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Cyramza: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Cyramza

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Cyramza: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Cyramza

INDICE DELLA SCHEDA

Cyramza: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Cyramza 10 mg/mL concentrato per soluzione per infusione.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di ramucirumab. Ogni flaconcino da 10 mL contiene 100 mg di ramucirumab.

Ogni flaconcino da 50 mL contiene 500 mg di ramucirumab.

Ramucirumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 prodotto con la tecnica del DNA ricombinante nelle cellule murine (NS0).

Eccipiente con effetto noto:

Ogni flaconcino da 10 mL contiene circa 17 mg di sodio. Ogni flaconcino da 50 mL contiene circa 85 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Il concentrato ha un aspetto da limpido a leggermente opalescente e la soluzione da incolore a leggermente gialla, a pH 6.0.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Cyramza in associazione a paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino e fluoropirimidine (vedere paragrafo 5.1).

Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino o fluoropirimidine, per i quali il trattamento in associazione a paclitaxel non è appropriato (vedere paragrafo 5.1).

Cyramza in associazione a FOLFIRI (irinotecan, acido folinico e 5-fluorouracile) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) in progressione di malattia durante o dopo precedente terapia con bevacizumab, oxaliplatino e fluoropirimidina.

Cyramza in associazione a docetaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia con ramucirumab deve essere iniziata e condotta con la supervisione di medici esperti in oncologia.

Posologia

Carcinoma gastrico e adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea

Cyramza in associazione con paclitaxel

La dose raccomandata di ramucirumab è 8 mg/kg da somministrare nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni, prima dell’infusione di paclitaxel. La dose raccomandata di paclitaxel è 80 mg/m² somministrati mediante infusione endovenosa in circa 60 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni. Prima di ogni infusione di paclitaxel, i pazienti devono avere effettuato un esame emocromocitometrico con formula ed un esame ematochimico per valutare la funzionalità epatica. I criteri che devono essere soddisfatti prima di ogni infusione di paclitaxel sono riportati in Tabella 1.

Tabella 1: criteri che devono essere soddisfatti prima di ogni somministrazione di paclitaxel

Criteri
Neutrofili Giomo 1: ≥1.5 per 109/L
Giorni 8 e 15: ≥1.0 per 109/L
Piastrine Giomo 1: ≥100 per 109/L
Giorni 8 e 15: ≥75 per 109/L
Bilirubina≤1.5 per il limite superiore di normalità (Upper Limit ofNormal – ULN)
Aspartato aminotransferasi (AST)/Alanina aminotransferasi (ALT) Assenza di metastasi epatiche: ALT/AST ≤3 per ULN
Metastasi epatiche: ALT/AST ≤5 per ULN

Cyramza in monoterapia

La dose raccomandata di ramucirumab in monoterapia è 8 mg/kg ogni 2 settimane.

Durata del trattamento

Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non si manifesta una tossicità inaccettabile.

Premedicazione

Si raccomanda una premedicazione con un antistaminico anti-H1 (per esempio difenidramina) prima dell’infusione di ramucirumab. Se un paziente presenta una reazione correlata all’infusione (infusion-related reaction – IRR) di Grado 1 o 2 (come definita dai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE), la premedicazione deve essere effettuata in tutte le infusioni successive. Se un paziente presenta una IRR di Grado 1 o 2 somministrare desametasone (o un medicinale equivalente); in seguito, per le successive infusioni, effettuare la premedicazione con i seguenti medicinali o altri equivalenti: un antistaminico anti-H1 per via endovenosa (per esempio difenidramina cloridrato), paracetamolo e desametasone.

Vedere le informazioni sulla prescrizione di paclitaxel per i requisiti della premedicazione ed ulteriori informazioni.

Modifiche della posologia di ramucirumab

Reazioni correlate all’infusione

La velocità di infusione di ramucirumab deve essere ridotta del 50% per tutta la sua durata e per tutte le infusioni successive se il paziente ha presentato una IRR di Grado 1 o 2. La somministrazione di ramucirumab deve essere immediatamente e definitivamente sospesa in caso di IRR di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4).

Ipertensione

La pressione arteriosa dei pazienti deve essere monitorata prima di ogni somministrazione di ramucirumab e trattata come indicato clinicamente. La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa in caso di ipertensione grave, fino a quando sia controllata con terapia medica. In presenza di ipertensione clinicamente significativa che non può essere controllata in modo sicuro con la terapia antipertensiva, la terapia con ramucirumab deve essere sospesa definitivamente (vedere paragrafo 4.4).

Proteinuria

Durante la terapia con ramucirumab i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. Se usando una striscia reattiva urinaria le proteine nelle urine risultano ≥2+, deve essere eseguita una raccolta delle urine nell’arco delle 24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa se la proteinuria è ≥2 g/24 ore. Una volta che la proteinuria torna a valori <2 g/24 ore, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta (6 mg/kg ogni 2 settimane). Si raccomanda una seconda riduzione della dose (a 5 mg/kg ogni 2 settimane) se si ripresenta una proteinuria ≥2 g/24 ore.

La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa se la proteinuria è >3 g/24 ore o in caso di sindrome nefrosica.

Chirurgia elettiva o compromissione della guarigione delle ferite

La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa per almeno 4 settimane prima di una chirurgia elettiva. Se ci sono complicazioni nella guarigione delle ferite, la terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa fino a quando la ferita è completamente guarita (vedere paragrafo 4.4).

La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa in caso di:

Gravi eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafo 4.4).

Perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4).

Gravi sanguinamenti: sanguinamenti di grado 3 o 4 secondo il NCI CTCAE (vedere paragrafo 4.4).

Sviluppo spontaneo di fistole (vedere paragrafo 4.4).

Modifiche della dose di paclitaxel

Riduzioni della dose di paclitaxel possono essere attuate in base al grado di tossicità mostrato dal paziente. In presenza di una tossicità ematologica di Grado 4 secondo il NCI CTCAE o di tossicità non-ematologica correlata a paclitaxel di Grado 3, si raccomanda di ridurre la dose di paclitaxel entro i 10 mg/m² per tutti i cicli successivi. Se queste tossicità persistono o si ripresentano si raccomanda una ulteriore riduzione di 10 mg/m².

Particolari popolazioni

Pazienti anziani

Negli studi registrativi non vi è stata alcuna indicazione che pazienti di 65 anni di età ed oltre sono a maggior rischio di eventi avversi rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Non sono raccomandate riduzioni della dose.

Pazienti con compromissione renale

Non sono stati condotti studi formali con Cyramza in pazienti con compromissione renale. I dati clinici suggeriscono che nessuna modifica della dose è necessaria nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non ci sono dati riguardanti la somministrazione di ramucirumab nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2). Non sono raccomandate riduzioni della dose.

Pazienti con compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali con Cyramza in pazienti con compromissione epatica. Non ci sono dati riguardanti la somministrazione di ramucirumab nei pazienti con moderata o grave compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Non sono raccomandate riduzioni della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Cyramza nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Non c’è un impiego rilevante di ramucirumab nella popolazione pediatrica nella indicazione del carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea avanzato.

Modo di somministrazione

Dopo diluizione, Cyramza viene somministrato mediante infusione endovenosa in circa 60 minuti. Non deve essere somministrato mediante bolo endovenoso o infusione endovenosa rapida. Per raggiungere la durata di infusione necessaria di circa 60 minuti, non deve essere superata la velocità massima di infusione di 25 mg/minuto, mentre la durata di infusione deve essere aumentata. Durante l’infusione il paziente deve essere monitorato per la comparsa di segni di reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4) e deve essere assicurata la disponibilità di un’adeguata attrezzatura per la rianimazione.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Per i pazienti con NSCLC, ramucirumab è controindicato quando il tumore presenti cavitazioni o coinvolga i grossi vasi sanguigni (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Eventi tromboembolici arteriosi

Gravi, talvolta fatali, eventi tromboembolici arteriosi (Arterial Thromboembolic Events – ATE) inclusi infarto del miocardio, arresto cardiaco, ictus cerebrale e ischemia cerebrale sono stati riportati negli studi clinici. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano un grave ATE (vedere paragrafo 4.2).

Perforazioni gastrointestinali

Ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di perforazioni gastrointestinali. Casi di perforazione gastrointestinale sono stati riportati in pazienti trattati con ramucirumab. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2).

Grave sanguinamento

Ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di grave sanguinamento. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano sanguinamento di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2). L’esame emocromocitometrico ed i parametri della coagulazione devono essere

monitorati nei pazienti con condizioni che predispongono al sanguinamento, e in quelli trattati con anticoagulanti o in concomitanza con altri medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento.

Grave emorragia gastrointestinale, inclusi casi ad esito fatale sono stati riportati in pazienti con carcinoma gastrico trattato con ramucirumab in associazione a paclitaxel, e in pazienti con mCRC trattati con ramucirumab in associazione a FOLFIRI.

Emorragia polmonare in pazienti con NSCLC

I pazienti con istologia squamosa sono a maggior rischio di sviluppare un grave sanguinamento polmonare; tuttavia, nessuna emorragia polmonare superiore al Grado 5 è stata osservata nei pazienti con istologia squamosa trattati con ramucirumab nello studio REVEL. I pazienti con NSCLC con recente sanguinamento polmonare (> 2,5 mL o con sangue rosso vivo) così come i pazienti con evidenza di tumore con presenza di cavitazione già in fase iniziale, indipendentemente dal tipo istologico, o quelli con qualsiasi evidenza di tumore infiltrante o coinvolgente i vasi sanguigni di maggiore calibro sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con NSCLC che ricevono un qualsiasi tipo di terapia anticoagulante e/o una terapia cronica con medicinali anti-infiammatori non steroidei o anti-piastrinici sono stati esclusi dallo studio clinico REVEL. È stato consentito l’uso dell’aspirina fino a dosi di 325 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1).

Reazioni correlate all’infusione

Reazioni correlate all’infusione sono state riportate negli studi clinici con ramucirumab. La maggior parte degli eventi si è verificata durante o dopo una prima o una seconda infusione di ramucirumab. I pazienti devono essere monitorati durante l’infusione per i segni di ipersensibilità. I sintomi hanno incluso rigidità/tremori, mal di schiena/spasmi, dolore toracico e/o costrizione toracica, brividi, vampate, dispnea, respiro sibilante, ipossia e parestesia. Nei casi più gravi i sintomi hanno incluso broncospasmo, tachicardia sopraventricolare e ipotensione. Ramucirumab deve essere immediatamente e definitivamente sospeso nei pazienti che presentano una IRR di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).

Ipertensione

Una maggiore incidenza di ipertensione grave è stata riportata nei pazienti trattati con ramucirumab rispetto al placebo. Nella maggior parte dei casi l’ipertensione è stata gestita con un trattamento antipertensivo standard. I pazienti con ipertensione non controllata sono stati esclusi dagli studi clinici: il trattamento con ramucirumab in questi pazienti non deve essere iniziato finché la loro ipertensione preesistente non è controllata. Nei pazienti trattati con ramucirumab la pressione sanguigna deve essere monitorata.

Ramucirumab deve essere temporaneamente sospeso in presenza di ipertensione grave fino a quando risulta controllata con un massimo di 3 medicinali. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso quando l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con una terapia antipertensiva (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione della guarigione delle ferite

L’impatto di ramucirumab non è stato valutato nei pazienti con gravi ferite o nei quali ne sia compromessa la guarigione. In uno studio condotto su animali, ramucirumab non ha compromesso la guarigione della ferita. Tuttavia, dal momento che ramucirumab svolge un’azione antiangiogenica e può potenzialmente influenzare negativamente la guarigione delle ferite, il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere la terapia con ramucirumab dopo l’intervento chirurgico deve essere basata sulla valutazione clinica di un’adeguata guarigione della ferita.

Se durante la terapia un paziente presenta complicazioni per la guarigione della ferita, ramucirumab deve essere sospeso fino a quando la ferita è completamente guarita (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Ramucirumab deve essere usato con cautela in pazienti con grave cirrosi epatica (classificazione di Child- Pugh B o C), cirrosi con encefalopatia epatica, ascite clinicamente significativa dovuta a cirrosi, o sindrome epato-renale. In questi pazienti, ramucirumab deve essere utilizzato solo se i potenziali benefici del trattamento sono ritenuti essere superiori al potenziale rischio di una progressiva compromissione epatica.

Fistole

I pazienti possono essere maggiormente a rischio per lo sviluppo di fistole quando trattati con Cyramza. Il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano fistole (vedere paragrafo 4.2).

Proteinuria

Un’aumentata incidenza di proteinuria è stata riportata nei pazienti che ricevono ramucirumab in confronto a quelli con placebo. Durante la terapia con ramucirumab i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. Se usando una striscia reattiva urinaria le proteine nelle urine risultano

≥2+, deve essere eseguita una raccolta delle urine nell’arco delle 24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa se la proteinuria è ≥2 g/24 ore. Una volta che la proteinuria torna a valori

<2 g/24 ore, il trattamento deve essere ripreso con una dose ridotta. Si raccomanda una seconda riduzione della dose se si ripresenta una proteinuria ≥2 g/24 ore. La terapia con ramucirumab deve essere definitivamente sospesa se la proteinuria è >3 g/24 ore o in caso di sindrome nefrosica (vedere paragrafo 4.2).

Stomatite

Un aumento dell’incidenza di stomatite è stata riportata nei pazienti trattati con ramucirumab in associazione a chemioterapia rispetto ai pazienti trattati con placebo più chemioterapia. Se compare una stomatite deve essere effettuato immediatamente un trattamento sintomatico.

Compromissione renale

Sono disponibili pochi dati di sicurezza nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 mL/min) trattati con ramucirumab (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Dieta povera di sodio

Ogni flaconcino da 10 mL contiene circa 17 mg di sodio e ogni flaconcino da 50 mL contiene circa 85 mg di sodio. Da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta povera di sodio.

Pazienti anziani con NSCLC

Nei pazienti che ricevono ramucirumab associato a docetaxel per il trattamento del NSCLC avanzato in progressione di malattia dopo chemioterapia con platino (vedere paragrafo 5.1) è stata osservata una tendenza ad una minore efficacia con l’aumentare dell’età. Le comorbidità associate con l’età avanzata, le condizioni generali e la tollerabilità alla chemioterapia devono pertanto essere attentamente valutate prima di iniziare il trattamento nei soggetti anziani (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono state osservate interazioni farmacologiche tra ramucirumab e paclitaxel. La farmacocinetica di paclitaxel non è stata modificata quando è stato somministrato in associazione a ramucirumab e la farmacocinetica di ramucirumab non è stata alterata quando è stato somministrato in associazione a paclitaxel. La farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo, SN-38, non è stata alterata quando somministrato in associazione a ramucirumab. La farmacocinetica di docetaxel non è stata alterata quando somministrato in associazione a ramucirumab.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza mentre sono in trattamento con Cyramza e devono essere informate del potenziale pericolo per la gravidanza e per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l’ultima dose di ramucirumab.

Gravidanza

Non ci sono dati sull’uso di ramucirumab nelle donne in gravidanza. Gli studi effettuati sull’animale sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Poiché l’angiogenesi è fondamentale per il mantenimento della gravidanza e dello sviluppo fetale, l’inibizione dell’angiogenesi dopo

somministrazione di ramucirumab può provocare effetti avversi sulla gravidanza, inclusi effetti sul feto. Cyramza deve essere utilizzato solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio durante la gravidanza. Se la paziente risultasse in stato di gravidanza durante il trattamento con ramucirumab, deve essere informata del potenziale rischio per il mantenimento della gravidanza e del rischio per il feto. Cyramza non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se ramucirumab venga escreto nel latte umano. Si ritiene che l’escrezione nel latte e l’assorbimento per via orale sia ridotto. Poiché non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti, l’allattamento con latte materno deve essere sospeso durante il trattamento con Cyramza e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.

Fertilità

Non ci sono dati sugli effetti di ramucirumab sulla fertilità nell’uomo. Sulla base di studi sugli animali è probabile che la fertilità femminile sia compromessa durante il trattamento con ramucirumab (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Cyramza non ha effetti noti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Se i pazienti avvertono sintomi che alterano la loro capacità di concentrazione e di reazione, si raccomanda di non guidare o di non utilizzare macchinari fino alla regressione dei sintomi.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più gravi associate al trattamento con ramucirumab (in monoterapia o in combinazione con chemioterapia citotossica) sono state:

Perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4)

Grave emorragia gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4)

Eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafo 4.4)

Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti trattati con ramucirumab sono state: affaticamento/astenia, neutropenia, leucopenia, diarrea, epistassi e ipertensione.

Tabella delle reazioni avverse

La reazioni avverse al medicinale (Adverse Drug Reactions – ADR) che sono state riportate nei pazienti con carcinoma gastrico avanzato sono elencate di seguito in base alla classificazione secondo MedDRA per sistemi e organi, frequenza e grado di gravità. La seguente convenzione è stata usata per la classificazione della frequenza:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1.000, <1/100)

Raro (≥1/10.000, <1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

All’interno di ogni gruppo di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Ramucirumab in associazione con paclitaxel

La seguente tabella mostra la frequenza e la gravità delle ADR in base ai risultati dello studio RAINBOW, uno studio di fase 3 in pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato randomizzati al trattamento con ramucirumab in associazione con paclitaxel o con placebo più paclitaxel.

Tabella 2 – Reazioni averse al medicinale riportate in ≥ 5% dei pazienti trattati con ramucirumab nello studio RAINBOW

Classificazione per sistemi e organi Frequenza ADRa,b Cyramza più paclitaxel (N=327) Placebo più paclitaxel (N=329)
Tutti i gradi di tossicità (%) Tossicità di Grado ≥3 (%) Tutti i gradi di tossicità (%) Tossicità di Grado ≥3 (%)
Patologie del sistema emolinfopoieticoMolto comuneNeutropenia54.440.731.018.8
Molto comuneLeucopenia33.917.421.06.7
Molto comuneTrombocitopenia13.11.56.11.8
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneMolto comuneIpoalbuminemia11.01.24.90.9
Patologie vascolariMolto comuneIpertensionea25.114.75.82.7
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheMolto comuneEpistassi30.60.07.00.0
Patologie gastrointestinaliMolto comuneEventi di emorragia gastrointestinaleb10.13.76.11.5
Molto comuneStomatite19.60.67.30.6
Molto comuneDiarrea32.43.723.11.5
Patologie renali e urinarieMolto comuneProteinuria16.81.26.10.0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneMolto comuneAffaticamento/ Astenia56.911.943.85.5
Molto comuneEdema periferico25.11.513.70.6

aInclusa la cardiomiopatia ipertensiva.

bI termini MedDRA preferiti inclusi sono emorragia anale, diarrea emorragica, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, ematemesi, ematochezia, emorragia emorroidaria, sindrome di Mallory-Weiss, melena, emorragia esofagea, emorragia rettale ed emorragia del tratto gastrointestinale superiore.

ADR clinicamente rilevanti riportate tra l’1% e il 5% dei pazienti trattati con ramucirumab più paclitaxel nello studio RAINBOW sono state la perforazione gastrointestinale (1.2% con ramucirumab più paclitaxel rispetto allo 0.3% con placebo più paclitaxel) e la sepsi (3.1% con ramucirumab più paclitaxel rispetto all’1.8% con placebo più paclitaxel).

Ramucirumab in monoterapia

La seguente tabella mostra la frequenza e la gravità delle ADR in base ai risultati dello studio REGARD, uno studio di fase 3 in pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato randomizzati al trattamento con ramucirumab in monoterapia associato alla migliore terapia medica di supporto (Best Supportive Care – BSC) o con placebo più BSC.

Tabella 3 – Reazioni averse al medicinale riportate in ≥ 5% dei pazienti trattati con ramucirumab nello studio REGARD

Classificazione per sistemi e organi Frequenza ADRa,b Cyramza (N=236) Placebo (N=115)
Tutti i gradi di tossicitàc(%) Tossicità di Grado 3-4 (%) Tutti i gradi di tossicitàc(%) Tossicità di Grado 3-4 (%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneComuneIpopotassiemiad5.92.15.20.9
ComuneIposodiemia5.53.41.70.9
Patologie del sistema nervosoComuneCefalea9.303.50
Patologie vascolariMolto comuneIpertensionee16.17.67.82.6
Patologie gastrointestinaliMolto comuneDolore addominalef28.85.927.82.6
Molto comuneDiarrea14.40.88.71.7

aTerminologia preferita MedDRA (Versione 15.0)

bNon ci sono state ADR di grado 5 per Cyramza. È stata evidenziata una ADR di Grado 4 per ipopotassiemia e una per iposodiemia.

cFate riferimento ai NCI CTCAE (Versione 4.0) per ogni grado di tossicità.

dI termini MedDRA preferiti inclusi sono: diminuita potassiemia e ipopotassiemia.

eI termini MedDRA preferiti inclusi sono: aumento della pressione sanguigna e ipertensione.

fI termini MedDRA preferiti inclusi sono: dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore epatico.

ADR clinicamente rilevanti riportate tra l’1% e il 5% dei pazienti trattati con ramucirumab nello studio REGARD sono state: neutropenia, eventi tromboembolici arteriosi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4), ostruzione intestinale, epistassi e rash.

Reazioni clinicamente rilevanti (includenti quelle di Grado ≥ 3) associate con la terapia antiangiogenica osservate nei pazienti trattati con ramucirumab durante gli studi clinici sono state: perforazioni gastrointestinali, reazioni correlate all’infusione e proteinuria (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: (https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili).

04.9 Sovradosaggio

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Non ci sono dati sul sovradosaggio nell’uomo. Cyramza è stato somministrato in uno studio di fase 1 fino a 10 mg/kg ogni due settimane senza raggiungere una dose massima tollerata. In caso di sovradosaggio, deve essere utilizzata una terapia di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC21.

Meccanismo di azione

Il recettore 2 del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF) è il mediatore principale dell’angiogenesi VEGF-mediata. Ramucirumab è un anticorpo umano diretto contro il recettore che specificatamente lega il recettore 2 del VEGF e blocca il legame a quest’ultimo di VEGF-A, VEGF-C e VEGF-D. Su queste basi ramucirumab inibisce l’attivazione ligando indotta e la cascata a valle dei secondi messaggeri, comprese le proteine chinasi mitogeno-attivate p44/p42, neutralizzando la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali umane normalmente indotta dal legame del ligando al recettore.

Efficacia clinica e sicurezza

RAINBOW

RAINBOW, uno studio internazionale, randomizzato in doppio cieco di Cyramza più paclitaxel contro placebo più paclitaxel, è stato condotto su 665 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato e inoperabile o metastatico [inclusi i pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (Gastro-Esophageal Junction – GEJ)] dopo chemioterapia a base di platino e fluoropirimidine, con o senza antracicline. L’obbiettivo primario dello studio era la sopravvivenza globale (Overall Survival – OS) e gli obiettivi secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival – PFS) e il tasso di risposta complessivo (Overall Response Rate – ORR).

I pazienti dovevano aver presentato una progressione di malattia durante, o entro 4 mesi dall’ultima somministrazione della terapia di prima linea, e dovevano avere un ECOG PS 0-1.

I pazienti erano randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Cyramza più paclitaxel (n= 330) o placebo più paclitaxel (n= 335). La randomizzazione era stratificata per regione geografica d’origine, tempo alla progressione dall’inizio della terapia di prima linea (<6 mesi verso ≥6 mesi) e misurabilità della malattia.

Cyramza ad una dose di 8 mg/kg o placebo erano somministrati mediante infusione endovenosa ogni due settimane (nei giorni 1 e 15) di un ciclo di 28 giorni. Paclitaxel ad una dose di 80 mg/m² era somministrato mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni.

La maggior parte dei pazienti randomizzati nello studio (75%) aveva ricevuto precedentemente regimi chemioterapici di combinazione a base di platino e fluoropirimidine senza antracicline.

I restanti pazienti (25%) avevano ricevuto precedentemente regimi di combinazione contenenti fluoropirimidine e platino con antracicline. Due terzi dei pazienti aveva avuto una progressione di malattia durante la prima linea di trattamento (66.8%). Le caratteristiche iniziali demografiche e della patologia erano generalmente bilanciate tra i due bracci di trattamento: la mediana dell’età era di 61 anni; 71% dei pazienti era di sesso maschile; 61% erano Caucasici, 35% Asiatici; l’ ECOG PS era 0 nel 39% dei pazienti e 1 per il 61% dei pazienti; l’81% dei pazienti aveva una malattia misurabile e il 79% dei pazienti aveva un carcinoma gastrico; il 21% aveva un adenocarcinoma della GEJ. La maggior parte dei pazienti (76%) aveva presentato progressione di malattia entro 6 mesi dall’inizio della terapia di prima linea. Per i pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel la mediana della durata della terapia è stata di 19 settimane, e per i pazienti trattati con placebo più paclitaxel la mediana della durata della terapia è stata di 12 settimane. La mediana dell’intensità della dose relativa di Cyramza è stata del 98.6% e del placebo del 99.6%. La mediana dell’intensità della dose relativa di paclitaxel è stata di 87.7% per il braccio di Cyramza plus paclitaxel e del 93.2% per il braccio di paclitaxel più placebo. Una percentuale simile nei due bracci di pazienti ha interrotto il trattamento per eventi avversi: 12% dei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel contro l’11% deipazienti trattati con placebo più paclitaxel. Dopo l’interruzione del trattamento una terapia antineoplastica sistemica è stata somministrata al 47.9% dei pazienti che avevano ricevuto Cyramza più paclitaxel e al 46.0% dei pazienti che avevano ricevuto placebo più paclitaxel.

La OS è stata aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più paclitaxel (HR 0.807; 95% CI: da 0.678 a 0.962; p=0.0169). C’è stato un incremento nella mediana di OS di 2.3 mesi a favore del braccio Cyramza più paclitaxel: 9.63 mesi nel braccio di Cyramza più paclitaxel e 7.36 mesi in quello placebo più paclitaxel.

La PFS è stata aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più paclitaxel (HR 0.635; 95%CI: da 0.536 a 0.752; p<0.0001). C’è stato un incremento nella mediana di PFS di 1.5 mesi a favore del braccio Cyramza più paclitaxel: 4.4 mesi nel braccio di Cyramza più paclitaxel e 2.9 mesi in quello placebo più paclitaxel. L’ORR [risposta completa (CR) + risposta parziale (PR)] è stato aumentato in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più paclitaxel (Odds ratio 2.140; 95% CI: da 1.499 a 3.160; p=0.0001). L’ORR nel braccio Cyramza più paclitaxel è stato del 27.9% mentre in quello placebo più paclitaxel è stato del 16.1%. Incrementi nella OS e nella PFS sono stati osservati in maniera consistente nei sottogruppi prespecificati basati su età, sesso, razza e nella maggior parte degli altri sottogruppi analogamente prespecificati.

I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 4.

Tabella 4 – Riepilogo dei dati di efficacia – Popolazione Intent to Treat (ITT)

Cyramza + paclitaxelN=330 Placebo + paclitxelN=335
OS, mesi
Mediana (95% CI)9.6 (8.5, 10.8)7.4 (6.3, 8.4)
HR (95% CI)0.807 (0.678, 0.962)
Log-rank p-value stratificato0.0169
PFS, mesi
Mediana (95% CI)4.4 (4.2, 5.3)2.9 (2.8, 3.0)
HR (95% CI)0.635 (0.536, 0.752)
Log-rank p-value stratificato<0.0001
ORR (CR +PR)
Tasso (95% CI)27.9 (23.3, 33.0)16.1 (12.6, 20.4)
Odds ratio2.140 (1.449, 3.160)
CMH p-value stratificato0.0001

Abbreviazioni:

CI= Intervallo di Confidenza

CR=Risposta Completa

PR= Risposta Parziale

CMH= Cochran-Mantel-Haenszel

REGARD

REGARD, uno studio internazionale, randomizzato in doppio cieco di Cyramza più BSC contro placebo più BSC, è stato condotto su 355 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato e inoperabile o metastatico (incluso l’adenocarcinoma della GEJ) dopo chemioterapia contenente platino o fluoropirimidine. L’obiettivo primario dello studio era la OS e i secondari comprendevano la PFS.

I pazienti dovevano aver presentato una progressione di malattia durante, o entro 4 mesi dall’ultima somministrazione della terapia di prima linea per malattia metastatica, oppure durante la terapia adiuvante o entro 6 mesi dall’ultima somministrazione di quest’ultima, e dovevano avere un ECOG PS 0-1. Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano avere una bilirubina totale ≤ 1.5mg/dl e AST e ALT ≤ 3 volte ULN, o ≤ 5 volte ULN se erano presenti metastasi epatiche.

I pazienti erano randomizzati secondo un rapporto 2:1 a ricevere una infusione endovenosa di Cyramza 8 mg/kg (n= 238) o di placebo (n= 117) ogni 2 settimane. La randomizzazione era stratificata per calo ponderale nei 3 mesi precedenti (≥ 10% verso < 10%), regione geografica e sede del tumore primario (stomaco verso GEJ).

Le caratteristiche demografiche iniziali e della malattia sono state bilanciate: l’ECOG PS era 1 per il 72% dei pazienti. Nello studio REGARD non sono stati arruolati pazienti con diagnosi di cirrosi epatica Child-Pugh B o C. L’11% dei pazienti trattati con Cyramza e il 6% dei pazienti nel braccio con placebo hanno interrotto la terapia per eventi avversi. La OS è stata aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo [hazard ratio (HR) 0.776; 95%CI: da 0.603 a 0.998; p= 0.0473), corrispondente ad una riduzione del rischio di morte del 22% e ad un incremento della mediana di sopravvivenza fino a 5.2 mesi per Cyramza rispetto ai 3.8 mesi del placebo.

La PFS è stata aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo (HR 0.483; 95%CI: da 0.376 a 0.620; p<0.0001), corrispondente ad una riduzione del rischio di progressione di malattia o di morte del 52% e ad un incremento nella mediana di PFS fino a 2.1 mesi per Cyramza rispetto a 1.3 mesi del placebo. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 5.

Tabella 5 – Riepilogo dei dati di efficacia – Popolazione Intent to Treat (ITT)

CyramzaN=238 PlaceboN=117
OS, mesi
Mediana (95% CI)5.2 (4.4, 5.7)3.8 (2.8, 4.7)
HR (95% CI)0.776 (0.603, 0.998)
Log-rank p-value stratificato0.0473
PFS, mesi
Mediana (95% CI)2.1 (1.5, 2.7)1.3 (1.3, 1.4)
HR (95% CI)0.483 (0.376, 0.620)
Log-rank p-value stratificato<0.0001
Tasso di PFS a 12 settimane (95% CI)40.1 (33.6, 46.4)15.8 (9.7, 23.3)

Abbreviazioni:

CI= Intervallo di Confidenza

Pazienti con Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) ≥2

I pazienti con punteggio ECOG ≥2 sono stati esclusi dagli studi registrativi, quindi la sicurezza e l’efficacia di Cyramza in questa popolazione di pazienti è sconosciuta.

In base a dati limitati su pazienti dello studio REGARD con carcinoma gastrico HER2-positivi o con adenocarcinoma della GEJ e pazienti precedentemente trattati con trastuzumab (nello studio RAINBOW), si ritiene improbabile che Cyramza abbia un effetto detrimentale o nessun effetto nei pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivi. Le analisi post hoc del sottogruppo non stratificato dei pazienti dello studio RAINBOW precedentemente trattati con trastuzumab (n= 39) hanno suggerito in tali pazienti un beneficio nella OS (HR 0.679, 95% CI 0.327, 1.419) e hanno dimostrato un beneficio nella PFS (HR 0.399, 95% CI 0.194, 0.822).

Immunogenicità

I pazienti nei due studi di fase 3, RAINBOW e REGARD, sono stati valutati in vari momenti del trattamento per la ricerca di anticorpi anti-farmaco (Anti-Drug Antibodies -ADAs). I campioni sono stati esaminati su un numero di 956 pazienti: 527 pazienti trattati con ramucirumab e 429 trattati nel braccio di controllo. Undici (2.2%) dei pazienti trattati con ramucirumab e due (0.5%) dei pazienti nel braccio di controllo hanno sviluppato ADAs. Nessuno dei pazienti con ADAs ha avuto esperienza di una IRR.

Nessun paziente ha sviluppato anticorpi neutralizzanti contro ramucirumab.

Non ci sono dati sufficienti per valutare gli effetti degli ADAs sull’efficacia o sulla sicurezza di ramucirumab.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea per i Medicinali (European Medicines Agency – EMA) ha previsto l’esonero dall’obbligo di sottomettere i risultati degli studi con Cyramza in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’adenocarcinoma gastrico (vedi sezione 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Seguendo il dosaggio di 8 mg/kg ogni 2 settimane, le medie geometriche della Cmin di ramucirumab prima della quarta e della settima somministrazione in monoterapia sono state, rispettivamente, di 49,5 μg/mL (range di 6,3-228 μg/mL) e di 74,4 μg/mL (range di 13,8-234 μg/mL), nel siero prelevato da pazienti affetti da carcinoma gastrico avanzato.

Seguendo il dosaggio di 8 mg/kg di ramucirumab ogni 2 settimane in associazione a FOLFIRI, le medie geometriche della Cmin di ramucirumab prima della somministrazione della terza e quinta dose sono state, rispettivamente, di 46,3 μg/mL (range di 7,7-119 μg/mL) e di 65,1 μg/mL (range di 14,5-205 μg/mL), nel siero prelevato da pazienti affetti da mCRC.

Seguendo il dosaggio di 10 mg/kg di ramucirumab ogni 3 settimane, le medie geometriche della Cmin di ramucirumab dato in associazione a docetaxel prima della somministrazione della terza e quinta dose sono state, rispettivamente, di 28,3 μg/mL (range di 2,5-108 μg/mL) e di 38,4 μg/mL (range di 3,1-128 μg/mL), nel siero prelevato da pazienti affetti da NSCLC.

Assorbimento

Cyramza viene somministrato come infusione endovenosa. Non sono stati condotti altri studi con altre modalità di somministrazione.

Distribuzione

Basato su un approccio farmacocinetico della popolazione (PopPK), il volume medio di distribuzione [coefficiente di variazione % (CV%)] allo stato stazionario per ramucirumab è stato 5.4 L (15%).

Biotrasformazione

Il metabolismo di ramucirumab non è stato studiato. Gli anticorpi vengono eliminati principalmente dalle reazioni cataboliche.

Eliminazione

Basato sul PopPK, la clearance media (CV%) di ramucirumab è stata 0.015 L/ora (30%) e l’emivita media è stata 14 giorni (20%).

Tempo- e dose-dipendenza

Non c’è stata alcuna chiara deviazione dalla proporzionalità tra la dose e la farmacocinetica di ramucirumab dai 6 mg/kg ai 20 mg/kg. Un tasso di accumulo di 1.5 è stato osservato per ramucirumab quando somministrato ogni due settimane. Sulla base delle simulazioni fatte utilizzando il modello PopPK, lo stato stazionario sarebbe stato raggiunto a partire dalla sesta dose.

Pazienti anziani

Sulla base del modello di PopPK, non sono state osservate differenze significative nell’esposizione a ramucirumab nei pazienti con età ≥ 65 anni con rispetto a quelli di età < 65 anni.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di ramucirumab. Sulla base del modello di PopPK, l’esposizione a ramucirumab è stata simile in pazienti con compromissione renale di grado lieve [clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 a

< 90 mL/min], di grado moderato (CrCl ≥ 30 a <60 mL/min) o con compromissione renale grave (CrCl 15- 29 mL/min) rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma (CrCl ≥ 90 mL/min).

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di ramucirumab. Sulla base del modello di PopPK, l’esposizione a ramucirumab è stata simile in pazienti con compromissione epatica di grado lieve [bilirubina totale ≥ 1.0-1.5 il limite superiore di normalità (ULN) e qualunque valore di AST o di bilirubina totale ≤ 1.0 ULN e AST > ULN] o con compromissione epatica di grado moderato (bilirubina totale > 1.5-3.0 ULN e qualunque valore di AST) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma (bilirubina totale e AST ≤ ULN). Ramucirumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina totale > 3.0 ULN e qualunque valore di AST).

Altre popolazioni speciali

Sulla base del modello di PopPK, per le seguenti covariate non è stato riscontrato un impatto sulla distribuzione di ramucirumab: età, sesso, etnia, peso corporeo, livelli sierici di albumina.

Correlazione tra esposizione e risposta:

Efficacia

Mediante studi registrativi l’analisi della correlazione tra esposizione e risposta ha indicato che l’efficacia era correlata con l’esposizione a ramucirumab. L’efficacia, misurata dall’incremento in OS e PFS, era associata ad un intervallo crescente di esposizione a ramucirumab determinato da un dosaggio di ramucirumab pari a

8 mg/kg ogni 2 settimane e pari a 10 mg/kg ogni 3 settimane.

Sicurezza

Nello studio RAINBOW, le incidenze di ipertensione, neutropenia e leucopenia di Grado ≥3 sono risultate aumentate con una maggiore esposizione a ramucirumab.

Nello studio RAISE, l’incidenza di neutropenia di Grado ≥3 era aumentata con una maggiore esposizione a ramucirumab.

Nello studio REVEL, l’incidenza di neutropenia febbrile e di ipertensione di Grado ≥3 è risultata aumentata con una maggiore esposizione a ramucirumab.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Non sono stati condotti studi animali per testare la potenziale carcinogenicità o tossicità genetica di ramucirumab.

Gli organi bersaglio identificati in studi di tossicità su scimmie cynomolgus sottoposte a dosi ripetute erano rene (glomerulonefriti), osso (ispessimento e anormale ossificazione endocondrale della cartilagine di accrescimento epifisaria) e organi riproduttivi femminili (riduzione del peso delle ovaie e dell’utero). Un grado minimo di infiammazione e/o infiltrazione di cellule mononucleate è stato riscontrato in diversi organi.

Non sono stati condotti studi per la valutazione della tossicità riproduttiva legata ramucirumab, tuttavia, modelli animali collegano angiogenesi, VEGF e VEGF Recettore 2 agli aspetti critici della riproduzione femminile, sviluppo embrio-fetale, e lo sviluppo postnatale. Sulla base del meccanismo d’azione di ramucirumab, è probabile che quest’ultimo inibisca l’angiogenesi e provochi effetti negativi sulla fertilità (ovulazione), lo sviluppo della placenta, feti in via di sviluppo e lo sviluppo postnatale in modelli animali.

Una singola dose di ramucirumab non ha compromesso la cicatrizzazione delle ferite nelle scimmie su cui era stata seguita una modalità incisionale a tutto spessore.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Istidina

Istidina monocloridrato Sodio cloruro

Glicina (E640) Polisorbato 80 (E433)

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

Cyramza non deve essere somministrato o miscelato con soluzioni di destrosio.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcino chiuso 3 anni.

Dopo diluizione

Se preparate come indicato, le soluzioni per infusione di Cyramza non contengono conservanti antimicrobici.

La stabilità chimica e fisica durante l’uso di Cyramza è stata dimostrata per 24 ore a temperature tra 2°C e 8°C o per 4 ore a 25°C in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è da ritenersi responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima e durante l’uso che normalmente non devono superare le 24 ore a temperature tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2C – 8C). Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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10 ml di soluzione contenuti in un flaconcino (vetro Tipo I) con chiusura in gomma clorobutilica, un sigillo in alluminio ed un cappuccio in polipropilene.

50 ml di soluzione contenuti in un flaconcino (vetro Tipo I) con chiusura in gomma clorobutilica, un sigillo in alluminio ed un cappuccio in polipropilene.

Confezione da 1 flaconcino da 10 mL. Confezione da 2 flaconcini da 10 mL. Confezione da 1 flaconcino da 50 mL.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Non agitare il flaconcino.

Preparare la soluzione per infusione usando una tecnica asettica per assicurare la sterilità della soluzione preparata.

Ogni flaconcino è solo monouso. Prima della diluizione, controllare il contenuto dei flaconcini per la presenza di particolato e segni di un’alterazione del colore (il concentrato per soluzione per infusione deve apparire da chiaro a leggermente opalescente e da incolore a leggermente giallo, senza la presenza di particelle visibili). Se viene identificata la presenza di particelle o di un’alterazione del colore, gettare via il flaconcino.

Calcolare la dose e il volume di ramucirumab necessari per preparare la soluzione per infusione. I flaconcini contengono sia 100 mg o 500 mg come soluzione di ramucirumab da 10 mg/mL. Usare solo il sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile come diluente.

In caso di utilizzo di contenitore per infusione endovenosa preriempito

In base al volume calcolato di ramucirumab, togliere il volume corrispondente della soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) dal contenitore per infusione endovenosa preriempito da 250 mL. Trasferire asetticamente il volume calcolato di ramucirumab al contenitore per infusione endovenosa. Il volume totale finale nel contenitore deve essere di 250 mL. Il contenitore deve essere delicatamente capovolto per assicurare una adeguata miscelazione. NON CONGELARE O AGITARE la soluzione per infusione. NON diluire con altre soluzioni o co-somministrare per infusione con altri elettroliti o medicinali.

In caso di utilizzo di contenitore per infusione endovenosa vuoto

Trasferire asetticamente il volume calcolato di ramucirumab in un contenitore per infusione endovenosa vuoto. Aggiungere una quantità sufficiente di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) al contenitore per rendere il volume totale di 250 mL. Il contenitore deve essere capovolta delicatamente per assicurare una adeguata miscelazione.

I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particolato prima della somministrazione. Se viene identificata la presenza di particolato, gettare via la soluzione per infusione.

Gettare via qualsiasi porzione non utilizzata di ramucirumab rimasta nel flaconcino, in quanto il medicinale non contiene conservanti antimicrobici.

Somministrare mediante pompa per infusione. Deve essere usata una linea di infusione separata con un filtro “protein sparing” di 0,22 micron e la linea deve essere lavata con soluzione iniettabile di sodio cloruro

9 mg/mL (0,9%) al termine dell’infusione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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10 MG/ML- CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE- USO ENDOVENOSO- FLACONCINO (VETRO) 10 ML- 1 FLACONCINO 043797012

10 MG/ML- CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE- USO ENDOVENOSO- FLACONCINO (VETRO) 50 ML- 1 FLACONCINO 043797036

10 MG/ML- CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE- USO ENDOVENOSO- FLACONCINO (VETRO)10 ML- 2 FLACONCINI 043797024

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 19 Dicembre 2014

10.0 Data di revisione del testo

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10/11/2016

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Cyramza – Ev 1 fl 10 ml 10 mg/ml (Ramucirumab)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, Prontuario terapeutico regionale, BT, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN ATC: L01XC21 AIC: 043797012 Prezzo: 940,73 Ditta: Eli Lilly Italia Spa


Cyramza – Ev 1 fl 50 ml 10 mg/ml (Ramucirumab)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: BT, Alcune indicazioni terapeutiche non sono rimborsate dal SSN, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Prontuario terapeutico regionale, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN ATC: L01XC21 AIC: 043797036 Prezzo: 4703,64 Ditta: Eli Lilly Italia Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983