Delapride (Delapril + Indapamide): sicurezza e modo d’azione
Delapride (Delapril + Indapamide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’ipertensione essenziale. Delapride è indicato in pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dal Delapril o dall’Indapamide da soli.
Delapride: come funziona?
Ma come funziona Delapride? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Delapride
Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina – ACE-inibitori e diuretici. Codice ATC: C09BA12
DELAPRIDE e’ una nuova associazione di delapril, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), e di indapamide, un antiipertensivo a lunga durata dotato anche di attività diuretica.
L’effetto antiipertensivo di delapril avviene per inibizione dell’enzima di conversione da angiotensina I ad angiotensina II; per effetto della lipofilia del composto l’inibizione avviene principalmente a livello della parete vasale.
Delapril diminuisce le resistenze periferiche ed aumenta l’eliminazione di sodio e acqua per blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone. La diminuzione della pressione arteriosa non e’ associata ad incremento compensatorio della frequenza cardiaca.
L’indapamide svolge la propria attività antiipertensiva attraverso un duplice meccanismo d’azione: riduzione delle resistenze periferiche per azione diretta sulla parete vasale ed effetto diuretico per inibizione del riassorbimento del sodio a livello dell’epitelio tubulare periferico. Rispetto ai diuretici tiazidici il rischio di deplezione potassica e’ ridotto, ne’ si sono osservati effetti negativi sul metabolismo lipidico e glucidico, anche nelle terapie a lungo termine. L’indapamide riduce l’iperreattività vasale dei pazienti ipertesi agendo direttamente sulle fibrocellule muscolari lisce mediante modificazione degli scambi ionici di transmembrana; riduce anche l’iperreattività vasale alla noradrenalina e all’angiotensina II.
Il sinergismo d’azione osservato con l’associazione delapril-indapamide si basa sulla complementarietà degli effetti farmacologici.
L’effetto antiipertensivo dell’indapamide puo’ essere contrastato dall’incremento dell’attività reninica plasmatica che aumenta la secrezione di angiotensina e aldosterone. L’azione antiipertensiva dell’ACE-inibitore e’ invece strettamente correlata con l’attività reninica plasmatica. L’associazione di delapril con indapamide crea le condizioni ottimali perche’ l’ACE-inibitore possa inibire efficacemente il sistema renina-angiotensina-aldosterone e l’indapamide conservi interamente la propria attività antiipertensiva.
Un ulteriore sinergismo d’azione si riscontra nei confronti dell’angiotensina II, per inibizione della sintesi (delapril) e riduzione degli effetti vasocostrittori (indapamide).
Negli studi clinici con una sola somministrazione giornaliera dell’associazione a dosi dimezzate di ciascun componente si sono osservati effetti antiipertensivi rilevanti anche nei confronti di dosi standard dei singoli componenti, a riconferma del sinergismo delapril-indapamide.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Delapride: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Delapride, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Delapride
Gli studi farmacocinetici hanno dimostrato che delapril, dopo rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale e’ metabolizzato nelle forme attive delapril-diacido (MI), e 5-idrossi- delapril-diacido (MIII).
Il principale metabolita serico e’ MI, seguito da MIII, mentre i livelli serici di MII, un metabolita ciclizzato inattivo, e di delapril immodificato sono ridotti. Il metabolita MI presenta, rispetto alle altre specie circolanti, i piu’ elevati valori di concentrazione sanguigna con un tempo di picco pari a 1,3-1,6 hr.
L’assorbimento di delapril non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.
Delapril e MI si legano alle proteine seriche umane in misura superiore al 95%.
Il prodotto e’ eliminato per circa il 60% nelle urine delle 24 hr, prevalentemente sotto forma dei metaboliti MI e MIII e in minime quantità come delapril immodificato e MII. L’escrezione fecale appare complementare a quella urinaria.
La somministrazione ripetuta non dà luogo a fenomeni di accumulo di delapril e dei metaboliti.
L’ indapamide e’ rapidamente e totalmente assorbita dal tratto gastrointestinale: il picco plasmatico massimo e’ raggiunto nell’uomo entro la 2ª ora dopo somministrazione di una dose singola orale.
La percentuale di legame alle proteine plasmatiche e’ del 76%; l’indapamide risulta ampiamente legata agli eritrociti.
L’indapamide e’ estesamente metabolizzata; l’escrezione avviene prevalentemente per via urinaria (circa 70%) e in minor misura per via fecale.
La presenza di cibo non modifica la biodisponibilità dell’indapamide.
La somministrazione concomitante di delapril e indapamide non ha evidenziato interferenze reciproche per quanto riguarda le caratteristiche farmacocinetiche dei singoli componenti.
La somministrazione ripetuta dei due principi attivi in associazione non ha dato luogo a fenomeni di accumulo dei singoli componenti.
Delapride: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Delapride agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Delapride è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Delapride: dati sulla sicurezza
Tossicità acuta
DL50 (ratto e topo, os) >2500 mg/kg DL50 (ratto, i.p.): 919 mg/kg
DL50 (topo, i.p.): 172 mg/kg
Tossicità per somministrazioni ripetute
L’associazione delapril-indapamide ha dimostrato nelle prove di tossicità cronica fino a 6 mesi nel ratto con dosi superiori a 15 volte la massima dose terapeutica giornaliera
fenomeni irritativi a carico delle mucose delle cavità nasali, alterazioni degli elettroliti, dell’urea e della creatinina con riduzione dose-dipendente del potassio, sodio e cloro plasmatici. Sempre nel ratto e’ stata evidenziata, limitatamente alle femmine trattate, aumentata incidenza di basofilia tubulare e nefrocalcinosi. In entrambi i sessi e’ stato evidenziato ispessimento della zona glomerulare delle ghiandole surrenali. Casi sporadici di infiammazione ed ulcerazione gastrica e cecale sono stati evidenziati nelle dosi piu’ elevate. Nel cane a dosi superiori a 125 volte la massima dose terapeutica giornaliera sono stati riscontrati vomito e feci molli, emesi, con modificazioni gastriche con foci emorragici e congestione e, in due animali, stomatite ulcerativa.
I fenomeni osservati non sono apparsi differenti da quelli descritti per i singoli componenti.
Studi sulla funzione riproduttiva
Delapril e indapamide sono privi di effetti tossici diretti sul ciclo riproduttivo.
La somministrazione concomitante dei due componenti non ha evidenziato effetti embrio-fetotossici nel coniglio e nel ratto.
Con dosi elevate si sono osservati principalmente ritardi di sviluppo ed idronefrosi.
Mutagenesi e cancerogenesi
Non e’ stato osservato alcun effetto mutageno dell’associazione delapril-indapamide in un complesso di prove condotte in vitro e in vivo.
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con l’associazione, comunque gli studi sui singoli componenti hanno fornito costantemente risultati negativi.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Delapride: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Delapride
Delapride: interazioni
Associazioni sconsigliate:
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: il trattamento con delapril può ridurre la perdita di potassio causata dai diuretici tiazidici.
Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con Cilazapril si può sviluppare iperkaliemia.
I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare Cilazapril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di cilazapril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.
Ciclosporina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Eparina: durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Associazioni che richiedono precauzioni d’uso:
– Diuretici: nei pazienti in trattamento con diuretici e specialmente in quelli con deplezione salina e/o ipovolemia, si può verificare una eccessiva riduzione della pressione arteriosa dopo l’inizio della terapia con ACE-inibitori. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con la sospensione della terapia diuretica, aumentando l’assunzione di liquidi o di sali ed iniziando la terapia a dosi più basse di ACE-inibitore. Effettuare gli ulteriori aumenti posologici con cautela.
Litio: nei pazienti in trattamento contemporaneo con ACE-inibitori e litio sono stati descritti aumenti dei livelli ematici di litio e sintomi di intossicazione da litio. Pertanto, la contemporanea somministrazione dei due farmaci dovrebbe essere fatta con cautela ed i livelli ematici di litio controllati frequentemente. La contemporanea somministrazione di un diuretico può accrescere la tossicità del litio.
Anestetici: gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici.
Narcotici/Antipsicotici: si può verificare una ipotensione ortostatica.
Agenti antiipertensivi: l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori può essere incrementato.
Allopurinolo, citostatici o farmaci immuno soppressivi, corticosteroidi sistemici o procainamide: si può avere un aumento del rischio di leucopenia nei casi di uso concomitante di ACE-inibitori.
Associazioni da tenere in considerazione:
Co-somministrazione con FANS: quando ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.
L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre- esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante.
Antiacidi: riducono la biodisponibilità degli ACE-inibitori.
Simpaticomimetici: possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Occorre effettuare attenti controlli per verificare che siano ottenuti gli effetti desiderati.
Alcool: potenzia l’effetto ipotensivo.
La somministrazione contemporanea di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.
ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren : I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Medicinali che aumentano il rischio di angioedema: L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
– Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)
I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).
Associazioni sconsigliate:
Litio: In corso di terapia diuretica, come con una dieta iposodica, si riscontra un aumento del litio plasmatico. Se l’uso di diuretici si rende comunque necessario, è richiesto un attento monitoraggio del litio del plasma ed un adattamento della dose.
Associazioni che richiedono precauzioni d’uso:
Farmaci che causano “torsioni di punta”: antiaritmici del gruppo Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide); antiaritmici del gruppo III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide); antipsicotici: fenotiazine (clorpromazina, ciamemazina, levopromazina, tioridazina, trifluoperazina); benzamidi (amisulpride, sulpride, sultopride, tiapride),
butirrofenoni (dropelidolo, aloperidolo); altri: bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina i.v., alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina i.v.: aumento del rischio di aritmia ventricolare, in particolare “torsioni di punta” (l’ipokaliemia è un fattore predisponente).
È richiesto il controllo della kaliemia ed una eventuale ipokaliemia richiede la correzione della stessa prima di introdurre la terapia concomitante. Occorre monitorare segni e sintomi, ECG ed elettroliti plasmatici. In presenza di ipokaliemia non impiegare farmaci che presentino il rischio di provocare “torsioni di punta”.
FANS sistemici (incluso COX-2 inibitori), salicilati ad alte dosi (> 3g/die): è possibile la riduzione dell’effetto antiipertensivo dell’indapamide. Esiste il rischio di insufficienza renale acuta nel paziente disidratato (diminuzione della filtrazione glomerulare). Si raccomanda pertanto di idratare il paziente e di controllare la funzionalità renale all’inizio della terapia.
Inibitori dell’enzima di conversione (ACE-inibitori) – Esiste rischio di improvvisa ipotensione e/o di insufficienza renale acuta quando il trattamento con un ACE-inibitore viene iniziato in presenza di una preesistente deplezione di sodio (in particolare nei soggetti con stenosi dell’arteria renale). Nell’ipertensione arteriosa, quando un precedente trattamento diuretico può aver causato una deplezione di sodio è necessario:
o interrompere il diuretico 3 giorni prima dell’inizio della terapia con l’ACE- inibitore e se necessario reintrodurre un diuretico ipokaliemizzante
o somministrare dosi iniziali ridotte di ACE-inibitore aumentandole soltanto gradualmente.
Nell’insufficienza cardiaca congestizia, iniziare con una dose di ACE-inibitore molto bassa, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico ipokaliemizzante associato.
In tutti i casi, monitorare la funzionalità renale (creatinina plasmatica) durante le prime settimane di trattamento con un ACE-inibitore.
Metformina: in presenza di insufficienza renale funzionale correlata ai diuretici e più particolarmente ai diuretici dell’ansa, esiste un aumentato rischio di acidosi lattica indotta dalla metformina.
Non usare metformina quando la creatinina plasmatica oltrepassa 15 mg/litro (135 micromoli/litro) nell’uomo e 12 mg/litro (110 micromoli/litro) nella donna.
Mezzi di contrasto iodati: in presenza di disidratazione provocata da diuretici, vi è un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usate dosi elevate di mezzi di contrasto iodati.
Reidratare il paziente prima della somministrazione del composto iodato.
Antidepressivi tipo imipramina (triciclici), neurolettici: questo tipo di associazione può causare un effetto antiipertensivo e aumentato rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).
Sali di calcio: rischio di ipercalcemia da ridotta eliminazione urinaria di calcio.
Ciclosporina – Tacrolimus: questo tipo di associazione determina rischio di aumentata creatininemia senza alcuna modificazione dei livelli di ciclosporina circolante, anche in assenza di deplezione idrosodica.
Corticosteroidi, tetracosactide (sistemici): diminuito effetto antiipertensivo (ritenzione idrosodica dovuta ai corticosteroidi).
Medicinali che aumentano il rischio di angioedema: L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
– Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)
I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).
Delapride: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Delapride: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Nella guida di autoveicoli e nell’uso di macchinari è da tenere presente che possono verificarsi occasionalmente vertigini o stanchezza o altre reazioni alla riduzione della pressione arteriosa, che potrebbero compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco