramza
Cyramza: interazioni
Non sono state osservate interazioni farmacologiche tra ramucirumab e paclitaxel. La farmacocinetica di paclitaxel non è stata modificata quando è stato somministrato in associazione a ramucirumab e la farmacocinetica di ramucirumab non è stata alterata quando è stato somministrato in associazione a paclitaxel. La farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo, SN-38, non è stata alterata quando somministrato in associazione a ramucirumab. La farmacocinetica di docetaxel o erlotinib non è stata alterata quando somministrato in associazione a ramucirumab.
Cyramza: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Cyramza: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Cyramza non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Se i pazienti avvertono sintomi che alterano la loro capacità di concentrazione e di reazione, si raccomanda di non guidare o di non utilizzare macchinari fino alla regressione dei sintomi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco