Favint (Tiotropio Bromuro): sicurezza e modo d’azione
Favint (Tiotropio Bromuro) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Tiotropio è un broncodilatatore per la terapia di base, a lungo termine, della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
Favint: come funziona?
Ma come funziona Favint? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Favint
Categoria farmacoterapeutica: anticolinergici
Codice ATC: R03B B04
Tiotropio bromuro è un antagonista dei recettori muscarinici a lunga durata d’azione; nella pratica clinica è spesso definito come anticolinergico. Attraverso il legame con i recettori muscarinici della muscolatura liscia bronchiale, tiotropio bromuro inibisce gli effetti colinergici (broncocostrittivi) dell’ acetilcolina, rilasciata dalle terminazioni nervose parasimpatiche. Presenta un’affinità simile per i sottotipi dei recettori muscarinici da M1 a M5. Nelle vie aeree, tiotropio bromuro antagonizza in modo competitivo e reversibile i recettori M3 inducendo rilassamento della muscolatura liscia bronchiale. L’effetto è dose-dipendente e dura per più di 24 ore. La lunga durata è probabilmente dovuta alla sua dissociazione molto lenta dai recettori M3, mostrando un’emivita di dissociazione significativamente maggiore rispetto a quella di ipratropio. Essendo un anticolinergico N-quaternario tiotropio bromuro è (bronco-) selettivo se somministrato per via inalatoria (topica), dimostrando un intervallo terapeutico accettabile prima dell’insorgenza di effetti sistemici anticolinergici. La broncodilatazione è principalmente un effetto locale (sulle vie aeree) e non un effetto sistemico. La dissociazione dai recettori M2 è più rapida rispetto ai recettori M3 e ciò determina negli studi funzionali in-vitro, una selettività (cineticamente controllata) per il sottotipo recettoriale M3 rispetto al sottotipo M2. L’elevata efficacia e la lenta dissociazione dal recettore si riflettono clinicamente in una broncodilatazione significativa e di lunga durata nei pazienti con BPCO.
Il programma di sviluppo clinico includeva 4 studi a un anno e 2 studi a sei mesi, randomizzati, in doppio cieco in 2.663 pazienti (1.308 trattati con tiotropio bromuro). Il programma a un anno consisteva in 2 studi controllati verso placebo e 2 studi verso un farmaco di controllo attivo (ipratropio). I due studi a sei mesi erano entrambi controllati verso salmeterolo e placebo. Questi studi includevano la valutazione della funzionalità polmonare e della dispnea, delle riacutizzazioni e della qualità della vita correlata allo stato di salute.
Negli studi sopra menzionati, tiotropio bromuro, somministrato una volta al giomo, ha prodotto un miglioramento significativo della funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo, FEV1, e capacità vitale forzata, FVC) entro 30 minuti dalla prima dose e si è mantenuto per 24 ore. La farmacodinamica allo steady-state è stata raggiunta entro una settimana con il maggior effetto di broncodilatazione osservato entro il terzo giomo. Tiotropio bromuro ha significativamente migliorato il picco di flusso espiratorio (PEF) mattutino e serale misurato dalle registrazioni giornaliere dei pazienti. Gli effetti broncodilatatori di tiotropio bromuro si sono mantenuti nel corso dell’anno di somministrazione senza l’insorgenza di problemi di tollerabilità.
Uno studio clinico randomizzato, controllato verso placebo, condotto su 105 pazienti affetti da BPCO ha dimostrato che la broncodilatazione, rispetto al placebo, si manteneva nelle 24 ore di intervallo terapeutico, indipendentemente dal fatto che il farmaco venisse somministrato la mattina o la sera.
Il seguente effetto è stato dimostrato negli studi a lungo termine (6 mesi ed un anno): tiotropio bromuro ha migliorato significativamente la dispnea (valutata utilizzando l’indice di dispnea transitorio). Questo miglioramento si è mantenuto per la durata del trattamento.
Favint: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Favint, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Favint
a) Introduzione generale
Tiotropio bromuro è un composto ammonio quaternario non chirale ed è moderatamente solubile in acqua. Tiotropio bromuro è somministrato come polvere per inalazione. Generalmente tramite inalazione, la maggior parte della dose somministrata si deposita nel tratto gastrointestinale, e in quantità minore nell’organo bersaglio che è il polmone. Molti dei dati farmacocinetici qui di seguito descritti sono stati ottenuti con dosi superiori rispetto a quelle raccomandate per la terapia.
b) Caratteristiche generali del principio attivo dopo somministrazione della specialità medicinale
Assorbimento: dopo inalazione della polvere da parte di volontari sani giovani, la biodisponibilità assoluta del 19,5% suggerisce che la frazione che raggiunge il polmone è altamente biodisponibile. Dalla struttura chimica del composto (composto ammonio quaternario) e dagli studi in vitro è prevedibile che tiotropio bromuro sia scarsamente assorbito dal tratto gastrointestinale (10-15%). Le soluzioni orali di tiotropio bromuro hanno una biodisponibilità assoluta del 2-3%. Le concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio bromuro sono state osservate cinque minuti dopo l’inalazione. Il cibo sembra non influenzare l’assorbimento di questo composto ammonio quaternario.
Distribuzione: il farmaco si lega per il 72% alle proteine plasmatiche e mostra un volume di distribuzione di 32 l/kg. Allo steady-state, nei pazienti con BPCO i livelli plasmatici di picco di tiotropio bromuro erano di 17-19 pg/ml se misurati 5 minuti dopo l’inalazione di una dose di polvere da 18 mcg e diminuivano rapidamente in modo multi-compartimentale. La concentrazione plasmatica allo steady-state è stata di 3-4 pg/ml. Non sono note le concentrazioni locali nel polmone, ma la modalità di somministrazione suggerisce concentrazioni considerevolmente più elevate nel polmone. Studi effettuati nei ratti hanno dimostrato che tiotropio bromuro non attraversa la barriera emato-encefalica in misura rilevante.
Studi in vitro su microsomi epatici hanno rivelato che la via enzimatica può essere iniziata dagli inibitori del CYP 2D6 (e 3A4), chinidina, ketoconazolo e gestodene. Così il citocromo CYP 2D6 e 3A4 sono coinvolti nella via metabolica che è responsabile dell’eliminazione di una parte più piccola della dose.
Tiotropio bromuro anche in concentrazioni superiori a quelle terapeutiche non inibisce il CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A nei microsomi epatici umani.
Eliminazione: l’emivita di eliminazione terminale di tiotropio bromuro è compresa tra 5 e 6 giorni dopo l’inalazione. La clearance totale è stata di 880 ml/min dopo somministrazione endovenosa in volontari sani giovani con una variabilità individuale del 22%. Somministrato per via endovenosa tiotropio bromuro è principalmente escreto in forma immodificata nelle urine (74%). Dopo somministrazione per via inalatoria il 14% della dose è escreto per via urinaria e la quantità rimanente, essendo un farmaco principalmente non assorbito dall’intestino, viene eliminata con le feci. La clearance renale di tiotropio bromuro supera la clearence della creatinina, indicando secrezione nelle urine. Dopo l’inalazione giornaliera continua da parte di pazienti con BPCO, lo steady-state farmacocinetico è stato raggiunto dopo 2-3 settimane senza accumuli successivi.
Linearità/non linearità: Tiotropio bromuro dimostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo terapeutico sia dopo somministrazione endovenosa che dopo inalazione.
c) Popolazioni speciali:
Pazienti anziani: come previsto per tutti i farmaci escreti principalmente per via renale, l’età avanzata è stata associata ad una diminuzione della clearance renale di tiotropio bromuro (da 326 ml/min nei pazienti affetti da BPCO di età < 58 anni fino a 163 ml/min in pazienti affetti da BPCO di età > 70 anni) che potrebbe essere spiegata dalla riduzione della funzionalità renale. L’escrezione di tiotropio bromuro nelle urine dopo inalazione diminuisce dal 14% (volontari sani giovani) a circa il 7% (pazienti con BPCO); tuttavia le concentrazioni plasmatiche non cambiano significativamente con l’avanzare dell’età nei pazienti affetti da BPCO se paragonati alla variabilità inter- ed intraindividuale (43% di aumento nell’AUC0-4h dopo inalazione).
Pazienti con insufficienza renale: come con tutti i farmaci che vengono escreti principalmente per via renale, l’insufficienza renale è stata associata ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche del farmaco e ad una ridotta clearance renale dello stesso, sia dopo infusione endovenosa che dopo inalazione. L’insufficienza renale lieve (CLCR 50-80 ml/min) che spesso è presente nei pazienti anziani aumenta lievemente le concentrazioni plasmatiche di tiotropio bromuro (39% di aumento nell’AUC0-4h dopo infusione endovenosa). Nei pazienti con BPCO con insufficienza renale da moderata a grave (CLCR < 50 ml/min) la somministrazione endovenosa di tiotropio bromuro ha determinato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche (82% di aumento nell’AUC0-4h) che è stato confermato dalle concentrazioni plasmatiche a seguito di inalazione.
Pazienti con insufficienza epatica: si suppone che l’insufficienza epatica non abbia influenza rilevante sulla farmacocinetica di tiotropio bromuro. Tiotropio bromuro è principalmente escreto per via renale (74% nei volontari sani giovani) e attraverso una semplice dissociazione non enzimatica dell’estere in prodotti farmacologicamente inattivi.
Pazienti in età pediatrica: vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione.
d) Relazioni tra farmacocinetica e farmacodinamica
Non esiste una correlazione diretta tra farmacocinetica e farmacodinamica.
Favint: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Favint agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Favint è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Favint: dati sulla sicurezza
Molti effetti osservati negli studi convenzionali di tollerabilità farmacologica, tossicità per somministrazioni ripetute, tossicità riproduttiva, possono essere spiegati dalle proprietà anticolinergiche del tiotropio bromuro. Negli animali sono stati osservati gli effetti tipici: ridotto consumo di cibo e di incremento ponderale, secchezza delle fauci e del naso, lacrimazione e salivazione ridotte, midriasi ed aumento della frequenza cardiaca. Altri effetti rilevanti notati negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute sono stati: irritazione lieve del tratto respiratorio nel ratto e nel topo evidenziata da rinite e alterazioni dell’epitelio della cavità nasale e della laringe, prostatite accompagnata da depositi di natura proteica e litiasi nella vescia del ratto. Effetti dannosi per la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale possono essere dimostrati solo a dosaggi tossici per la madre. Tiotropio bromuro non era teratogeno nei ratti o nei conigli. Alterazioni respiratorie (irritazione) ed urogenitali (prostatite) e tossicità riproduttiva sono state osservate dopo esposizione locale o sistemica a dosi 5 volte superiori rispetto a quella terapeutica. Studi sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non hanno rivelato un rischio particolare per l’uomo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Favint: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Favint
Favint: interazioni
Benché non siano stati effettuati studi formali di interazione farmacologica, tiotropio bromuro polvere per inalazione è stato utilizzato in concomitanza ad altri farmaci senza reazioni avverse da farmaco. Questi comprendono broncodilatori simpaticomimetici, metilxantine, steroidi orali e inalati, comunemente utilizzati nel trattamento della BPCO.
La co-somministrazione di tiotropio bromuro ed altri farmaci contenenti anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.
Favint: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Favint: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Comunque, sulla base dei dati di farmacodinamica e degli effetti indesiderati riportati al dosaggio raccomandato, non ci sono evidenze di una potenziale influenza sulla capacità di guidare e di utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco