Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita (Icatibant Acetato): sicurezza e modo d’azione
Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita (Icatibant Acetato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Firazyr è indicato per la terapia sintomatica degli attacchi acuti di angioedema ereditario (AEE) negli adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni, con carenza di inibitore esterasi C1.
Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita: come funziona?
Ma come funziona Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti ematologici, farmaci utilizzati per il trattamento dell’angioedema ereditario, codice ATC: B06AC02.
Meccanismo d’azione
L’AEE (una malattia autosomica dominante) è causato dall’assenza o dalla disfunzione del C1 esterasi-inibitore. Gli attacchi di AEE si associano a un aumento del rilascio di bradichinina, che è il mediatore chiave nella patogenesi della sintomatologia clinica.
L’AEE si manifesta con attacchi intermittenti di edema sottocutaneo e/o sottomucoso che interessano
le alte vie respiratorie, la cute e il tratto gastroenterico. Un attacco dura tipicamente da 2 a 5 giorni.
Icatibant è un antagonista selettivo e competitivo del recettore di tipo 2 (B2) della bradichinina. Si tratta di un decapeptide sintetico con una struttura simile a quella della bradichinina, ma con 5 aminoacidi non-proteinogenici. Nell’AEE le aumentate concentrazioni di bradichinina rappresentano il mediatore chiave nella patogenesi della sintomatologia clinica.
Effetti farmacodinamici
In soggetti giovani e sani, la somministrazione di icatibant a dosi di 0,8 mg/kg in 4 ore, 1,5 mg/kg/die o 0,15 mg/kg/die per 3 giorni ha evitato la comparsa di ipotensione, vasodilatazione e tachicardia riflessa indotte dalla bradichinina. È stato dimostrato che icatibant è un antagonista competitivo dopo aver aumentato di 4 volte l’esposizione alla bradichinina.
Efficacia e sicurezza clinica
I dati relativi all’efficacia sono stati ottenuti da un iniziale studio di fase II in aperto e da tre studi controllati di fase III.
Gli studi clinici di fase III (FAST-1 e FAST-2) erano randomizzati, in doppio cieco e controllati, ed avevano un disegno identico fatta eccezione per il farmaco di confronto (uno con acido tranexamico orale come farmaco di confronto ed uno con un controllo placebo). In totale 130 pazienti sono stati randomizzati a una dose di 30 mg di icatibant (63 pazienti) o del farmaco di confronto (acido tranexamico per 38 pazienti o placebo per 29 pazienti). Gli ulteriori episodi di AEE sono strati trattati in un’estensione in aperto dello studio. I pazienti con sintomi di angioedema laringeo sono stati trattati con icatibant in aperto. Negli studi di fase III l’endpoint primario di efficacia era il tempo necessario per l’attenuazione dei sintomi con l’utilizzo di una scala analogica visiva (VAS). La tabella 3 mostra i risultati relativi all’efficacia di questi studi.
Il FAST-3 era uno studio randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli a cui hanno partecipato 98 pazienti adulti di età mediana 36 anni. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere icatibant 30 mg o placebo mediante iniezione sottocutanea. Un sottoinsieme di pazienti ha manifestato attacchi acuti di AEE durante la terapia con androgeni, agenti antifibrinolitici o C1-inibitori.
L’endpoint primario era il tempo necessario per l’attenuazione dei sintomi, valutato mediante punteggio composito su scala analogica visiva di tre elementi (VAS-3): tumefazione della cute, dolore alla cute e dolore addominale. La tabella 4 mostra i risultati relativi all’efficacia dello studio FAST-3.
In questi studi i pazienti trattati con icatibant dimostravano un tempo mediano di attenuazione dei sintomi più rapido (rispettivamente 2,0, 2,5 e 2,0 ore) rispetto all’acido tranexamico (12,0 ore) e al placebo (4,6 e 19,8 ore). L’effetto della terapia con icatibant è stato confermato dagli endpoint secondari di efficacia.
In un’analisi integrata di questi studi controllati di fase III, il tempo necessario per l’attenuazione dei sintomi e il tempo necessario per l’attenuazione del sintomo primario risultavano simili a prescindere da età, sesso, razza, peso, e uso di androgeni o agenti antifibrinolitici.
La risposta è risultata simile anche negli attacchi ripetuti degli studi controllati di fase III. In totale, 237 pazienti sono stati trattati con 1.386 dosi da 30 mg di icatibant per 1.278 attacchi acuti di AEE. Nei primi 15 attacchi trattati con Firazyr (1.114 dosi per 1.030 attacchi), i tempi mediani di attenuazione dei sintomi sono risultati simili per tutti i casi (2,0 -2,5 ore). Il 92,4% di questi attacchi di AEE è stato trattato con una dose singola di Firazyr.
Tabella 3. Risultati relativi all’efficacia negli studi FAST-1 e FAST-2-
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Studio clinico controllato di FIRAZYR rispetto ad acido tranexamico/placebo: risultati in termini di efficacia |
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| FAST-2 | FAST-1 | ||||
| Icatibant | Acido tranexamico | Icatibant | Placebo | ||
| Numero di soggetti per la popolazione ITT | 36 | 38 | Numero di soggetti per la popolazione ITT | 27 | 29 |
| Valore basale VAS(mm) | 63,7 | 61,5 | Valore basale VAS(mm) | 69,3 | 67,7 |
| Variazione del valore basale a 4 ore | -41,6 | -14,6 | Variazione del valore basale a 4 ore | -44,8 | -23,5 |
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Differenza tra i trattamenti (95% IC, valore p) |
-27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001 |
Differenza tra i trattamenti (95% IC, valore p) |
-23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002 |
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Studio clinico controllato di FIRAZYR rispetto ad acido tranexamico/placebo: risultati in termini di efficacia |
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|---|---|---|---|---|---|
| FAST-2 | FAST-1 | ||||
| Icatibant | Acido tranexamico | Icatibant | Placebo | ||
| Variazione del valore basale a 12 ore | -54,0 | -30,3 | Variazione del valore basale a 12 ore | -54,2 | -42,4 |
| Differenza tra i trattamenti (95% IC, valore p) |
-24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001 |
Differenza tra i trattamenti (95% IC, valore p) |
-15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028 |
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| Tempo mediano di attenuazione dei sintomi (ore) | Tempo mediano di attenuazione dei sintomi (ore) | ||||
| Tutti gli episodi (N = 74) | 2,0 | 12,0 | Tutti gli episodi (N = 56) | 2,5 | 4,6 |
| Tasso di risposta (%, IC) 4 ore dopo l’inizio del trattamento | Tasso di risposta (%, IC) 4 ore dopo l’inizio del trattamento | ||||
| Tutti gli episodi (N = 74) |
80,0 (63,1, 91,6) |
30,6 (16,3, 48,1) |
Tutti gli episodi (N = 56) |
66,7 (46,0, 83,5) |
46,4 (27,5, 66,1) |
| Tempo mediano di attenuazione dei sintomi tutti i sintomi (ore): | Tempo mediano di attenuazione dei sintomi tutti i sintomi (ore): | ||||
| Dolore addominale | 1,6 | 3,5 | Dolore addominale | 2,0 | 3,3 |
| Edema cutaneo | 2,6 | 18,1 | Edema cutaneo | 3,1 | 10,2 |
| Dolore cutaneo | 1,5 | 12,0 | Dolore cutaneo | 1,6 | 9,0 |
| Tempo mediano di attenuazione quasi completa dei sintomi (ore) | Tempo mediano di attenuazione quasi completa dei sintomi (ore) | ||||
| Tutti gli episodi (N = 74) | 10,0 | 51,0 | Tutti gli episodi (N = 56) | 8,5 | 19,4 |
| Tempo mediano per la regressione dei sintomi, per paziente (ore) | Tempo mediano per la regressione dei sintomi, per paziente (ore) | ||||
| Tutti gli episodi (N = 74) | 0,8 | 7,9 | Tutti gli episodi (N = 56) | 0,8 | 16,9 |
| Tempo mediano per un miglioramento globale, per medico (ore) | Tempo mediano per un miglioramento globale, per medico (ore) | ||||
| Tutti gli episodi (N = 74) | 1,5 | 6,9 | Tutti gli episodi (N = 56) | 1,0 | 5,7 |
Tabella 4. Risultati relativi all’efficacia nello studio FAST-3
| Risultati in termini di efficacia: FAST-3; Fase controllata — Popolazione ITT | ||||
|---|---|---|---|---|
| Endpoint | Statistica | Firazyr | Placebo | Valore P |
| (n = 43) | (n=45) | |||
| Endpoint primario | ||||
| Risultati in termini di efficacia: FAST-3; Fase controllata — Popolazione ITT | ||||
|---|---|---|---|---|
| Endpoint | Statistica | Firazyr | Placebo | Valore P |
| (n = 43) | (n=45) | |||
| Tempo di attenuazione dei sintomi– VAS composita (ore) | Mediano | 2,0 | 19,8 | <0,001 |
| Altri endpoint | ||||
| Tempo di attenuazione del sintomo primario (ore) | Mediano | 1,5 | 18,5 | < 0,001 |
| Variazione punteggio VAS composito a 2 ore dal trattamento | Media | -19,74 | -7,49 | < 0,001 |
| Variazione punteggio composito relativo ai sintomi secondo il soggetto a 2 ore | Media | -0,53 | -0,22 | < 0,001 |
| Variazione punteggio composito relativo ai sintomi secondo il valutatore a 2 ore | Media | -0,44 | -0,19 | < 0,001 |
| Tempo di attenuazione quasi completa dei sintomi (ore) | Mediano | 8,0 | 36,0 | 0,012 |
| Tempo di insorgenza miglioramento sintomi secondo il soggetto (ore) | Mediano | 0,8 | 3,5 | < 0,001 |
| Tempo di insorgenza miglioramento visuale sintomi secondo il valutatore (ore) | Mediano | 0,8 | 3,4 | < 0,001 |
In totale sono stati trattati 66 pazienti con attacchi di AEE a livello della laringe all’interno di questi studi clinici controllati di fase III. I risultati in termini di tempo di attenuazione dei sintomi erano simili a quelli dei pazienti senza attacchi laringei di AEE.
Popolazione pediatrica
È stato condotto uno studio in aperto, non randomizzato, a braccio singolo (HGT-FIR-086) su un totale di 32 pazienti. Tutti i pazienti hanno ricevuto almeno una dose di icatibant (0,4 mg/kg di peso corporeo fino a una dose massima di 30 mg) e la maggioranza dei pazienti sono stati seguiti per un periodo minimo di follow-up di 6 mesi. Undici pazienti erano in stato prepuberale e 21 pazienti in stato puberale o postpuberale.
La popolazione di efficacia comprendeva 22 pazienti trattati con icatibant (11 prepuberali e 11 puberali/postpuberali) per un attacco di AEE.
L’endpoint primario di efficacia era rappresentato dal tempo di insorgenza del sollievo del sintomo (time to onset of symptom relief, TOSR) misurato mediante un punteggio composito dei sintomi riferiti dallo sperimentatore. Il tempo di sollievo del sintomo è stato definito come il tempo necessario (in ore) a ottenere un miglioramento del 20% della sintomatologia.
Nel complesso, il tempo mediano di insorgenza del sollievo del sintomo è stato di 1,0 ora (intervallo di confidenza del 95%, 1,0-1,1 ore). A 1 e 2 ore post-trattamento, un principio di insorgenza del sollievo del sintomo è stato osservato rispettivamente nel 50% e nel 90% circa dei pazienti.
Complessivamente, il tempo mediano di insorgenza di una sintomatologia minima (tempo più breve post-trattamento in cui la totalità dei sintomi fosse di grado lieve o assente) è stato di 1,1 ore (intervallo di confidenza del 95%, 1,0-2,0 ore).
Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita
La farmacocinetica dell’icatibant è stata definita negli studi con l’uso di somministrazioni endovenose e sottocutanee in pazienti e volontari sani. Il profilo farmacocinetico di icatibant in pazienti con AEE è simile a quello dei volontari sani.
Assorbimento
Dopo una somministrazione sottocutanea la biodisponibilità assoluta di icatibant è del 97%. Il tempo per raggiungere la massima concentrazione è di 30 minuti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione dell’icatibant (Vss) è di circa 20-25 L. Il legame con le proteine plasmatiche è del 44%.
Eliminazione
Icatibant viene eliminato principalmente tramite una via metabolica e solo una parte inferiore al 10% della dose viene eliminata immodificata nelle urine. La clearance è di circa 15-20 l/h ed è indipendente dalla dose. L’emivita terminale plasmatica è di circa 1-2 ore.
Biotrasformazione
Icatibant è ampiamente metabolizzato da enzimi proteolitici in metaboliti inattivi, che sono in gran parte eliminati nelle urine.
Popolazioni speciali
Anziani
Le informazioni suggeriscono un declino legato all’età nell’eliminazione, il che comporta un’esposizione all’incirca superiore del 50-60% nelle persone più anziane (75-80 anni) rispetto a pazienti di 40 anni di età.
Sesso
I dati suggeriscono che non vi sono differenze in termini di clearance tra i due sessi una volta effettuata la correzione per il peso corporeo.
Insufficienza epatica e renale
Informazioni limitate suggeriscono che l’esposizione a icatibant non è influenzata da insufficienze epatiche o renali.
Etnia
Le informazioni sull’effetto individuale dell’etnia sono limitate. I dati disponibili sull’esposizione non suggeriscono differenze di clearance tra soggetti non caucasici (n=40) e caucasici (n=132).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di icatibant è stata caratterizzata in pazienti pediatrici con AEE nell’ambito dello studio HGT-FIR-086 (vedere paragrafo 5.1). A seguito di una singola somministrazione sottocutanea (0,4 mg/kg fino a un massimo di 30 mg), il tempo alla concentrazione massima è risultato di circa 30 minuti, con emivita terminale di circa 2 ore. Non sono state osservate differenze nell’esposizione a icatibant nei pazienti con AEE con e senza un attacco. I modelli di farmacocinetica di popolazione con dati sia di soggetti adulti che pediatrici hanno evidenziato che la clearance di icatibant è correlata al
peso corporeo e che nella popolazione pediatrica con AEE soggetti con peso corporeo inferiore presentano valori di clearance più bassi. Sulla base dei modelli per la posologia in funzione delle fasce di peso, l’esposizione prevista a icatibant nella popolazione pediatrica con AEE (vedere paragrafo 4.2) è inferiore rispetto all’esposizione osservata in studi condotti su pazienti adulti con AEE.
Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita: dati sulla sicurezza
Sono stati condotti studi con dosi ripetute fino a 6 mesi nei ratti e a 9 mesi nei cani. Sia nei ratti che nei cani è stata osservata una riduzione dose-correlata nei livelli circolanti di ormoni sessuali e l’utilizzo ripetuto di icatibant ha ritardato la maturazione sessuale in modo reversibile.
Le massime esposizione giornaliere definite dall’area sotto la curva (AUC) a dosi senza effetti avversi osservati (No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) nello studio di 9 mesi sui cani sono risultate 2,3 volte la AUC osservata in persone adulte dopo una dose sottocutanea di 30 mg. Nello studio sui ratti non è stata misurata la NOAEL, ma tutti i risultati hanno dimostrato effetti completamente o parzialmente reversibili nei ratti trattati. Nei ratti è stata osservata ipertrofia delle ghiandole surrenali a tutte le dosi testate. Una volta sospeso il trattamento con icatibant, l’ipertrofia delle ghiandole surrenali è risultata reversibile. La rilevanza clinica dei risultati relativi alle ghiandole surrenali non è nota.
Icatibant non ha mostrato effetti sulla fertilità dei topi (dose massima di 80,8 mg/kg/die) e dei ratti (dose massima di 10 mg/kg/die) maschi.
In uno studio della durata di 2 anni diretto a valutare il potenziale cancerogeno di icatibant nei ratti, dosi giornaliere corrispondenti a livelli di esposizione fino a circa 2 volte quelli raggiunti in seguito a una dose terapeutica nell’uomo non hanno mostrato alcun effetto sull’incidenza o sulla morfologia dei tumori. Tali risultati sono indicativi dell’assenza di un potenziale cancerogeno per icatibant.
In una batteria standard di test in vitro e in vivo icatibant non è risultato genotossico.
Icatibant non si è dimostrato teratogeno se somministrato con un’iniezione sottocutanea durante le prime fasi di sviluppo embrionale e fetale nel ratto (dose massima 25 mg/kg/die) e nel coniglio (dose massima 10 mg/kg/die). Icatibant è un potente antagonista della bradichinina e quindi, ad alte dosi, la terapia può avere effetti sul processo di impianto in utero e sulla successiva stabilità uterina nelle prime fasi di gravidanza. Questi effetti sull’utero si manifestano anche nelle fasi tardive della gravidanza, in cui icatibant esplica un effetto tocolitico che induce un ritardo nel parto del ratto, con aumento di distress fetale e morte perinatale ad alte dosi (10 mg/kg/die).
In uno studio di determinazione della dose su ratti giovani, della durata di 2 settimane, con somministrazione sottocutanea, la dose massima tollerata è risultata di 25 mg/kg/die. Nello studio cardine di tossicità giovanile, nel quale ratti sessualmente immaturi hanno ricevuto una dose giornaliera di 3 mg/kg/die per 7 settimane, è stata osservata atrofia dei testicoli e dell’epididimo; i reperti microscopici osservati sono risultati parzialmente reversibili. Effetti simili sui tessuti degli organi riproduttivi sono stati osservati in ratti e cani sessualmente maturi. Tali risultati sui tessuti sono coerenti con gli effetti noti sulle gonadotropine, e risultano reversibili durante la successiva fase di sospensione del trattamento.
Icatibant non ha prodotto alcuna variazione della conduzione cardiaca in vitro (canali hERG) o in vivo nei cani normali o in vari modelli di cane (stimolazione ventricolare, esercizio fisico e legatura coronarica), né sono state osservate alterazioni emodinamiche. Icatibant ha dimostrato di aggravare l’ischemia cardiaca indotta in alcuni modelli non clinici, sebbene non sia stato osservato costantemente un effetto negativo nell’ischemia acuta.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita
Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita: interazioni
La somministrazione di Firazyr in associazione con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) non è stata studiata. Gli ACE inibitori sono controindicati nei pazienti con AEE a causa del possibile aumento dei livelli di bradichinina.
Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Firazyr 30 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Firazyr influisce in modo minimo sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Dopo l’assunzione di Firazyr sono stati osservati affaticamento, stato di torpore, stanchezza, sonnolenza e capogiri. Questi sintomi possono verificarsi in seguito ad attacchi di AEE. Ai pazienti deve essere consigliato di non guidare né utilizzare macchinari se avvertono stanchezza o capogiri.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco