Fasenra (Benralizumab): sicurezza e modo d’azione
Fasenra (Benralizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Fasenra è indicato come terapia di mantenimento aggiuntiva in pazienti adulti con asma eosinofilico severo non adeguatamente controllato malgrado l’impiego di corticosteroidi per via inalatoria a dosi elevate e ?-agonisti a lunga durata d’azione (vedere paragrafo 5.1).
Fasenra: come funziona?
Ma come funziona Fasenra? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Fasenra
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, altri farmaci sistemici per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, codice ATC: R03DX10
Meccanismo d’azione
Benralizumab è un anticorpo monoclonale anti-eosinofilico afucosilato umanizzato (IgG1, kappa). . Si lega alla subunità alfa del recettore umano per l’interleuchina 5 (IL-5R?) con alta affinità e specificità. Il recettore IL-5 è espresso specificatamente sulla superficie di eosinofili e basofili. L’assenza di fucosio nel dominio Fc di benralizumab determina alta affinità per recettori Fc?RIII su cellule effettrici immunitarie, fra cui cellule natural killer (NK). Questo effetto provoca l’apoptosi di eosinofili e basofili mediante una citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) potenziata, che riduce l’infiammazione eosinofilica.
Effetti farmacodinamici
Effetto sugli eosinofili presenti nel sangue
Il trattamento con benralizumab causa una deplezione quasi totale degli eosinofili nel sangue entro 24 ore dalla somministrazione della prima dose, che è mantenuta per tutta la durata del trattamento.
La deplezione degli eosinofili nel sangue è associata a una riduzione delle proteine granulari eosinofile presenti nel siero, della neurotossina derivata dagli eosinofili (EDN) e della proteina cationica eosinofila (ECP), e a una diminuzione dei basofili nel sangue.
Effetto sugli eosinofili presenti nella mucosa delle vie respiratorie
L’effetto di benralizumab sugli eosinofili presenti nella mucosa delle vie respiratorie in pazienti asmatici con conte elevate degli eosinofili nell’espettorato (almeno 2,5%) è stato valutato nell’ambito di uno studio clinico di fase 1 randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, condotto con 100 o 200 mg di benralizumab somministrati per via SC. In questo studio clinico è stata rilevata una diminuzione mediana degli eosinofili presenti nella mucosa delle vie respiratorie pari al 96% a partire dalla visita basale nel gruppo di trattamento con benralizumab, in confronto a una riduzione del 47% nel gruppo placebo (p=0,039).
Efficacia clinica
L’efficacia di Fasenra è stata valutata in 3 studi clinici randomizzati, controllati verso placebo, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 28-56 settimane, condotti in pazienti di età compresa tra 12 e 75 anni.
In questi studi clinici, Fasenra è stato somministrato a una dose di 30 mg una volta ogni 4 settimane per le prime 3 dosi e successivamente ogni 4 o 8 settimane come terapia aggiuntiva al trattamento di base ed è stato valutato in confronto al placebo.
Nei due studi clinici sulle esacerbazioni, SIROCCO (studio 1) e CALIMA (studio 2), sono stati arruolati in totale 2.510 pazienti affetti da asma severo non controllato, di cui 64% donne, con un’età media di 49 anni. I pazienti avevano un’anamnesi positiva per 2 o più esacerbazioni asmatiche che hanno richiesto il trattamento con corticosteroidi orali o sistemici (media di 3) nel corso dei precedenti 12 mesi, un punteggio ACQ-6 pari o superiore a 1,5 allo screening e ridotta funzionalità polmonare alla visita basale (volume espiratorio massimo in 1 secondo [FEV1
] medio predetto prima dell’uso del broncodilatatore del 57,5% )malgrado il trattamento regolare con alte dosi di corticosteroidi inalatori (ICS) (studio 1) o con dosi medie o alte di ICS (studio 2) e un ?-agonista a lunga durata d’azione (LABA); almeno un ulteriore medicinale di controllo è stato somministrato rispettivamente nel 51% e 41% di questi pazienti.
Nello studio sulla riduzione delle dosi dei corticosteroidi orali (OCS) ZONDA (studio 3) sono stati arruolati in totale 220 pazienti asmatici (61% donne; età media pari a 51 anni); erano sottoposti a un trattamento giornaliero con OCS (8-40 mg al giorno; mediana di 10 mg) in aggiunta all’uso regolare di alte dosi di ICS e LABA in associazione con almeno un ulteriore medicinale di controllo per mantenere il controllo dell’asma nel 53% dei casi. Questo studio prevedeva un periodo di run-in di
8 settimane durante il quale l’OCS è stato titolato fino alla dose minima efficace senza perdere il controllo dell’asma. I pazienti avevano conte ematiche degli eosinofili ?150 cellule/?L e un’anamnesi positiva per almeno un’esacerbazione nel corso dei precedenti 12 mesi.
Benché negli studi 1, 2 e 3 siano stati valutati 2 regimi posologici, il regime di dosaggio raccomandato prevede la somministrazione di Fasenra ogni 4 settimane per le prime 3 dosi e successivamente ogni
8 settimane (vedere paragrafo 4.2), dato che non è stato ottenuto alcun beneficio supplementare da una somministrazione più frequente. I risultati riportati di seguito sono relativi al regime di dosaggio raccomandato.
Studi clinici sulle esacerbazioni
L’endpoint primario era il tasso annuo di esacerbazioni asmatiche clinicamente significative in pazienti con conte ematiche basali degli eosinofili ?300 cellule/?L che stavano assumendo alte dosi di ICS e LABA.
L’esacerbazione asmatica clinicamente significativa è stata definita come un peggioramento dell’asma che ha richiesto l’uso di corticosteroidi orali/sistemici per almeno 3 giorni e/o visite al pronto soccorso che hanno comportato l’impiego di corticosteroidi orali/sistemici e/o il ricovero in ospedale. Per i pazienti sottoposti alla terapia di mantenimento con corticosteroidi orali, è stato definito un aumento temporaneo delle dosi fisse di corticosteroidi orali/sistemici per almeno 3 giorni o una singola dose di corticosteroidi somministrata tramite iniezione depot.
In entrambi gli studi, i pazienti trattati con Fasenra hanno evidenziato riduzioni significative dei tassi annui di esacerbazione, in confronto al placebo, nei soggetti con conta ematica degli eosinofili
?300 cellule/?L. Inoltre, la variazione del FEV1 medio a partire dalla visita basale ha mostrato benefici già dopo 4 settimane ed è stata mantenuta fino alla fine del trattamento (
Tabella 2)
.
Sono state riscontrate riduzioni dei tassi di esacerbazione a prescindere dalla conta basale degli eosinofili; tuttavia, conte basali crescenti degli eosinofili sono state identificate come un potenziale fattore predittivo di una risposta migliore, in particolare per FEV1, al trattamento.
Tabella 2. Risultati relativi al tasso annuo di esacerbazioni e alla funzione polmonare al termine del trattamento degli studi 1 e 2 in base alla conta degli eosinofili.
| Studio 1 | Studio 2 | |||
|---|---|---|---|---|
| Fasenra | Placebo | Fasenra | Placebo | |
|
Conta ematica degli eosinofili ?300 cellule/?La |
n = 267 | n =267 | n =239 | n =248 |
| Esacerbazioni clinicamente significative | ||||
| Tasso | 0,74 | 1,52 | 0,73 | 1,01 |
| Differenza | -0,78 | -0,29 | ||
| Rate ratio (IC 95%) | 0,49 (0,37; 0,64) | 0,72 (0,54; 0,95) | ||
| Valore di p | <0,001 | 0,019 | ||
| FEV1 prima dell’uso del broncodilatatore (L) | ||||
| Media basale | 1,660 | 1,654 | 1,758 | 1,815 |
| Miglioramento dal basale | 0,398 | 0,239 | 0,330 | 0,215 |
| Differenza (IC 95%) | 0,159 (0,068; 0,249) | 0,116 (0,028; 0,204) | ||
| Valore di p | 0,001 | 0,010 | ||
|
Conta ematica degli eosinofili <300 cellule/?Lb |
n =131 | n =140 | n =125 | n =122 |
| Esacerbazioni clinicamente significative | ||||
| Tasso | 1,11 | 1,34 | 0,83 | 1,38 |
| Differenza | -0,23 | -0,55 | ||
| Rate ratio (IC 95%) | 0,83 (0,59; 1,16) | 0,60 (0,42; 0,86) | ||
| FEV1 prima dell’uso del broncodilatatore (L) | ||||
| Variazione media | 0,248 | 0,145 | 0,140 | 0,156 |
| Differenza (IC 95%) | 0,102 (-0,003; 0,208) | -0,015 (-0,127; 0,096) | ||
a. Popolazione intent-to-treat (pazienti trattati con alte dosi di ICS e conte ematiche degli eosinofili
?300 cellule/?L).
b. Potenza insufficiente per rilevare una differenza di trattamento nei pazienti con conte ematiche degli eosinofili <300 cellule/?L.
Negli studi 1 e 2 combinati è stata riscontrata una riduzione numericamente superiore del tasso di esacerbazioni e miglioramenti superiori di FEV1 con conte ematiche basali crescenti degli eosinofili.
Il tasso di esacerbazioni che hanno comportato il ricovero in ospedale e/o visite al pronto soccorso per i pazienti trattati con Fasenra, in confronto al placebo, era 0,09 versus 0,25 nello studio 1 (rate ratio: 0,37; IC 95%: 0,20-0,67; p<0,001) e 0,12 versus 0,10 nello studio 2 (rate ratio: 1,23; IC 95%: 0,64- 2,35; p=0,538). Nello studio 2 è stato registrato un numero troppo esiguo di eventi nel braccio di trattamento con placebo per poter trarre conclusioni sulle esacerbazioni che hanno richiesto il ricovero in ospedale o visite al pronto soccorso.
In entrambi gli studi clinici 1 e 2, i pazienti trattati con Fasenra hanno evidenziato riduzioni statisticamente significative dei sintomi dell’asma (Total Asthma Score), in confronto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo. Un miglioramento simile, a favore dell’impiego di Fasenra, è stato riscontrato nei questionari Asthma Control Questionnaire-6 (ACQ-6) e Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older (AQLQ(S)+12) (Tabella 3).
Tabella 3. Differenza di trattamento in termini di variazione media dei punteggi totali relativi ai sintomi dell’asma a partire dalla visita basale, ACQ-6 e AQLQ(s)+12 alla fine del trattamento – Pazienti in trattamento con alte dosi di ICS e conte ematiche degli eosinofili ?300 cellule/?L.
| Studio 1 | Studio 2 | |||
|---|---|---|---|---|
|
Fasenra (na=267) |
Placebo (na=267) |
Fasenra (na=239) |
Placebo (na=248) |
|
| Punteggio totale dei sintomi dell’asmab | ||||
| Media basale | 2,68 | 2,74 | 2,76 | 2,71 |
| Miglioramento dal basale | -1,30 | -1,04 | -1,40 | -1,16 |
| Differenza (IC 95%) | -0,25 (-0,45; -0,06) | -0,23 (-0,43; -0,04) | ||
| Valore di p | 0,012 | 0,019 | ||
| ACQ-6 | ||||
| Media basale | 2,81 | 2,90 | 2,80 | 2,75 |
| Miglioramento dal basale | -1,46 | -1,17 | -1,44 | -1,19 |
| Differenza (IC 95%) | -0,29 (-0,48; -0,10) | -0,25 (-0,44; -0,07) | ||
| AQLQ(S)+12 | ||||
| Media basale | 3,93 | 3,87 | 3,87 | 3,93 |
| Miglioramento dal basale | 1,56 | 1,26 | 1,56 | 1,31 |
| Differenza (IC 95%) | 0,30 (0,10; 0,50) | 0,24 (0,04; 0,45) | ||
a. Il numero di pazienti (n) varia leggermente a causa del numero di soggetti i cui dati erano disponibili per ogni variabile. I risultati riportati sono basati sugli ultimi dati disponibili per ogni variabile.
b. Scala di valutazione dei sintomi dell’asma: punteggio totale da 0 (minimo) a 6 (massimo); punteggi relativi ai sintomi diurni e notturni dell’asma da 0 (minimo) a 3 (massimo). I singoli punteggi diurni e notturni erano simili.
Analisi di sottogruppi in base all’anamnesi positiva per esacerbazioni precedenti
Le analisi di sottogruppi degli studi clinici 1 e 2 hanno identificato pazienti con un’anamnesi positiva per un numero maggiore di esacerbazioni precedenti come un potenziale fattore predittivo di una risposta migliore al trattamento. Quando vengono considerati da soli o in combinazione con la conta ematica basale degli eosinofili, questi fattori consentono inoltre di identificare i soggetti che possono ottenere una risposta superiore dal trattamento con benralizumab (Tabella 4).
Tabella 4. Tasso di esacerbazioni e funzionalità polmonare (FEV1) alla fine del trattamento in base al numero di esacerbazioni insorte nel corso dell’anno precedente. Pazienti in trattamento con alte dosi di ICS e conte ematiche degli eosinofili ?300 cellule/?L.
| Studio 1 | Studio 2 | |||
|---|---|---|---|---|
|
Fasenra (N=267) |
Placebo (N=267) |
Fasenra (N=239) |
Placebo (N=248) |
|
| Basale di 2 esacerbazioni | ||||
| n | 164 | 149 | 144 | 151 |
|
Tasso di esacerbazioni |
0,57 | 1,04 | 0,63 | 0,62 |
| Differenza | -0,47 | 0,01 | ||
| Rate ratio (IC 95%) | 0,55 (0,37; 0,80) | 1,01 (0,70; 1,46) | ||
| Studio 1 | Studio 2 | |||
|---|---|---|---|---|
|
Variazione media di FEV1 prima del broncodilatatore |
0,343 | 0,230 | 0,266 | 0,236 |
| Differenza (IC 95%) | 0,113 (-0,002; 0,228) | 0,029 (-0,079; 0,137) | ||
| Basale di 3 o più esacerbazioni | ||||
| n | 103 | 118 | 95 | 97 |
| Tasso di esacerbazioni | 0,95 | 2,23 | 0,82 | 1,65 |
| Differenza | -1,28 | -0,84 | ||
| Rate ratio (IC 95%) | 0,43 (0,29; 0,63) | 0,49 (0,33; 0,74) | ||
|
Variazione media di FEV1 prima del broncodilatatore |
0,486 | 0,251 | 0,440 | 0,174 |
| Differenza (IC 95%) | 0,235 (0,088; 0,382) | 0,265 (0,115; 0,415) | ||
Studio sulla riduzione delle dosi di corticosteroidi orali
Lo studio clinico 3 ha valutato l’effetto di Fasenra sulla riduzione dell’uso di corticosteroidi orali come terapia di mantenimento. L’endpoint primario era la riduzione in percentuale della dose finale di OCS a partire dalla visita basale nel corso delle settimane 24-28, mantenendo nel contempo il controllo dell’asma. Nella Tabella 5 sono riassunti i risultati dello studio 3.
Tabella 5. Effetto di Fasenra sulla riduzione delle dosi di OCS nello studio 3
|
Fasenra (N=73) |
Placebo (N=75) |
|
|---|---|---|
| Test della somma dei ranghi di Wilcoxon (metodo di analisi primaria) | ||
| Riduzione % mediana della dose giornaliera di OCS a partire dal basale (IC 95%) | 75 (60; 88) | 25 (0; 33) |
| Valore di p del test della somma dei ranghi di Wilcoxon | <0,001 | |
| Modello a odds proporzionali (analisi di sensibilità) | ||
| Riduzione in percentuale di OCS dalla visita basale alla settimana 28 | ||
| Riduzione ?90% | 27 (37%) | 9 (12%) |
| Riduzione ?75% | 37 (51%) | 15 (20%) |
| Riduzione ?50% | 48 (66%) | 28 (37%) |
| Riduzione >0% | 58 (79%) | 40 (53%) |
| Nessuna variazione o nessuna riduzione di OCS | 15 (21%) | 35 (47%) |
| Odds ratio (IC 95%) | 4,12 (2,22; 7,63) | |
| Riduzione della dose giornaliera di OCS a 0 mg/giorno* | 22 (52%) | 8 (19%) |
| Odds ratio (IC 95%) | 4,19 (1,58; 11,12) | |
| Riduzione della dose giornaliera di OCS a ?5 mg/giorno | 43 (59%) | 25 (33%) |
| Odds ratio (IC 95%) | 2,74 (1,41; 5,31) | |
| Tasso di esacerbazioni | 0,54 | 1,83 |
| Rate ratio (IC 95%) | 0,30 (0,17; 0,53) | |
| Tasso di esacerbazioni che hanno richiesto ricovero in ospedale/visita al pronto soccorso | 0,02 | 0,32 |
|
Fasenra (N=73) |
Placebo (N=75) |
|
|---|---|---|
| Rate ratio (IC 95%) | 0,07 (0,01; 0,63) |
* Soltanto i pazienti che assumevano una dose basale ottimizzata di OCS pari o inferiore a 12,5 mg avevano i requisiti necessari per ottenere una riduzione della dose di OCS del 100% durante lo studio.
La funzione polmonare, il punteggio relativo ai sintomi dell’asma, ACQ-6 e AQLQ(S)+12 sono stati valutati anche nello studio clinico 3 e hanno evidenziato risultati simili a quelli conseguiti negli studi clinici 1 e 2.
Studio di estensione a lungo termine
L’efficacia e la sicurezza a lungo termine di Fasenra sono state valutate in uno studio di estensione BORA di fase 3, di 56 settimane (studio 4). Lo studio ha arruolato 2123 pazienti, 2037 pazienti adulti e 86 pazienti adolescenti (di età pari o superiore ai 12 anni) dagli studi 1, 2 e 3. Lo studio 4 ha valutato l’effetto a lungo termine di Fasenra sul tasso annuale di esacerbazioni, la funzione polmonare, ACQ-6, AQLQ(S)+12 e il mantenimento della riduzione di OCS ai due regimi di dosaggio studiati negli studi precedenti.
Al regime di dosaggio raccomandato, la riduzione nel tasso annuale di esacerbazioni osservato nei precedenti studi 1 e 2 controllati con placebo (in pazienti con conta ematica basale degli
eosinofili ?300 cellule/?L che stavano assumendo ICS ad alte dosi) è stata mantenuta per il secondo anno di trattamento (Tabella 6). Nei pazienti che hanno ricevuto Fasenra nei precedenti studi 1 e 2, il 73% è stato privo di esacerbazioni nello studio di estensione 4.
Tabella 6. Esacerbazioni su un periodo di trattamento prolungatoa
|
Placebob (N=338) |
Fasenra (N=318) |
|||
|---|---|---|---|---|
| Studio 1 e 2 | Studio 1 e 2 | Studio 4 | Studio 1, 2 e 4c | |
| Tasso | 1,23 | 0,65 | 0,48 | 0,56 |
a. Pazienti che sono entrati nello studio 4 dai precedenti studi 1 e 2 con una conta ematica basale degli eosinofili ?300 cellule/?L e che stavano assumendo ICS ad alte dosi.
b. I pazienti placebo negli studi 1 e 2 sono inclusi fino alla fine dello studio precedente (Settimana 48 nello studio 1, Settimana 56 nello studio 2).
c. Durata totale del trattamento: 104 – 112 settimane.
Un simile mantenimento dell’effetto è stato osservato durante lo studio 4 nella funzione polmonare, ACQ-6 e AQLQ(S)+12 (Tabella 7).
Tabella 7. Variazione dal basale per funzione polmonare, ACQ-6 e AQLQ(S)+12a
| Studio 1 e 2 Basaleb | Studio 1 e 2 EOTc | Studio 4 EOTd | |
|---|---|---|---|
| Pre-broncodilatatore FEV1 (L) | |||
| n | 318 | 305 | 290 |
| Media basale (SD) | 1.741 (0.621) | — | — |
| Variazione dal basale (SD) e | — | 0.343 (0.507) | 0.404 (0.555) |
| ACQ-6 | |||
| n | 318 | 315 | 296 |
| Media basale (SD) | 2.74 (0.90) | — | — |
| Variazione dal basale (SD) e | — | -1.44 (1.13) | -1.47 (1.05) |
| AQLQ(S)+12 | |||
| n | 307 | 306 | 287 |
| Media basale (SD) | 3.90 (0.99) | — | — |
| Variazione dal basale (SD) e | — | 1.58 (1.23) | 1.61 (1.21) |
n= numero di pazienti con dati al time point. SD = deviazione standard
Conta ematica basale degli eosinofili ?300 cellule/?L e assunzione di ICS ad alte dosi: Fasenra somministrato al regime di dosaggio raccomandato.
L’analisi integrata del basale degli Studi 1 e 2 comprende adulti e adolescenti.
L’analisi integrata alla fine del trattamento (EOT) dello Studio 1 (Settimana 48) e dello Studio 2 (Settimana 56).
La EOT per lo Studio 4 era la Settimana 48 (l’ultimo time point per i dati di adulti e adolescenti).
Il basale negli Studi 1 e 2 è precedente al trattamento con Fasenra.
L’efficacia nello Studio 4 è stata anche valutata in pazienti con conta ematica basale degli eosinofili
<300 cellule/µl ed era coerente con gli studi 1 e 2.
Il mantenimento della riduzione della dose giornaliera di OCS è stato osservato anche durante lo studio di estensione nei pazienti arruolati dallo Studio 3 (Figura 1).
Figura 1. Riduzioni percentuali mediane dell’OCS giornaliero nel tempo (Studio 3 e 4)a
Benra 30 mg q. 8 settimane
Studio 3
Studio 4
n =
Settimana/e
Riduzione percentuale mediana
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Pazienti del precedente Studio 3 che hanno continuato il trattamento con Fasenra nello Studio 4. Ai pazienti è stato permesso di entrare in un secondo studio di estensione dopo un minimo di 8 settimane nello studio 4 senza avere completato il periodo di estensione di 56 settimane.
Immunogenicità
Nel complesso, una risposta anticorpale anti-farmaco emergente dal trattamento è insorta in
107 pazienti su 809 (13%) trattati con Fasenra secondo il regime posologico raccomandato durante il periodo di trattamento di 48-56 settimane degli studi clinici sulle esacerbazioni di fase 3 controllati con placebo. Nella maggior parte dei casi, gli anticorpi erano neutralizzanti e persistenti. Gli anticorpi anti-benralizumab sono stati associati a un aumento della clearance di benralizumab e ad un incremento dei livelli ematici degli eosinofili nei pazienti con alti titoli anticorpali anti-farmaco, in confronto ai soggetti negativi per gli anticorpi; in rari casi, i livelli ematici degli eosinofili sono tornati ai livelli osservati prima del trattamento. Sulla base dell’attuale follow- up del paziente non sono emerse evidenze a conferma di un’associazione tra anticorpi anti-farmaco ed efficacia o sicurezza.
In seguito a un secondo anno di trattamento di questi pazienti dagli studi di fase 3 controllati con placebo, ulteriori 18 su 510 (4%) avevano da poco sviluppato anticorpi emersi dal trattamento. Complessivamente, nei pazienti che erano positivi agli anticorpi anti-farmaco negli studi precedenti, i titoli sono rimasti stabili o sono diminuiti nel secondo anno di trattamento. Non sono state osservate evidenze di un’associazione tra anticorpi anti-farmaco ed efficacia o sicurezza.
Popolazione pediatrica
Negli studi clinici di fase 3 sono stati arruolati 108 adolescenti affetti da asma, di età compresa tra 12 e 17 anni (studio 1: n=53; studio 2: n=55). Di questi, 46 soggetti hanno assunto il placebo, 40 hanno ricevuto Fasenra ogni 4 settimane per 3 dosi e successivamente ogni 8 settimane, e 22 hanno ricevuto Fasenra ogni 4 settimane. In questi studi clinici, il tasso di esacerbazioni asmatiche nei pazienti
adolescenti trattati con Fasenra, somministrato secondo il regime posologico raccomandato, è stato 0.70 (n=40; IC 95%: 0.42-1.18), in confronto a 0,41 per il placebo (n=46; IC 95%: 0.23-0.73) [rate
ratio: 1.70; IC 95%: 0.78-3.69].
I pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni (n=86) degli Studi 1 e 2 hanno continuato il trattamento con Fasenra nello Studio 4 per un massimo di 108 settimane. L’efficacia e la sicurezza erano coerenti con gli studi precedenti.
Non è possibile trarre alcuna conclusione in merito all’efficacia sull’asma nella popolazione pediatrica.
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Fasenra nella popolazione pediatrica a partire dalla nascita fino a meno di 6 anni di età per l’asma (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Fasenra in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’asma (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Fasenra: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Fasenra, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Fasenra
I parametri farmacocinetici di benralizumab sono risultati proporzionali alla dose in seguito alla somministrazione sottocutanea di un range di dosi pari a 2-200 mg in pazienti asmatici.
Assorbimento
In seguito alla somministrazione sottocutanea in pazienti asmatici, l’emivita di assorbimento era
3,5 giorni. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la biodisponibilità assoluta stimata era pari approssimativamente al 59% e non è stata riscontrata alcuna differenza clinicamente rilevante in termini di biodisponibilità relativa nella somministrazione nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio.
Distribuzione
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume centrale e periferico di distribuzione di benralizumab era rispettivamente 3,1 L e 2,5 L per un soggetto di 70 kg.
Biotrasformazione
Benralizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato che viene degradato da enzimi proteolitici ampiamente diffusi nel corpo e non confinati nel tessuto epatico.
Eliminazione
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, benralizumab ha evidenziato un profilo farmacocinetico lineare e nessuna evidenza di una via di clearance mediata dal recettore target. La clearance (CL) sistemica stimata per benralizumab era 0,29 L/d. In seguito a somministrazione sottocutanea, l’emivita di eliminazione era approssimativamente 15.5 giorni.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani (?65 anni)
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età non ha influito sulla clearance di benralizumab. Tuttavia non ci sono dati disponibili in pazienti con età superiore ai 75 anni.
Pazienti pediatrici
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, i parametri farmacocinetici di benralizumab negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni sono risultati compatibili con quelli degli adulti.
L’impiego di benralizumab non è stato studiato nei bambini (età compresa tra 5 e 11 anni) (vedere paragrafo 4.2).
Sesso, etnia
L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato alcun effetto significativo del sesso e della etnia sulla clearance di benralizumab.
Compromissione renale
Non sono stati realizzati studi clinici ufficiali per valutare l’effetto dell’insufficienza renale su benralizumab. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di benralizumab era simile nei soggetti con valori di clearance della creatinina compresi tra 30 e 80 mL/min e nei pazienti con funzione renale normale. Il numero di dati disponibili per i soggetti con valori di clearance della creatinina inferiori a 30 mL/min è limitato; tuttavia, benralizumab non viene eliminato per via renale.
Compromissione epatica
Non sono stati realizzati studi clinici ufficiali per valutare l’effetto della compromissione epatica su benralizumab. Gli anticorpi monoclonali IgG non vengono eliminati primariamente attraverso la via epatica; la variazione della funzione epatica non influisce presumibilmente sulla clearance di benralizumab. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, i biomarcatori della funzione epatica basale (ALT, AST e bilirubina) non hanno prodotto alcun effetto clinicamente rilevante sulla clearance di benralizumab.
Interazione farmacologica
Non è previsto alcun effetto di benralizumab sui parametri farmacocinetici di medicinali somministrati in concomitanza. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, medicinali cosomministrati comunemente (montelukast, paracetamolo, inibitori della pompa protonica, macrolidi e teofillina/aminofillina) non hanno prodotto alcun effetto sulla clearance di benralizumab nei pazienti asmatici.
Fasenra: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Fasenra agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Fasenra è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Fasenra: dati sulla sicurezza
Dato che benralizumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati realizzati studi di genotossicità o cancerogenicità.
Tossicologia e/o farmacologia negli animali
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica o tossicità a dosi ripetute condotti su scimmie. La somministrazione endovenosa e sottocutanea in scimmie cinomolghe è stata associata a riduzioni delle conte di eosinofili nel sangue periferico e nel midollo osseo, senza riscontrare reperti tossicologici.
In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale condotto su scimmie cinomolghe durante il periodo della gestazione, non sono stati osservati effetti materni, embrio-fetali o postnatali correlati all’impiego di benralizumab.
Fertilità
Non sono stati condotti studi dedicati sugli animali. Non è stata riscontrata alcuna compromissione dei parametri riproduttivi di scimmie cinomolghe di sesso maschile e femminile in correlazione all’impiego di benralizumab. L’esame dei parametri di fertilità surrogata (che comprendevano i pesi dell’organo e l’istopatologia dei tessuti riproduttivi) in animali trattati con benralizumab non ha suggerito alcuna compromissione della fertilità. Tuttavia nella prole di scimmie a cui era stato somministrato durante la gravidanza è stata riscontrata una riduzione degli eosinofili.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Fasenra: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Fasenra
Fasenra: interazioni
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, condotto su 103 pazienti di età compresa tra i 12 e i 21 anni, con asma grave, la risposta immunitaria umorale indotta dal vaccino del virus influenzale stagionale non sembra essere influenzata dal trattamento con benralizumab.
Non è previsto alcun effetto di benralizumab sui parametri farmacocinetici di medicinali somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.2).
Fasenra: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Fasenra: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Fasenra non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco