Farydak (Panobinostat Lattato): sicurezza e modo d’azione
Farydak (Panobinostat Lattato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Farydak, in combinazione con bortezomib e desametasone, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici comprendenti bortezomib e un agente immunomodulante.
Farydak: come funziona?
Ma come funziona Farydak? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Farydak
Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX42 Meccanismo d’azione
Farydak è un inibitore delle istone deacetilasi (HDAC) che inibisce l’attività enzimatica delle HDACs a concentrazioni nanomolari. Le HDACs catalizzano la rimozione dei gruppi acetile dai residui di lisina degli istoni e da alcune proteine non istoniche. L’inibizione dell’attività della HDAC comporta un aumento dell’acetilazione delle proteine istoniche, un’alterazione epigenetica che induce il rilassamento della cromatina, determinando l’attivazione della trascrizione. In vitro, panobinostat causa accumulo di istoni e di altre proteine acetilate, inducendo l’arresto del ciclo cellulare e/o l’apoptosi di alcune cellule trasformate. Un aumento dei livelli di istoni acetilati è stato osservato in xenotrapianti di topi che erano stati trattati con panobinostat. Panobinostat mostra una maggiore citotossicità verso cellule tumorali rispetto alle cellule normali.
Effetti farmacodinamici
Il trattamento delle cellule tumorali con panobinostat ha determinato un aumento dose-dipendente dell’acetilazione degli istoni H3 e H4 sia in vitro sia in modelli animali preclinici di xenotrapianto, dimostrando inibizione del bersaglio. Inoltre, l’esposizione a panobinostat ha innescato un aumento dell’espressione del gene oncosoppressore p21CDKNIA (inibitore della chinasi ciclina dipendente 1/p21), un mediatore chiave dell’arresto alla fase G1 e della differenziazione cellulare.
Efficacia e sicurezza clinica
Efficacia clinica nei pazienti con mieloma multiplo recidivato, e recidivato e refrattario (Studio D2308 – Panorama 1)
L’efficacia e la sicurezza di panobinostat in combinazione con bortezomib e desametasone sono state valutate in uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in pazienti con mieloma multiplo recidivato o recidivato e refrattario che avevano ricevuto da 1 a 3 linee di terapia precedenti.
I pazienti hanno ricevuto panobinostat (20 mg assunto per via orale una volta al giorno, per tre volte la settimana, per due settimane consecutive seguite da una settimana di sospensione), in combinazione con bortezomib (1,3 mg/m2 iniettato per via endovenosa) e desametasone (20 mg). Il trattamento è stato somministrato per un massimo di 16 cicli (vedere Tabelle 1 e 2).
768 pazienti in totale sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 nei bracci panobinostat + bortezomib
+ desametasone (n=387) o placebo + bortezomib + desametasone (n=381), stratificati in base al precedente utilizzo di bortezomib [Si (n=336 (43,8%)), No (n=432 (56,3%))] e numero di linee di terapia anti-mieloma precedenti [1 linea precedente (n=352 (45,8%)), 2 o 3 linee precedenti (n=416 (54,2%))]. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano bilanciate e comparabili tra i due bracci dello studio.
L’età mediana era di 63 anni, range 28-84; il 42,1% dei pazienti aveva più di 65 anni. Il 53,0% del totale dei pazienti erano maschi. I Caucasici rappresentavano il 65,0% della popolazione in studio, gli Asiatici il 30,2% e i neri il 2,9%. Nel 93% dei pazienti il performance status ECOG era 0-1. Il numero mediano delle terapie precedenti era 1,0. Più della metà (57,2%) dei pazienti era stato sottoposto a trapianto di cellule staminali e il 62,8% dei pazienti era recidivato dopo precedenti terapie anti- neoplastiche (ad esempio melfalan 79,6%, desametasone 81,1%, talidomide 51,2%, ciclofosfamide 45,3%, bortezomib 43,0%, associazione bortezomib e desametasone 37,8%, lenalidomide 20,4%). Più di un terzo (35,8%) dei pazienti era recidivato e refrattario a precedente trattamento.
La durata mediana del follow-up era 28,75 mesi nel braccio panobinostat + bortezomib + desametasone e 29,04 mesi nel braccio placebo + bortezomib + desametasone.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri modificati dell’European Bone Marrow Transplant Group (mEBMT) e valutata dallo sperimentatore. Nella popolazione complessiva dei pazienti la PFS basata sul set di analisi completo (full analysis set, FAS) vi era una differenza statisticamente significativa tra i bracci di trattamento (p<0,0001 basato su
Log-rank test stratificato, con una riduzione del rischio stimata del 37% nel braccio panobinostat + bortezomib + desametasone rispetto al braccio placebo + bortezomib + desametasone (Hazard ratio: 0,63 (95% IC: 0,52, 0,76)). La PFS mediana (95% IC) era rispettivamente 12,0 mesi (10,3, 12,9) e
8,1 mesi (7,6, 9,2).
La sopravvivenza globale (OS) era l’endpoint secondario principale. L’OS tra i due gruppi di trattamento non aveva una differenza statisticamente significativa. L’OS mediana era di 40,3 mesi nel braccio panobinostat + bortezomib + desametasone e 35,8 mesi nel braccio placebo + bortezomib + desametasone (hazard ratio: 0,94 (95% IC: 0,78, 1,14)).
Nel sottogruppo pre-specificato di pazienti con precedente trattamento con bortezominb e un agente immunomodulante (N=193), il 76% dei pazienti aveva ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici. In questo sottogruppo di pazienti (N=147), la durata mediana del trattamento è stata di 4,5 mesi nel braccio panobinostat + bortezomib + desametasone e di 4,8 mesi nel braccio placebo + bortezomib + desametasone. La PFS mediana (95% IC) era 12,5 mesi (7,26, 14,03) nel braccio
panobinostat + bortezomib + desametasone e 4,7 mesi (3,71, 6,05) nel braccio placebo + bortezomib + desametasone [HR: 0,47 (0,31, 0,72)]. Questi pazienti hanno avuto una mediana di 3 precedenti terapie. I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 8 e le curve di Kaplan Meier per PFS sono presentate nella Figura 2.
Tabella 8 Sopravvivenza libera da progressione nei pazienti che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici comprendenti bortezominb e un agente immunomodulante
Sopravvivenza libera da progressione
Farydak bortezomib e desametasone
N=73
Placebo bortezomib e desametasone
N=74
Mediana, mesi [95% IC] 12,5 [7,26, 14,03] 4,7 [3,71, 6,05]
Hazard ratio [95% IC]1 0,47 (0,31, 0,72)
1 Hazard ratio ottenuto dal modello di Cox stratificato
Figura 2 Grafico di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici comprendenti bortezomib e un agente immunomodulante
Probabilità di sopravvivenza libera da
progressione (%)
100
80
60
Hazard Ratio= 0,47
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95% CI [0,31; 0,72]
Logrank p-value=0,0003 Mediane di Kaplan Meier PAN+BTZ+Dex: 12,48 mesi
PBO+BTZ+Dex: 4,70 mesi
40
20
Tempi di censura PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73)
0 PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Numero dei pazienti a rischio Tempo (mesi)
| Tempo (mesi) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 10 | 12 | 14 | 16 | 18 20 | 22 | 24 | 26 | 28 30 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| PAN+BTZ+Dex | 73 | 57 | 42 | 36 | 32 25 | 20 | 15 | 10 | 6 4 | 3 | 2 | 2 | 1 0 |
| PBO+BTZ+Dex | 74 | 54 | 37 | 23 | 11 9 | 5 | 4 | 2 | 2 2 | 2 | 2 | 0 | 0 0 |
PAN= panobinostat PBO= placebo BTZ= bortezomib
Dex = dexamethasone
Nel sottogruppo di pazienti che ha ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici comprendenti bortezominb e un agente immunomodulante (n=147), il tasso di risposta complessiva usando i criteri EBMT modificati era 59% nel braccio panobinostat + bortezomib + desametasone e 39% nel braccio placebo + bortezomib + desametasone. I tassi di risposta sono riassunti nella Tabella 9.
Tabella 9 Tassi di risposta nei pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici comprendenti bortezominb e un agente immunomodulante
| Farydak bortezomib e desametasone | Placebo bortezomib e desametasone | |
|---|---|---|
| N=73 | N=74 | |
| Risposta complessiva | 43 (59%) | 29 (39%) |
| [95% IC] | (46,8, 70,3) | (28, 51,2) |
| Risposta completa | 6 (8%) | 0 |
| Risposta quasi completa | 10 (14%) | 6 (8%) |
| Risposta parziale | 27 (37%) | 23 (31%) |
Efficacia clinica nei pazienti con mieloma multiplo refrattario a bortezomib (Studio DUS71 – Panorama 2)
Lo studio DUS71 era uno studio multicentrico di fase II, a due stadi, a braccio singolo, in aperto, con panobinostat orale (20 mg) in combinazione con bortezomib (1,3 mg/m2) e desametasone (20 mg) in 55 pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, che erano refrattari a bortezomib e avevano ricevuto almeno due linee di terapia precedenti. I pazienti dovevano essere stati esposti a un immunomodulante – IMiD (lenalidomide o talidomide). La refrattarietà a bortezomib era definita come progressione della malattia durante o entro 60 giorni dall’ultima linea di terapia contenente bortezomib.
L’endpoint primario dello studio era la valutazione del tasso di risposta globale (ORR) dopo 8 cicli di terapia secondo i criteri mEBMT.
I pazienti erano stati pesantemente pretrattati e avevano ricevuto molteplici regimi precedenti (mediana: 4; range: 2-11). Tutti i 55 pazienti erano stati precedentemente trattati con bortezomib e almeno un IMiD (lenalidomide: 98,2%, talidomide: 69,1%). La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto precedente trapianto (63,6%).
La durata mediana dell’esposizione al trattamento in studio è stata 4,6 mesi (range: 0,1-24,1 mesi). I pazienti hanno raggiunto un ORR (?PR (risposta parziale)) del 34,5% e del 52,7% (? MR (risposta minima)). Il tempo mediano alla risposta è stato di 1,4 mesi e la durata mediana della risposta è stata di 6,0 mesi. L’OS mediana era 17,5 mesi.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Farydak in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Farydak: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Farydak, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Farydak
Assorbimento
Panobinostat è rapidamente e quasi completamente assorbito con Tmax raggiunto entro 2 ore dalla somministrazione orale in pazienti con neoplasia in stadio avanzato. La biodisponibilità orale assoluta di panobinostat è di circa il 21%. Dopo somministrazione orale, la farmacocinetica di panobinostat appare lineare nell’intervallo di dosi 10-30 mg, ma alle dosi più alte l’aumento dell’AUC è meno proporzionale alla dose.
L’esposizione complessiva di panobinostat e la variabilità tra paziente sono rimaste invariate con o senza cibo, mentre la Cmax è stata ridotta del <45% e il Tmax prolungato da 1 a 2,5 ore con il cibo (cioè sia con colazioni normali sia ad alto contenuto di grassi). Poiché il cibo non ha modificato la biodisponibilità complessiva (AUC), panobinostat può essere somministrato indipendentemente dal cibo nei pazienti oncologici.
Distribuzione
Panobinostat è moderatamente (circa il 90%) legato alle proteine plasmatiche umane. La sua frazione negli eritrociti è 0,60 in vitro, indipendente dalla concentrazione. Il volume di distribuzione di panobinostat allo steady state (Vss) è di circa 1.000 litri sulla base di stime finali dei parametri nell’analisi farmacocinetica della popolazione.
Biotrasformazione
Panobinostat è estensivamente metabolizzato, e una grande frazione della dose è metabolizzata prima
Panobinostat rappresenta il 6-9% dell’esposizione correlata al medicinale nel plasma. La sostanza immodificata è considerata responsabile dell’attività farmacologica complessiva di panobinostat.
Eliminazione
Dopo una dose orale singola di [14C] panobinostat nei pazienti, il 29-51% della radioattività somministrata è stata escreta nelle urine e il 44-77% nelle feci. Panobinostat immodificato rappresenta il <2,5% della dose nelle urine e il <3,5% della dose nelle feci. Il resto è rappresentato dai metaboliti. La clearance renale apparente di panobinostat (CLR
/F) è risultata variare da 2,4 a 5,5 l/h. Panobinostat ha un’emivita terminale di eliminazione di circa 37 ore sulla base di stime finali dei parametri nell’analisi farmacocinetica della popolazione.
Categorie particolari di pazienti
Popolazione pediatrica
Panobinostat non è stato valutato in pazienti con mieloma multiplo al di sotto dei 18 anni di età.
Popolazione anziana
Nello studio clinico di fase III, 162 dei 387 pazienti erano di età uguale o superiore a 65 anni. Nell’insieme degli studi con panobinostat in monoterapia nel range di dose tra 10 mg e 80 mg, l’esposizione plasmatica di panobinostat nei pazienti di età uguale o inferiore a 65 anni era simile a quella dei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Pazienti con compromissione epatica
L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di panobinostat è stato valutato in uno studio di fase I, in 24 pazienti con tumori solidi e con vari gradi di compromissione epatica. La presenza di compromissione epatica lieve e moderata secondo classificazione NCI-CTEP ha aumentato l’esposizione plasmatica di panobinostat rispettivamente del 43% e del 105%. Per i pazienti con compromissione epatica severa non sono disponibili dati di farmacocinetica.
Pazienti con compromissione renale
L’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di panobinostat è stato valutato in uno studio di fase I, in 37 pazienti con tumori solidi con vari gradi di funzionalità renale. La presenza di compromissione renale lieve, moderata e severa basata sulla clearance basale della creatinina urinaria non ha aumentato l’esposizione plasmatica di panobinostat nei gruppi con compromissione renale lieve, moderata e severa.
Farydak: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Farydak agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Farydak è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Farydak: dati sulla sicurezza
Studi di tossicità a dosi ripetute
I sistemi eritropoietico, mielopoietico e linfatico sono stati identificati come gli organi bersaglio primari della tossicità conseguente alla somministrazione di panobinostat in ratti e cani. Modificazioni a carico della tiroide, inclusi i livelli di ormoni, sono stati osservati nei cani (diminuzione della triiodotironina (T3)) e nei ratti (diminuzione della triiodotironina (T3), della tetraiodotironina (T4) (maschi) e dell’ormone stimolante la tiroide (TSH)) ad esposizioni corrispondenti allo 0,07-2,2 della AUC osservata in clinica nell’uomo.
Carcinogenesi e mutagenesi
Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con panobinostat. Panobinostat ha mostrato potenziale
mutageno nel test di Ames, effetti di endo-reduplicazione nei linfociti di sangue periferico umano in vitro. Inoltre, sono stati osservati danni al DNA in vivo in uno studio COMET in cellule di linfoma di topo L5178Y e in uno studio dei meccanismi molecolari dose-dipendenti in cellule di midollo osseo di topo. I risultati in vitro e in vivo sono attribuiti al meccanismo d’azione farmacologica.
Tossicità riproduttiva
Un aumento di riassorbimenti precoci è stato osservato nelle ratte (dosi ?30 mg/kg). Atrofia prostatica accompagnata da una riduzione dei granuli secretori, e degenerazione testicolare, oligospermia e aumento dei detriti nell’epididimo sono state osservate nei cani a esposizioni corrispondenti allo
0,41-0,69 della AUC clinica nell’uomo e non completamente reversibili dopo un periodo di recupero di 4 settimane.
Sulla base dei dati sugli animali, si prevede che la probabilità di panobinostat di aumentare il rischio di morte fetale e anormalità dello sviluppo scheletrico sia elevata. Mortalità embriofetale e aumenti di anomalie scheletriche (sternebre in eccesso, costole in eccesso, aumenti di variazioni scheletriche minori, ossificazione ritardata, e variazioni delle sternebre) sono state osservate al di sopra di esposizioni corrispondenti allo 0,25 dell’AUC clinica nell’uomo.
Gli effetti di panobinostat sul travaglio e la crescita post-natale e la maturazione non sono stati valutati in studi su animali.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Farydak: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Farydak
Farydak: interazioni
Agenti che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di panobinostat
di1,6- e 1,8-volte, rispetto a quando panobinostat è somministrato da solo.
I pazienti devono essere informati di evitare la carambola (frutto stella), il pompelmo, il succo di
Agenti in grado di diminuire le concentrazioni di panobinostat
Agenti le cui concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate da panobinostat
Agenti le cui concentrazioni plasmatiche possono essere diminuite da panobinostat
Contraccettivi ormonali
Interazioni farmacodinamiche attese
Prolungamento dell’intervallo QT
Sulla base dei dati preclinici e clinici, panobinostat ha la potenzialità di prolungare l’intervallo QT. L’uso concomitante di medicinali antiaritmici (compreso, ma non limitato a, amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo) e altre sostanze che sono note per prolungare l’intervallo QT (compreso, ma non limitato a, clorochina, alofantrina, claritromicina, metadone, moxifloxacina, bepridil e pimozide) non è raccomandato. Medicinali antiemetici con un rischio noto di prolungamento del QT come dolasetron, granisetron, ondansetron e tropisetron devono essere usati con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Farydak: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Farydak: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Farydak altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Capogiri possono verificarsi in seguito alla somministrazione di Farydak (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco