Entresto (Sacubitril + Valsartan Complesso Di Sale Sodico): sicurezza e modo d’azione
Entresto (Sacubitril + Valsartan Complesso Di Sale Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie: Entresto è indicato in pazienti adulti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica cronica con ridotta frazione di eiezione (vedere paragrafo 5.1).
Entresto: come funziona?
Ma come funziona Entresto? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Entresto
Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina; bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARBs), altre associazioni, codice ATC: C09DX04
Meccanismo d’azione
Sacubitril/valsartan mostra di possedere il meccanismo di azione di un inibitore della neprilisina e del recettore dell’angiotensina mediante l’inibizione simultanea della neprilisina (endopeptidasi neutra, NEP) tramite LBQ657, il metabolita attivo del profarmaco sacubitril, e mediante il blocco del recettore dell’angiotensina II tipo-1 (AT1) tramite valsartan. I benefici cardiovascolari complementari di sacubitril/valsartan in pazienti con insufficienza cardiaca sono attribuiti all’incremento dei peptidi degradati dalla neprilisina, come i peptidi natriuretici (NP), tramite LBQ657 e alla simultanea inibizione degli effetti dell’angiotensina II, tramite valsartan. I NP esercitano i loro effetti mediante l’attivazione dei recettori legati alla membrana accoppiati all’enzima guanilil ciclasi, causando un aumento delle concentrazioni del secondo messaggero, guanosina monofosfato ciclica (cGMP), che può portare a vasodilatazione, natriuresi e diuresi, aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso ematico renale, inibizione del rilascio di renina e di aldosterone, riduzione dell’attività simpatica ed effetti antiipertrofici e antifibrotici.
Valsartan inibisce gli effetti dannosi cardiovascolari e renali dell’angiotensina II mediante il blocco selettivo del recettore AT1 e inibisce anche il rilascio di aldosterone dipendente dall’angiotensina II. Ciò previene l’attivazione mantenuta nel tempo del sistema renina-angiotensina-aldosterone che potrebbe provocare vasocostrizione, ritenzione di sodio renale e di fluidi, attivazione della crescita cellulare e proliferazione e, di conseguenza, rimodellamento cardiovascolare disadattivo.
Effetti farmacodinamici
Gli effetti farmacodinamici di sacubitril/valsartan sono stati valutati dopo somministrazioni di dosi singole e multiple in soggetti sani e in pazienti con insufficienza cardiaca e sono coerenti con l’inibizione simultanea della neprilisina e con il blocco del RAAS. In uno studio controllato verso valsartan della durata di 7 giorni in pazienti con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), la somministrazione di sacubitril/valsartan ha determinato un incremento iniziale della natriuresi, un aumento del cGMP nelle urine e una diminuzione dei livelli plasmatici del peptide natriuretico proatriale medio-regionale (MR-proANP) e del frammento N terminale del pro-ormone del peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP) rispetto a valsartan. In uno studio della durata di 21 giorni in pazienti con HFrEF, sacubitril/valsartan ha aumentato significativamente l’ANP e il cGMP urinario e il cGMP plasmatico, e ha diminuito il NT-proBNP plasmatico, l’aldosterone e l’endotelina-1 rispetto al basale. Il recettore AT1 è stato anche bloccato, come evidenziato dall’aumento dell’attività della renina plasmatica e delle concentrazioni della renina nel plasma. Nello studio PARADIGM-HF, sacubitril/valsartan ha diminuito il NT-proBNP plasmatico e aumentato il BNP plasmatico e il cGMP urinario rispetto a enalapril. Il BNP non è un marcatore adeguato dell’insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con sacubitril/valsartan perchè il BNP è un substrato della neprilisina (vedere paragrafo 4.4). Il NT-proBNP non è un substrato della neprilisina e di conseguenza è un marcatore più adeguato.
In uno studio clinico approfondito sul QTc in soggetti sani di sesso maschile, dosi singole di sacubitril/valsartan 194 mg di sacubitril/206 mg di valsartan e 583 mg di sacubitril/617 mg di valsartan non hanno avuto effetto sulla ripolarizzazione cardiaca.
La neprilisina è uno dei molteplici enzimi coinvolti nella clearance dell’amiloide-? (A?) dal tessuto cerebrale e dal fluido cerebrospinale (CSF). La somministrazione di sacubitril/valsartan 194 mg di sacubitril/206 mg di valsartan una volta al giorno per due settimane in soggetti sani è stata associata a un aumento della A?1-38 nel CSF rispetto al placebo; non ci sono state modifiche delle concentrazioni di A?1-40 e 1-42 nel CSF. Non è nota la rilevanza clinica di queste evidenze (vedere paragrafo 5.3).
Efficacia e sicurezza clinica
I dosaggi di 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg e 97 mg/103 mg sono indicati in alcune pubblicazioni come 50 mg, 100 mg e 200 mg.
PARADIGM-HF
PARADIGM-HF, lo studio pilota di fase 3, era uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco su 8.442 pazienti che ha confrontato sacubitril/valsartan rispetto a enalapril, entrambi somministrati a pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica, classe NYHA II-IV e ridotta frazione di eiezione (frazione di eiezione ventricolare [LVEF] ?40%, corretta successivamente a
?35%) in aggiunta ad altra terapia per l’insufficienza cardiaca. L’obiettivo primario era un obiettivo composito di morte cardiovascolare (CV) o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HF). I pazienti con PAS <100 mmHg, grave compromissione renale (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) e grave compromissione epatica sono stati esclusi allo screening e pertanto non sono stati studiati prospetticamente.
Prima di partecipare allo studio, i pazienti sono stati trattati con la terapia standard che comprendeva ACE inibitori/ARB (>99%), beta bloccanti (94%), antagonisti dei mineralcorticoidi (58%) e diuretici (82%). La durata media del follow-up è stata 27 mesi e i pazienti sono stati trattati fino a 4,3 anni.
Ai pazienti è stato richiesto di interrompere la terapia in corso con ACE inibitore o con ARB e di entrare in un periodo di run-in sequenziale in singolo cieco durante il quale i pazienti sono stati trattati con enalapril 10 mg due volte al giorno, seguito da un trattamento in singolo cieco con sacubitril/valsartan 100 mg due volte al giorno, con l’incremento della dose a 200 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.8 per le sospensìonì durante questo perìodo). I pazienti sono stati quindi randomizzati nel periodo in doppio cieco dello studio durante il quale sono stati trattati con sacubitril/valsartan 200 mg o con enalapril 10 mg due volte al giorno [sacubitril/valsartan (n=4.209); enalapril (n=4.233)].
L’età media della popolazione studiata era 64 anni e il 19% era di età pari o superiore ai 75 anni. Al momento della randomizzazione, il 70% dei pazienti era di classe NYHA II, il 24% di classe III e lo 0,7% di classe IV. La LVEF media era 29% e ci sono stati 963 pazienti (11,4%) con una LVEF basale >35% e ?40%.
Nel gruppo di trattamento con sacubitril/valsartan, alla fine dello studio il 76% dei pazienti è rimasto in trattamento con la dose ottimale di 200 mg due volte al giorno (dose media giornaliera di 375 mg). Nel gruppo di trattamento con enalapril, alla fine dello studio il 75% dei pazienti è rimasto in trattamento con la dose ottimale di 10 mg due volte al giorno (dose media giornaliera di 18,9 mg).
Sacubitril/valsartan è stato superiore a enalapril, riducendo il rischio di morte cardiovascolare e le ospedalizzazioni da insufficienza cardiaca al 21,8% rispetto al 26,5% per i pazienti trattati con enalapril. La riduzione assoluta del rischio è stata del 4,7% per l’endpoint composito di morte CV o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HF), 3,1% per il solo componente morte CV e 2,8% per il solo componente prima ospedalizzazione per HF. La riduzione del rischio relativo è stata del 20% rispetto a enalapril (vedere Tabella 2). Questo effetto è stato osservato precocemente e si è mantenuto durante la durata dello studio (vedere Fìgura 1). Entrambi i componenti hanno contribuito alla riduzione del rischio. La morte improvvisa rappresentava il 45% delle morti cardiovascolari ed è stata ridotta del 20% nei pazienti trattati con sacubitril/valsartan rispetto ai pazienti trattati con enalapril (HR 0,80, p=0,0082). L’insufficienza di pompa rappresentava il 26% delle morti cardiovascolari ed è stata ridotta del 21% nei pazienti trattati con sacubitril/valsartan rispetto ai pazienti trattati con enalapril (HR 0,79, p=0,0338).
Questa riduzione del rischio è stata osservata in modo costante in tutti i sottogruppi compresi genere, età, razza, provenienza geografica, classe NYHA (II/III), frazione di eiezione, funzione renale, storia di diabete o di ipertensione, precedente terapia per l’insufficienza cardiaca e fibrillazione atriale.
Sacubitril/valsartan ha migliorato la sopravvivenza con una significativa riduzione della mortalità per tutte le cause del 2,8% (sacubitril/valsartan, 17%, enalapril, 19,8%). La riduzione del rischio relativo è stata del 16% rispetto a enalapril (vedere Tabella 2).
Tabella 2 Effetto del trattamento sull’endpoint primario composito, sui suoi componenti e sulla mortalità per tutte le cause nel corso di un follow-up mediano di 27 mesi
| Sacubitril/va lsartan N=4,187? n (%) |
Enalapril N=4,212? n (%) | Hazard ratio (IC 95%) | Riduzione del rischio relativo |
p-value *** | |
|---|---|---|---|---|---|
| Endpoint primario composito di morte CV e di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca* |
914 (21,83) | 1,117 (26,52) | 0,80 (0,73, 0,87) | 20% | 0,0000002 |
| Componenti individuali dell’endpoint primario composito | |||||
| Morte CV** | 558 (13,33) | 693 (16,45) | 0,80 (0,71, 0,89) | 20% | 0,00004 |
| Prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca |
537 (12,83) | 658 (15,62) | 0,79 (0,71, 0,89) | 21% | 0,00004 |
| Endpoint secondario | |||||
| Mortalità per tutte le cause | 711 (16,98) | 835 (19,82) | 0,84 (0,76, 0,93) | 16% | 0,0005 |
*L’endpoint primario era definito come il tempo al primo evento di morte CV o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.
**La morte CV comprende tutti i pazienti deceduti fino alla data limite indipendentemente da precedente ospedalizzazione.
*** p-value 1-coda
? Serie complete di analisi
Tempo all’insorgenza di morte CV nello studio PARADIGM-HF
40
30
Enalapril (N=4212)
Entresto (N=4187)
P<0.0001
HR (IC95%CI): 0.799 (0.715, 0.893)
20
10
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260
Tempo dalla randomizzazione (giorni)
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260
Tempo dalla randomizzazione (giorni)
No. a rischio
Entresto 4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249
Enalapril 4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 236
P<0.0001
HR (95%CI): 0.798 (0.731, 0.871)
20
10
Enalapril (N=4212)
Entresto (N=4187)
30
Tempo alla prima insorgenza di morte CV o di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca nello studio
PARADIGM-HF
40
Tempo all’insorgenza di morte CV nello studio PARADIGM-HF
40
30
Enalapril (N=4212)
Entresto (N=4187)
P<0.0001
HR (IC95%CI): 0.799 (0.715, 0.893)
20
10
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260
Tempo dalla randomizzazione (giorni)
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260
Tempo dalla randomizzazione (giorni)
No. a rischio
Entresto 4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249
Enalapril 4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 236
P<0.0001
HR (95%CI): 0.798 (0.731, 0.871)
20
10
Enalapril (N=4212)
Entresto (N=4187)
30
Tempo alla prima insorgenza di morte CV o di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca nello studio
PARADIGM-HF
40
Stima KM della percentuale di
eventi cumulati (%)
Stima KM della percentuale di eventi cumulati (%)
Figura 1 Curve di Kaplan-Meier per l’endpoint primario composito e per il componente morte CV
| No. a rischio |
|||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Entresto 4187 | 4056 | 3891 | 3282 | 2478 | 1716 | 1005 | 280 |
| Enalapril 4212 | 4051 | 3860 | 3231 | 2410 | 1726 | 994 | 279 |
TITRATION
TITRATION era uno studio di sicurezza e tollerabilità della durata di 12 settimane condotto in
538 pazienti con insufficienza cardiaca cronica (classe NYHA II-IV) e disfunzione sistolica (frazione di eiezione ventricolare sinistra ?35%) mai trattati con terapia con ACE inibitore o ARB o in trattamento con dosi diverse di ACE inbitori o ARB prima dell’arruolamento nello studio. I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di sacubitril/valsartan di 50 mg due volte al giorno e sono stati titolati fino a 100 mg due volte al giorno, quindi alla dose ottimale di 200 mg al giorno con uno schema di titolazione di 3 settimane o di 6 settimane.
Un numero maggiore di pazienti che non erano mai stati trattati con precedente terapia con ACE inibitore o ARB o che erano in terapia con basse dosi (equivalente a <10 mg di enalapril/die), sono stati in grado di raggiungere e mantenere la dose di 200 mg di sacubitril/valsartan quando l’aumento della dose era stato raggiunto in 6 settimane (84,8%) rispetto a 3 settimane (73,6%).
Complessivamente, il 76% dei pazienti ha raggiunto e mantenuto la dose ottimale di sacubitril/valsartan di 200 mg due volte al giorno senza alcuna interruzione della dose o riduzione del dosaggio per 12 settimane.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con sacubitril/valsartan in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Entresto: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Entresto, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Entresto
Il valsartan contenuto in sacubitril/valsartan è più biodisponibile rispetto al valsartan in altre formulazioni in compresse disponibili in commercio; il quantitativo di 26 mg, 51 mg e 103 mg di valsartan in sacubitril/valsartan è equivalente a 40 mg, 80 mg e 160 mg di valsartan in altre formulazioni in compresse disponibili in commercio, rispettivamente.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, sacubitril/valsartan si dissocia in valsartan e nel profarmaco sacubitril. Sacubitril è ulteriormente metabolizzato a LBQ657, il metabolita attivo. Questi raggiungono il picco di concentrazione plasmatica in 2 ore, 1 ore e 2 ore, rispettivamente. Si stima che la biodisponibilità assoluta orale di sacubitril e di valsartan sia più del 60% e del 23%, rispettivamente.
A seguito della duplice somministrazione giornaliera di sacubitril/valsartan, i livelli allo stato stazionario di sacubitril, LBQ657 e valsartan sono raggiunti in tre giorni. Allo stato stazionario, sacubitril e valsartan non si accumulano in modo significativo, mentre LBQ657 ha un accumulo di 1,6 volte. La somministrazione con il cibo non ha un impatto clinicamente significativo sulle esposizioni sistemiche di sacubitril, LBQ657 e valsartan. Sacubitril/valsartan può pertanto essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Sacubitril, LBQ657 e valsartan sono altamente legati alle proteine plasmatiche (94-97%). Sulla base del confronto tra l’esposizione nel plasma e nel CSF, LBQ657 attraversa la barriera ematoencefalica in misura limitata (0,28%). Il volume medio apparente di distribuzione di valsartan e di sacubitril è stato da 75 litri a 103 litri, rispettivamente.
Biotrasformazione
Sacubitril è prontamente convertito a LBQ657 mediante le carboxilesterasi 1b e 1c; LBQ657 non è ulteriormente metabolizzato in modo significativo. Valsartan è minimamente metabolizzato in quanto solo circa il 20% della dose viene recuperata in forma di metaboliti. Un metabolita idrossilato di valsartan è stato identificato nel plasma a basse concentrazioni (<10%).
Poichè il metabolismo di sacubitril e di valsartan mediato dall’enzima CYP450 è minimo, non è previsto che la farmacocinetica sia influenzata dalla co-somministrazione con medicinali che abbiano effetto sugli enzimi del CYP450.
Studi sul metabolismo in vitro indicano che il potenziale di interazioni farmacologiche a livello del CYP450 è basso poichè il metabolismo di sacubitril/valsartan mediato dagli enzimi CYP450 e’ limitato. Sacubitril/valsartan non induce o inibisce gli enzimi CYP450.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale, il 52-68% di sacubitril (principalmente come LBQ657) e circa il 13% di valsartan e dei suoi metaboliti sono escreti nelle urine; il 37-48% di sacubitril (principalmente come LBQ657) e l’86% di valsartan e dei suoi metaboliti sono escreti nelle feci.
Sacubitril, LBQ657 e valsartan sono eliminati dal plasma con un tempo di dimezzamento di eliminazione medio (T½) di circa 1,43 ore, 11,48 ore e 9,90 ore, rispettivamente.
Linearità/Non linearità
Le farmacocinetiche di sacubitril, LBQ657 e valsartan sono state approssimativamente lineari nell’ambito di un intervallo di dose di sacubitril/valsartan da 24 mg di sacubitril/26 mg di valsartan a 97 mg di sacubitril/103 mg di valsartan.
Popolazioni speciali
Anziani
Nei soggetti di età superiore ai 65 anni, l’esposizione a LBQ657 e a valsartan è aumentata del 42% e del 30%, rispettivamente, rispetto a soggetti più giovani.
Compromissione della funzione renale
E’ stata osservata una correlazione tra la funzione renale e l’esposizione sistemica di LBQ657 in pazienti con compromissione renale da lieve a grave. L’esposizione di LBQ657 in pazienti con compromissione renale moderata (30 ml/min/1,73 m2 ? eGFR <60 ml/min/1,73 m2) e severa
(15 ml/min/1,73 m2 ? eGFR <30 ml/min/1,73 m2) è stata 1,4 volte e 2,2 volte superiore in confronto a pazienti con compromissione renale lieve (60 ml/min/1,73 m2 ? eGFR <90 ml/min/1,73 m2), che è il gruppo più ampio di pazienti arruolato nello studio PARADIGM-HF). L’esposizione di valsartan è risultata simile in pazienti con compromissione renale moderata e severa in confronto a pazienti con lieve compromissione renale lieve. Non sono stati condotti studi nei pazienti sottoposti a dialisi.
Tuttavia LBQ657 e valsartan si legano ampiamente alle proteine plasmatiche e pertanto è improbabile che possano essere eliminati in modo efficace dalla dialisi.
Compromissione della funzione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve e a moderata, l’esposizione a sucubitril è aumentata di 1,5 e di 3,4 volte, quella di LBQ657 è aumentata di 1,5 e 1,9 volte e quella di valsartan è aumentata di 1,2 e 2,1 volte, rispettivamente, in confronto a soggetti sani. Tuttavia, in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, le esposizioni di concentrazioni libere di LBQ657 sono aumentate di 1,47 e di 3,08 volte, rispettivamente, e le esposizioni di concentrazioni libere di valsartan sono aumentate di 1,09 e di 2,20 volte, rispettivamente in confronto a soggetti sani.
Sacubitril/valsartan non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Effetto legato al genere
La farmacocinetica di sacubitril/valsartan (sacubitril, LBQ657 e valsartan) è risultata simile tra soggetti di sesso maschile e femminile.
Entresto: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Entresto agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Entresto è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Entresto: dati sulla sicurezza
I dati preclinici (inclusi gli studi con i componenti sacubitril e valsartan e/o sacubitril/valsartan) non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità.
Fertilità, riproduzione e sviluppo
Il trattamento di sacubitril/valsartan durante la fase di organogenesi ha determinato un aumento della mortalità embriofetale nel ratto a dosi ?49 mg di sacubitril/51 mg di valsartan/kg/die (?0,72 volte la massima dose raccomandata nell’uomo [MRHD] sulla base dell’AUC) e nel coniglio a dosi ?4,9 mg di sacubitril/5,1 mg di valsartan/kg/die (2 e 0,03 volte la MRHD sulla base dell’AUC di valsartan e di LBQ657, rispettivamente). E’ teratogeno sulla base di una bassa incidenza di idrocefalia fetale, associata a dosi tossiche per la madre, che è stata osservata nel coniglio a una dose di sacubitril/valsartan ?4,9 mg di sacubitril/5,1 mg di valsartan/kg/die. Anomalie cardiovascolari (principalmente cardiomegalia) sono state osservate nei feti di coniglio a dose non tossica per la madre (1,46 mg di sacubitril/1,54 mg di valsartan/kg/die). Un lieve aumento di due variazioni scheletriche fetali (sternebro deforme, ossificazione bipartita dello sternebro) è stato osservato in conigli a una dose di sacubritil/valsartan di 4,9 mg di sacubitril/5,1 mg di valsartan/kg/die. Gli effetti avversi embriofetali di sacubitril/valsartan sono attribuiti all’attività di antagonista del recettore dell’angiotensina (vedere paragrafo 4.6).
Il trattamento con sacubitril durante la fase di organogenesi ha determinato mortalità embriofetale e tossicità embriofetale (riduzione del peso corporeo fetale e malformazioni scheletriche) nel coniglio a dosi associate a tossicità per la madre (500 mg/kg/die; 5,7 volte la MRHD sulla base dell’AUC di LBQ657).Un lieve ritardo generalizzato di ossificazione è stato osservato a dosi >50? mg/kg/die .
Questa evidenza non è considerata come avversa. Non è stata osservata nessuna evidenza di tossicità embriofetale o di teratogenicità nel ratto trattato con sacubitril. Il livello senza effetti avversi osservati di tipo embriofetale (NOAEL) per sacubitril è stato di almeno 750 mg/kg/die nel ratto e 200 mg/kg/die nel coniglio (2,2 volte la MRHD sulla base dell’AUC di LBQ657).
Studi sullo sviluppo pre e post natale nel ratto condotti con alte dosi di sacubitril fino a 750 mg/kg/die (2,2 volte la MRHD sulla base dell’AUC) e con dosi di valsartan fino a 600 mg/kg/die (0,86 volte la MRHD sulla base dell’AUC) indicano che il trattamento con sacubritil/valsartan durante l’organogenesi, la gravidanza e l’allattamento può influenzare lo sviluppo e la sopravvivenza della prole.
Altre evidenze precliniche
Sacubritil/valsartan
Gli effetti di sacubritil/valsartan sulle concentrazioni di amiloide-? nel CSF e nel tessuto cerebrale sono stati valutati in scimmie cynomolgus giovani (2-4 anni) trattate con sacubritil/valsartan (24 mg di sacubitril/26 mg di valsartan/kg/die) per due settimane. In questo studio, la clearance della A? nel CSF in scimmie cynomolgus era ridotta, con aumento dei livelli di A?1-40, 1-42 e 1-38 nel CSF; non vi era un corrispondente aumento dei livelli di A? a livello cerebrale. Non sono stati osservati aumenti di A?1-40 e di 1-42 nel CSF in uno studio nell’uomo su volontari sani della durata di due settimane (vedere paragrafo 5.1). Inoltre in uno studio tossicologico in scimmie cynomolgus trattate con sacubritil/valsartan alla dose di 146 mg di sacubitril/154 mg di valsartan/kg/die per 39 settimane, non c’è stata evidenza di presenza di placche di amiloide nel tessuto cerebrale. Il contenuto di amiloide non è stato tuttavia misurato quantitativamente in questo studio.
Sacubitril
In ratti giovani trattati con sacubitril (da 7 a 70 giorni dopo la nascita), c’è stata una riduzione dello sviluppo della massa ossea e della crescita ossea correlata all’età. Uno studio in ratti adulti ha mostrato solo un minimo effetto transitorio inibitorio sulla densità minerale ossea ma non su qualsiasi altro parametro relativo alla crescita ossea, che suggerisce che non ci sia alcun effetto rilevante di sacubitril sull’osso nella popolazione di pazienti adulti in condizioni normali. Tuttavia non può essere esclusa una lieve transitoria interferenza di sacubitril nella fase iniziale di guarigione della frattura negli adulti.
Valsartan
In ratti giovani trattati con valsartan (da 7 a 70 giorni dopo la nascita), dosi di 1 mg/kg/die hanno prodotto cambiamenti renali persistenti e irreversibili costituiti da nefropatia tubolare (talvolta accompagnata da necrosi epiteliare tubulare) e dilatazione pelvica. Questi cambiamenti renali rappresentano un atteso effetto farmacologico esagerato degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e degli antagonisti dei recettori di tipo I dell’angiotensina II; tali effetti si osservano se i ratti sono trattati durante i primi 13 giorni di vita. Questo periodo coincide con 36 settimane di gestazione nel genere umano, che potrebbe estendersi occasionalmente fino a 44 settimane dopo il concepimento.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Entresto: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Entresto
Entresto: interazioni
Interazioni con conseguente controindicazione
ACE inibitori
L’uso concomitante di sacubitril/valsartan e ACE inibitori è controindicato in quanto l’inibizione concomitante della neprilisina (NEP) e dell’ACE può aumentare il rischio di angioedema.
Sacubitril/valsartan non deve essere iniziato fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose della terapia con ACE inibitore. La terapia con ACE inibitore non deve essere iniziata fino a 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafì 4.2 e 4.3).
Aliskiren
L’uso concomitante di sacubitril/valsartan e medicinali contenenti aliskiren è controindicato in pazienti con diabete mellito o in pazienti con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3). L’associazione di sacubitril/valsartan con inibitori diretti della renina come aliskiren non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La combinazione di sacubitril/valsartan con aliskiren è potenzialmente associata a una maggiore frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e diminuzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Interazioni con conseguente uso concomitante non raccomandato
Sacubitril/valsartan contiene valsartan e pertanto non deve essere co-somministrato con un altro medicinale contenente ARB (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni che richiedono precauzioni
e Entresto sono stati co-somministrati, non sono state osservate interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti.
Inibitori della PDE5 incluso sildenafil
In pazienti con ipertensione l’aggiunta di una dose singola di sildenafil a sacubitril/valsartan allo stato stazionario è stata associata a una riduzione della pressione arteriosa significativamente maggiore rispetto alla sola somministrazione di sacubitril/valsartan. Pertanto si deve prestare cautela quando si inizia sildenafil o un altro inibitore della PDE5 in pazienti trattati con sacubitril/valsartan.
Potassio
L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (triamterene, amiloride), di antagonisti dei mineralcorticoidi (es. spironolattone, eplerenone), di integratori del potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri agenti (come eparina) può portare ad aumenti del potassio e della creatinina sierica. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico se sacubitril/valsartan è co-somministrato con questi agenti (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2)
In pazienti anziani, in pazienti volume depleti (inclusi quelli in terapia con diuretici) o in pazienti con funzione renale compromessa, l’uso concomitante di sacubitril/valsartan e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale. Pertanto si raccomanda il monitoraggio della funzione renale quando si inizia o si modifica il trattamento di sacubitril/valsartan in pazienti che stanno assumendo in concomitanza FANS (vedere paragrafo 4.4).
Litio
Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. Non sono state studiate interazioni tra sacubitril/valsartan e litio. Pertanto, questa associazione non è raccomandata. Se l’uso dell’associazione risultasse necessario, si raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli sierici di litio. Se si utilizza anche un diuretico, il rischio di tossicità del litio potrebbe essere ulteriormente incrementato.
Furosemide
La co-somministrazione di sacubitril/valsartan e furosemide non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di sacubitril/valsartan ma ha ridotto la Cmax e l’AUC della furosemide del 50% e del 28%, rispettivamente. Mentre non c’è stato alcun cambiamento rilevante del volume delle urine, l’escrezione urinaria di sodio è stata ridotta entro 4 ore e 24 ore dopo la co-somministrazione. La dose media giornaliera di furosemide è rimasta invariata dal basale fino alla fine dello studio PARADIGM HF nei pazienti trattati con sacubitril/valsartan.
Nitrati, es. nitroglicerina
Non vi è stata interazione farmacologica tra sacubitril/valsartan e nitroglicerina somministrata per via endovenosa per quanto riguarda la riduzione della pressione arteriosa. La co-somministrazione di nitroglicerina e sacubitril/valsartan è stata associata a una differenza di trattamento di 5 battiti/minuto nella frequenza cardiaca rispetto alla somministrazione della sola nitroglicerina. Un simile effetto sulla frequenza cardiaca si può manifestare quando sacubitril/valsartan è co-somministrato con nitrati sublinguali, orali o transdermici. In generale non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
) può incrementare l’esposizione sistemica di LBQ657 o di valsartan. Si deve prestare appropriata attenzione quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con questi medicinali.
Metformina
La co-somministrazione di sacubitril/valsartan e metformina ha ridotto sia la Cmax
sia l’AUC di metformina del 23%. La rilevanza clinica di queste evidenze non è nota. Pertanto, quando si inizia la terapia con sacubitril/valsartan in pazienti in trattamento con metformina, si deve valutare lo stato clinico del paziente.
Interazioni non significative
Non sono state osservate interazioni tra farmaci clinicamente rilevanti quando sacubitril/valsartan è stato co-somministrato con digossina, warfarin, idroclorotiazide, amlodipina, omeprazolo, carvedilolo o una combinazione di levonorgestrel/etinil estradiolo.
Entresto: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Entresto: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Sacubitril/valsartan altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari si deve considerare che possono occasionalmente verificarsi capogiri o stanchezza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco