Delazo (Dorzolamide): sicurezza e modo d’azione
Delazo (Dorzolamide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Delazo collirio, soluzione è indicato:
come terapia di associazione ai beta-bloccanti,
in monoterapia in pazienti che non rispondono ai beta-bloccanti o nei quali i beta- bloccanti siano controindicati,
nel trattamento dell’ipertensione intraoculare in:
ipertensione oculare,
glaucoma ad angolo aperto,
glaucoma pseudo-esfoliativo.
Delazo: come funziona?
Ma come funziona Delazo? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Delazo
Categoria farmacoterapeutica: Preparazioni antiglaucoma e miotici, inibitori dell’anidrasi carbonica, dorzolamide, codice ATC: S01EC03
Meccanismo di azione
L’anidrasi carbonica (AC) è un enzima che si ritrova in molti tessuti corporei, compresi gli occhi. Nell’uomo, l’anidrasi carbonica è presente in diversi isoenzimi, il più attivo dei quali è l’anidrasi carbonica II (AC-II) rilevato principalmente nei globuli rossi ma anche in altri tessuti. L’inibizione dell’anidrasi carbonica nei processi ciliari dell’occhio riduce la secrezione di umore acqueo. Ne consegue una riduzione della pressione intraoculare (PIO).
Delazo contiene dorzolamide cloridrato, un potente inibitore dell’anidrasi carbonica II umana. In seguito a somministrazione topica oculare, la dorzolamide riduce la pressione intraoculare elevata, sia in presenza che in assenza di glaucoma. La pressione intraoculare elevata è un importante fattore di rischio nella patogenesi del danno del nervo ottico e della perdita del campo visivo. La dorzolamide non determina costrizione pupillare e riduce la pressione intraoculare senza provocare effetti indesiderati come cecità notturna o spasmo da accomodazione. La dorzolamide ha effetto scarso o nullo sulla frequenza del polso o sulla pressione arteriosa.
Anche i beta-bloccanti per uso topico abbassano la PIO attraverso la riduzione della secrezione di umore acqueo, ma agiscono con un differente meccanismo di azione. Gli studi hanno mostrato che quando la dorzolamide viene somministrata in aggiunta ad un beta- bloccante per uso topico, si osserva un’ulteriore riduzione della PIO. Questo risultato concorda con gli effetti additivi riportati per i beta-bloccanti e per gli inibitori dell’anidrasi carbonica per uso orale.
Effetti farmacodinamici
Effetti clinici
Pazienti adulti
In studi clinici su larga scala, della durata massima di un anno, in pazienti con glaucoma o ipertensione oculare, è stata dimostrata l’efficacia della dorzolamide somministrata tre volte al giorno in monoterapia (PIO al basale ?23 mmHg) o somministrata due volte al giorno come terapia addizionale al trattamento con beta-bloccanti per uso oftalmico (PIO basale ?22 mmHg). L’effetto ipotensivo della dorzolamide sulla PIO, in monoterapia o in associazione terapeutica, è stato osservato per tutto il giorno e si è mantenuto durante la terapia a lungo termine. L’efficacia della monoterapia a lungo termine è risultata simile a quella del betaxololo e leggermente inferiore a quella del timololo. Somministrata come terapia aggiuntiva ai beta-bloccanti per uso oftalmico, la dorzolamide ha mostrato un effetto ipotensivo aggiuntivo sulla PIO, simile a quello della pilocarpina al 2% somministrata quattro volte al giorno.
In uno studio multicentrico su due periodi, su dose multipla, in doppio cieco, controllato con trattamento attivo (dorzolamide multidose), in 152 pazienti con pressione intraoculare basale elevata (PIO basale ? 22 mmHg) in uno o in entrambi gli occhi, la dorzolamide senza conservanti ha avuto un effetto equivalente a quello della dorzolamide multidose. Il profilo di sicurezza della dorzolamide senza conservanti era simile a quello della dorzolamide multidose.
Popolazione pediatrica
È stato eseguito uno studio multicentrico controllato con trattamento attivo, in doppio cieco, di 3 mesi in 184 pazienti pediatrici (122 per la dorzolamide) di età compresa fra 1 settimana e meno di 6 anni con glaucoma o pressione intraoculare elevata (PIO basale ? 22 mmHg) per valutare la sicurezza della dorzolamide 20 mg/ml collirio soluzione in somministrazione topica tre volte al giorno. In circa la metà dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento era stato diagnosticato un glaucoma congenito. Altre eziologie comuni erano sindrome di Sturge Weber, disgenesia mesenchimale iridocorneale, afachia. La distribuzione per età e trattamento nella fase in monoterapia era la seguente:
| Dorzolamide 2% | Timololo | |
|---|---|---|
| Coorte di età <2 anni |
N=56 Intervallo di età: da 1 a 23 mesi |
Timololo GS (soluzione gelificante) 0,25 % N=27 Intervallo di età: da 0,25 a 22 mesi |
| Coorte di età ?2 e <6 anni |
N=66 Intervallo di età: da 2 a 6 anni |
Timololo 0,50 % N=35 Intervallo di età: da 2 a 6 anni |
In entrambe le coorti di età, circa 70 pazienti sono stati trattati per almeno 61 giorni e circa 50 pazienti sono stati trattati per 81-100 giorni di trattamento.
Se la PIO risultava controllata in modo insufficiente nella monoterapia con dorzolamide o timololo in soluzione gelificante, veniva apportato il seguente cambiamento alla terapia in aperto: in 30 pazienti <2 anni il trattamento veniva sostituito con terapia concomitante con timololo in soluzione gelificante 0,25% in somministrazione giornaliera e dorzolamide 2% tre volte al giorno.; in 30 pazienti ?2 anni la terapia veniva sostituita con una associazione fissa di dorzolamide 2%/timololo 0,5% due volte al giorno.
Nell’insieme lo studio non ha evidenziato ulteriori elementi di preoccupazione per la sicurezza nei pazienti pediatrici: in circa il 20% dei pazienti pediatrici in monoterapia con dorzolamide) sono stati osservati degli effetti avversi correlati al farmaco, la maggioranza dei quali era rappresentata da effetti oculari locali non seri, come bruciore e dolore puntorio, dolore oculare e da iniezione. È stato osservato edema od offuscamento corneale in una piccola percentuale del <4%. Le reazioni locali hanno evidenziato frequenza simile a quella del trattamento di confronto. Nei dati post-marketing è stata segnalata acidosi metabolica nei pazienti molto giovani, particolarmente in quelli con immaturità/compromissione renale.
I risultati di efficacia nei pazienti pediatrici suggeriscono che la diminuzione della PIO media osservata nel gruppo della dorzolamide è stata paragonabile alla diminuzione della PIO media osservata nel gruppo del timololo, sebbene per il gruppo timololo sia stato osservato un lieve vantaggio numerico.
Non sono disponibili studi di efficacia a lungo termine (>12 settimane).
Delazo: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Delazo, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Delazo
Diversamente dagli inibitori dell’anidrasi carbonica per uso orale, la somministrazione topica di dorzolamide cloridrato consente un’azione diretta sull’occhio con dosi sostanzialmente
inferiori e, quindi, con una minore esposizione sistemica alla sostanza attiva. Negli studi clinici, questo ha comportato una riduzione della PIO senza squilibri acido-base o elettrolitici caratteristici degli inibitori dell’anidrasi carbonica per uso orale.
Quando è applicata topicamente, la dorzolamide raggiunge il circolo sistemico. Per valutare la potenzialità di un’inibizione dell’anidrasi carbonica a livello sistemico dopo somministrazione topica, sono state misurate le concentrazioni di dorzolamide e del suo metabolita negli eritrociti e nel plasma, nonché il grado di inibizione dell’anidrasi carbonica negli eritrociti.
Con la terapia cronica la dorzolamide si accumula negli eritrociti a causa di un legame selettivo con l’AC-II, mentre le concentrazioni plasmatiche della sostanza attiva in forma libera rimangono estremamente basse. Dalla sostanza attiva originaria si forma un singolo N- desetil metabolita, che inibisce la AC-II meno potentemente della sostanza attiva da cui deriva, ma che inibisce anche un isoenzima meno attivo (AC-I). Anche il metabolita si accumula nei globuli rossi, dove si lega principalmente alla AC-I. La dorzolamide si lega moderatamente alle proteine plasmatiche (circa 33%). La dorzolamide viene escreta principalmente nelle urine in forma immodificata; anche il metabolita è escreto nelle urine. A fine trattamento, la dorzolamide viene eliminata dai globuli rossi secondo una cinetica non lineare, il che determina inizialmente un rapido declino delle concentrazioni della sostanza attiva, cui fa seguito una fase di eliminazione più lenta con un’emivita del farmaco di circa 4 mesi.
Quando la dorzolamide è stata somministrata per via orale per simulare la massima esposizione sistemica dopo somministrazione topica oculare a lungo termine, lo stato stazionario è stato raggiunto in 13 settimane. Allo stato stazionario, non erano praticamente presenti nel plasma in forma libera né la sostanza attiva né il suo metabolita; inoltre, l’inibizione dell’AC a livello degli eritrociti è risultata inferiore a quella ritenuta necessaria per osservare un effetto farmacologico sulla funzione renale o respiratoria. Simili risultati farmacocinetici sono stati osservati dopo somministrazione topica cronica della dorzolamide.
Tuttavia, in alcuni pazienti anziani con compromissione renale (clearance della creatinina stimata 30-60 ml/min) sono state rilevate maggiori concentrazioni di metabolita negli eritrociti, ma ciò non è stato associato direttamente a differenze significative nell’inibizione dell’anidrasi carbonica o ad effetti indesiderati sistemici clinicamente significativi.
Delazo: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Delazo agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Delazo è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Delazo: dati sulla sicurezza
I principali dati di studi su animali con la dorzolamide cloridrato somministrata per via orale, sono stati correlati agli effetti farmacologici dell’inibizione sistemica dell’anidrasi carbonica. Alcuni di questi dati erano specifici della specie esaminata e/o causati dall’acidosi metabolica. Nei conigli a cui sono state somministrate dosi materno-tossiche associate ad acidosi metabolica sono state osservate malformazioni della colonna vertebrale.
Negli studi clinici, nei pazienti non si sono manifestati segni di acidosi metabolica o variazioni degli elettroliti sierici, indicativi di inibizione sistemica della AC. Pertanto, non si prevede che gli effetti rilevati dagli studi su animali si osservino nei pazienti trattati con dorzolamide al dosaggio terapeutico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Delazo: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Delazo
Delazo: interazioni
Non sono stati eseguiti studi di interazione specifici con dorzolamide.
Negli studi clinici, la dorzolamide è stata impiegata in concomitanza con i seguenti farmaci, senza evidenziare interazioni negative: timololo in soluzione oftalmica, betaxololo in
soluzione oftalmica e farmaci per uso sistemico, quali ACE-inibitori, calcio-antagonisti, diuretici, antinfiammatori non steroidei, compresa aspirina, ed ormoni (ad es. estrogeni, insulina, tiroxina).
Le associazioni della dorzolamide con farmaci miotici e con agonisti adrenergici non sono state valutate adeguatamente durante il trattamento del glaucoma.
Delazo: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Delazo: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Possibili effetti indesiderati come capogiro e disturbi visivi possono influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco