Digestivo giuliani (Domperidone): sicurezza e modo d’azione
Digestivo giuliani (Domperidone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Domperidone Giuliani è indicato per alleviare i sintomi di nausea e vomito.
Digestivo giuliani: come funziona?
Ma come funziona Digestivo giuliani? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Digestivo giuliani
Categoria farmacoterapeutica: Procinetici , codice ATC: A03FA03
Domperidone è un antagonista della dopamina con proprietà antiemetiche.
Domperidone non esercita praticamente alcun effetto a livello dei recettori dopaminergici cerebrali, poiché non attraversa facilmente la barriera ematoencefalica di modo che effetti psicotropici o neurologici sono praticamente assenti. Nei pazienti in trattamento con domperidone, specialmente negli adulti, effetti collaterali di tipo extrapiramidale sono molto rari, ma domperidone favorisce il rilascio di prolattina dall’ipofisi. L’effetto antiemetico di domperidone può derivare dalla combinazione di effetti periferici (gastrocinetici) e antagonismo dei recettori dopaminergici nella "chemoreceptor trigger zone", situata all’esterno della barriera ematoencefalica nell’area postrema. Gli studi nell’animale, insieme alle basse concentrazioni rilevate nel cervello, indicano un effetto prevalentemente periferico di domperidone sui recettori dopaminergici. Studi nell’uomo hanno dimostrato che domperidone per via orale aumenta la pressione dello sfintere esofageo inferiore, migliora la motilità antro-duodenale e accelera lo svuotamento gastrico. Non ha effetti sulla secrezione gastrica.
In conformità con le linee guida ICH-E14, è stato eseguito uno studio approfondito sul QT. Questo studio comprendeva un placebo, un confronto attivo e un controllo positivo ed è stato condotto in soggetti sani con un dosaggio di domperidone a 80 mg al giorno in dosi da 10 o 20 mg somministrate 4 volte al giorno. Lo studio ha identificato una differenza massima dell’intervallo QT corretto (QTc) tra domperidone e placebo nelle medie LS (Least Squares) della variazione rispetto al basale di 3,4 msec per 20 mg di domperidone somministrato 4 volte al giorno il giorno 4. L’intervallo di confidenza (CI) del 90% a due vie (da 1,0 a 5,9 msec) non ha superato i 10 msec. Nello studio non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti sull’intervallo QTc quando domperidone veniva somministrato a una dose fino a 80 mg/giorno (cioè più di due volte la dose massima raccomandata).
Tuttavia, due precedenti studi sull’interazione tra farmaci avevano dimostrato alcune evidenze di prolungamento dell’intervallo QTc quando domperidone veniva somministrato in monoterapia (10 mg 4 volte al giorno). La massima differenza media-tempo corrispondente dell’intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) tra domperidone e placebo è stata rispettivamente di 5,4 msec (IC95%: da -1,7 a 12,4) e 7,5 msec (IC 95%: da 0,6 a 14,4).
Digestivo giuliani: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Digestivo giuliani, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Digestivo giuliani
Assorbimento
Il domperidone viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con concentrazioni di picco nel plasma registrate circa 1 ora dopo l’assunzione. I valori Cmax e AUC di domperidone aumentano proporzionalmente nel range di dose compreso tra 10 mg e 20 mg. E’ stato osservato un aumento di 2 o 3 volte dell’ AUC di domperidone con somministrazioni di domperidone ripetute quattro volte al giorno (ogni 5 ore) per 4 giorni.
Sebbene la biodisponibilità del domperidone risulti aumentata in soggetti normali se assunto al termine di un pasto, i pazienti con disturbi gastro- intestinali devono assumere domperidone 15-30 minuti prima del pasto.
La bassa biodisponibilità assoluta del domperidone per via orale (circa il 15%) è dovuta ad un esteso metabolismo di “primo passaggio” nella parete intestinale e nel fegato.
La riduzione dell’ acidità gastrica altera l’assorbimento di domperidone. La biodisponibilità orale viene ridotta da una precedente somministrazione concomitante di cimetidina e bicarbonato di sodio.
Distribuzione
Il domperidone per via orale non mostra fenomeni di accumulo o di autoinduzione metabolica; dopo 90 minuti dalla somministrazione, il livello di picco plasmatico, dopo due settimane di somministrazione orale alla dose giornaliera di 30 mg, è stato di 21 ng/ml, quindi si è rivelato pressoché sovrapponibile a quello di 18 ng/ml ottenuto dopo la prima dose. Domperidone si lega per 91-93% alle proteine plasmatiche.
Gli studi sulla distribuzione, eseguiti con farmaco radiomarcato negli animali, hanno evidenziato un’ampia distribuzione tissutale ma basse concentrazioni cerebrali. Piccoli quantitativi di farmaco attraversano la placenta nei ratti.
Escrezione
L’escrezione urinaria e fecale ammontano rispettivamente al 31% e al 66% della dose orale. La proporzione di farmaco escreta immodificata è piccola (il 10% dell’escrezione fecale e circa l’1 % dell’escrezione urinaria). L’emivita plasmatica dopo una singola dose orale è di 7-9 ore nei volontari sani ma è prolungata in pazienti con grave insufficienza renale.
Compromissione epatica
In soggetti affetti da compromissione epatica moderata (punteggio di Pugh da 7 a 9, classe Child-Pugh B), l’AUC e il Cmax di domperidone sono rispettivamente 2,9 e 1,5 volte superiore, rispetto ai soggetti sani.
La frazione non legata è aumentata del 25% e l’ emivita di eliminazione terminale viene prolungata da 15 a 23 ore. I soggetti affetti da compromissione epatica lieve presentano un’esposizione sistemica l leggermente inferiore rispetto ai soggetti sani in base ai valori di Cmax e di AUC, senza alcun cambiamento del legame con le proteine o dell’emivita terminale. I soggetti affetti da compromissione epatica grave non sono stati studiati. Domperidone è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
Nei soggetti affetti da grave insufficienza renale (clearance della creatinina
<30 ml/min/1.73 m2) l’emivita di eliminazione del domperidone è aumentata
da 7,4 a 20,8 ore, ma i livelli del farmaco nel plasma sono risultati inferiori rispetto ai volontari sani.
Dato che viene escreta una quantità molto ridotta di farmaco non modificato (circa l’1%) attraverso i reni, è improbabile che la dose di un’unica somministrazione debba essere regolata nei pazienti affetti da insufficienza renale. Tuttavia, in caso di somministrazione ripetuta, la frequenza di dosaggio deve essere ridotta a una volta o due volte al giorno a seconda della gravità della compromissione e può essere necessario ridurre il dosaggio.
Digestivo giuliani: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Digestivo giuliani agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Digestivo giuliani è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Digestivo giuliani: dati sulla sicurezza
Studi elettrofisiologici in vitro ed in vivo indicano per domperidone un rischio complessivo moderato di prolungamento dell’intervallo QTc nell’uomo. In esperimenti in vitro su cellule isolate transfettate con hERG e su miociti isolati di cavia, i rapporti di esposizione erano compresi tra 26 e 47 volte , sulla base di valori di IC50 che inibiscono le correnti attraverso i canali ionici IKr rispetto alle concentrazioni libere nel plasma nell’uomo dopo la somministrazione della dose massima quotidiana di 10 mg somministrata 3 volte al giorno.
I margini di sicurezza per il prolungamento della durata del potenziale d’azione in esperimenti in vitro su tessuti cardiaci isolati sono stati 45 volte superiori alle concentrazioni libere nel plasma nell’uomo alla dose massima quotidiana (10 mg somministrati 3 volte al giorno).
I margini di sicurezza in modelli proaritmici in vitro (cuore isolato e perfuso di Langendorff) sono stati da 9 a 45 volte superiori alle concentrazioni libere nel plasma nell’uomo alla dose massima quotidiana (10 mg somministrati 3 volte al giorno).
Nei modelli in vivo i livelli senza effetto per il prolungamento dell’intervallo QT corretto (QTc) nei cani e l’induzione di aritmie in un modello di coniglio sensibilizzato per torsioni di punta sono stati rispettivamente di oltre 22 volte e 435 volte superiori alle concentrazioni libere nel plasma nell’uomo alla dose massima quotidiana (10 mg somministrati 3 volte al giorno).
Nel modello con cavia anestetizzata a seguito di infusioni endovenose lente, non sono stati registrati effetti sull’intervallo QT corretto (QTc) a concentrazioni totali nel plasma di 45,4 ng/ml, che sono 3 volte superiori ai livelli del plasma totali a nell’uomo alla dose massima quotidiana (10 mg somministrati 3 volte al giorno). La rilevanza di quest’ultimo studio per l’uomo a seguito dell’esposizione a domperidone somministrato per via orale è incerta.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Digestivo giuliani: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Digestivo giuliani
Digestivo giuliani: interazioni
Maggiore rischio di occorrenza del prolungamento dell’intervallo QT a causa di interazioni farmacodinamiche e/o farmacocinetiche.
Con l’uso concomitante di domperidone 10 mg per via orale quattro volte al giorno e ketoconazolo 200 mg due volte al giorno, è stato osservato un prolungamento medio dell’intervallo QTc di 9,8 msec, con cambiamenti individuali compresi tra 1,2 e 17,5 msec.
Con l’uso concomitante di domperidone 10 mg quattro volte al giorno ed eritromicina orale 500 mg tre volte al giorno, il prolungamento medio dell’intervallo QTc, nel periodo di osservazione, è stato di 9,9 msec, con variazioni individuali comprese tra 1,6 e 14,3 msec.
Entrambe la Cmax e l’AUC di domperidone allo steady state sono risultate incrementate approssimativamente di 3 volte in ciascuno di questi studi di interazione.
In questi studi la monoterapia con domperidone 10 mg somministrata per via orale quattro volte al giorno ha mostrato un incremento dell’intervallo QTc
medio di 1,6 msec (studio con ketoconazolo) e 2,5 msec (studio con eritromicina), mentre la monoterapia con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno) e la monoterapia con eritromicina (500 mg tre volte al giorno) hanno portato ad aumenti dell’intervallo QTc di 3,8 e 4,9 msec rispettivamente, nel periodo di osservazione.
L’assunzione concomitante delle seguenti sostanze è controindicata
Medicinali che prolungano l’intervallo QTc
anti-aritmici di classe IA (ad esempio disopiramide, idrochinidina, chinidina)
anti-aritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, dronedarone, ibutilide, sotalolo)
alcuni antipsicotici (ad esempio aloperidolo, pimozide, sertindolo)
alcuni antidepressivi (ad esempio citalopram, escitalopram)
alcuni antibiotici (ad esempio eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina, spiramicina)
alcuni agenti antifungini (ad esempio pentamidina)
alcuni agenti antimalarici (in particolare alofantrina, lumefantrina)
alcuni farmaci gastro-intestinali (ad esempio cisapride, dolasetron, prucalopride)
alcuni antistaminici (ad esempio mechitazina, mizolastina)
alcuni farmaci utilizzati nel trattamento di tumori (ad esempio toremifene, vandetanib, vincamina)
alcuni farmaci di altro tipo (ad esempio bepridil, diphemanil, metadone)
(vedere paragrafo 4.3).
inibitori della proteasi
antifungini azolici sistemici
alcuni macrolidi (eritromicina, claritromicina e telitromicina) (vedere paragrafo 4.3).
L’assunzione concomitante delle seguenti sostanze non è raccomandata
(vedere paragrafo 4.3)
L’assunzione concomitante delle seguenti sostanze richiede cautela nell’uso
Levodopa: aumento dei livelli plasmatici di levodopa (max 30-40%) (vedere paragrafo 4.4).
Il suddetto elenco di sostanze è indicativo e non esaustivo.
Digestivo giuliani: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Digestivo giuliani: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
i Domperidone Giuliani non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco