Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per (Beclometasone Dipropionato + Formoterolo Fumarato): sicurezza e modo d’azione
Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per (Beclometasone Dipropionato + Formoterolo Fumarato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Formodual è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un prodotto di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta2-agonista a lunga durata d’azione) è appropriato:
in pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti per via inalatoria a rapida azione usati “al bisogno” oppure
in pazienti che sono giá adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta2-agonisti a lunga durata d’azione.
Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO)
Trattamento sintomatico di pazienti con BPCO grave (FEV1 < 50% del valore normale previsto) e una storia di ripetute esacerbazioni, che abbiano sintomi importanti nonostante la terapia regolare con broncodilatatori a lunga durata d’azione.
Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per: come funziona?
Ma come funziona Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per
Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici e altri medicinali per le malattie ostruttive delle vie respiratorie.
Codice ATC: R03 AK08.
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Formodual contiene beclometasone dipropionato e formoterolo. Questi due principi attivi hanno meccanismi di azione diversi. Come per altre associazioni di corticosteroidi inalatori e beta2
– agonisti, si osservano effetti additivi relativamente alla riduzione delle esacerbazioni asmatiche.
Beclometasone dipropionato
Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attivitá antiinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi.
Formoterolo
Il formoterolo è un agonista selettivo beta-2-adrenergico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose.
Efficacia clinica della terapia di mantenimento con Formodual
L’aggiunta di formoterolo al beclometasone dipropionato, negli studi clinici condotti in pazienti adulti, ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalitá polmonare ed ha ridotto le esacerbazioni. In uno studio della durata di 24 settimane, l’effetto di Formodual sulla funzionalitá polmonare é risultato almeno uguale a quello dell’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo, ed è risultato superiore a quello del solo beclometasone dipropionato.
Efficacia clinica della terapia di mantenimento e al bisogno con Formodual
Uno studio clinico per gruppi paralleli della durata di 48 settimane che ha coinvolto 1701 pazienti asmatici, ha confrontato l’efficacia di Formodual somministrato come terapia di mantenimento (1 inalazione due volte al giorno) e terapia al bisogno (fino ad un totale di 8 inalazioni al giorno) a quella di Formodual somministrato come terapia di mantenimento (1 inalazione due volte al giorno) più salbutamolo al bisogno, in pazienti adulti con asma non controllato da moderato a grave. I risultati hanno dimostrato che Formodual usato come terapia di mantenimento e terapia al bisogno ha significativamente prolungato il tempo di comparsa della prima grave esacerbazione (*) rispetto a Formodual usato come terapia di mantenimento più salbutamolo al bisogno (p< 0,001 sia per la popolazione ITT che PP). La frequenza di gravi esacerbazioni asmatiche per paziente/anno, è apparsa significativamente ridotta nel gruppo in terapia di mantenimento e terapia al bisogno rispetto al gruppo trattato con salbutamolo: rispettivamente 0,1476 vs 0,2239 (riduzione statisticamente significativa: p<0,001). I pazienti nel gruppo trattato con Formodual come terapia di mantenimento e al bisogno hanno raggiunto un miglioramento clinicamente rilevante nel controllo dell’asma. Il numero medio di inalazioni/giorno di farmaco al bisogno e la percentuale di pazienti che ha fatto ricorso al farmaco al bisogno sono diminuiti in modo analogo in entrambi i gruppi.
Nota*: come grave esacerbazione si intende un deterioramento delle condizioni asmatiche tale da richiedere l’ospedalizzazione o un trattamento d’emergenza, o che richiede l’impiego di steroidi sistemici per più di 3 giorni.
In un altro studio clinico, una singola dose di FORMODUAL 100/6 mcg ha indotto un rapido effetto broncodilatatore ed un rapido sollievo dai sintomi della dispnea, simili a quelli ottenuti con salbutamolo 200 mcg/dose in pazienti asmatici quando viene utilizzato il test di provocazione con la metacolina per indurre broncocostrizione.
BPCO
In due studi della durata di 48 settimane condotti in pazienti con BPCO grave (30%<FEV1%<50%) sono stati valutati gli effetti sulla funzionalità polmonare e sul tasso di esacerbazione (definito come cicli di corticosteroidi orali e/o cicli di antibiotici e/o di ospedalizzazioni).
Uno studio pivotal ha mostrato un significativo miglioramento della funzionalità polmonare (endpoint primario variazione del FEV1
pre-dose) in confronto a formoterolo dopo 12 settimane di trattamento (differenza media aggiustata tra Formodual e formoterolo: 69 ml), così come ad ogni visita clinica durante l’intero periodo di trattamento (48 settimane).
Lo studio ha dimostrato che il numero medio di esacerbazioni per paziente/anno (tasso di esacerbazione, endpoint co-primario) era ridotto in modo statisticamente significativo con Formodual rispetto al trattamento con formoterolo (tasso medio aggiustato 0,80 rispetto a 1,12 nel gruppo trattato con formoterolo, rapporto aggiustato 0,72, p<0,001) nell’arco delle 48 settimane di trattamento in un totale di 1.199 pazienti con BPCO grave. Inoltre, Formodual ha prolungato in modo statisticamente significativo il periodo di insorgenza della prima esacerbazione rispetto al formoterolo. La superiorità di Formodual nei confronti di formoterolo è stata confermata anche in termini di tasso di esacerbazione nei sottogruppi di pazienti trattati (circa il 50% in ogni braccio di trattamento) o meno con Tiotropio Bromuro come farmaco concomitante.
L’altro studio pivotal, che era uno studio a tre bracci di trattamento, randomizzato, a gruppi paralleli condotto in 718 pazienti, ha confermato la superiorità di Formodual rispetto al trattamento con formoterolo in termini di variazione del FEV1
pre-dose alla fine del trattamento (48 settimane) e ha dimostrato la non-inferiorità di Formodual rispetto all’associazione a dose fissa budesonide/formoterolo per lo stesso parametro.
Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per
È stata confrontata l’esposizione sistemica ai principi attivi beclometasone dipropionato e formoterolo, nella associazione fissa Formodual, con quella dei singoli componenti.
In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani trattati con una singola dose di Formodual associazione fissa (4 puff di 100/6 microgrammi) o una singola dose di beclometasone dipropionato CFC (4 puff di 250 microgrammi) e Formoterolo HFA (4 puff di 6 microgrammi), l’AUC del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone-17- monopropionato) e la sua massima concentrazione plasmatica sono risultati inferiori del 35% e del 19%, rispettivamente, dopo la somministrazione dell’associazione fissa, rispetto alla formulazione di beclometasone dipropionato CFC non extra fine, a differenza del tasso di assorbimento che si presenta piú rapido (0,5 contro 2 ore) con l’associazione fissa rispetto al beclometasone dipropionato in formulazione non extra fine CFC da solo.
Per il formoterolo, la massima concentrazione plasmatica è risultata simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa o dell’associazione estemporanea e l’assorbimento sistemico é leggermente superiore dopo la somministrazione di Formodual rispetto all’associazione estemporanea.
Non c’è evidenza di una interazione farmacocinetica o farmacodinamica (sistemica) tra beclometasone dipropionato e formoterolo.
In uno studio condotto su volontari sani l’uso del dispositivo spaziatore AeroChamber Plus ha incrementato la distribuzione polmonare del metabolita attivo del beclometasone dipropionato, il beclometasone 17 monopropionato e del formoterolo del 41% e 45% rispettivamente, in confronto all’uso dell’erogatore standard. L’esposizione sistemica totale era immutata per formoterolo, ridotta del 10% per il beclometasone 17-monopropionato ed aumentata per il beclometasone dipropionato immodificato.
Uno studio di deposizione polmonare condotto in pazienti con BPCO stabile, volontari sani e pazienti asmatici, ha dimostrato che in media il 33% della dose nominale viene depositata nei polmoni dei pazienti con BPCO rispetto al 34% dei soggetti sani e al 31% dei pazienti asmatici. I
livelli di esposizione plasmatica per il beclometasone 17-monopropionato e il formoterolo sono risultati comparabili nei tre gruppi nel corso delle 24 ore successive all’inalazione. L’esposizione totale al beclometasone dipropionato era superiore nei pazienti con BPCO rispetto all’esposizione osservata nei pazienti asmatici e nei volontari sani.
BECLOMETASONE DIPROPIONATO
Il beclometasone dipropionato è un profarmaco con una debole affinitá di legame al recettore dei glucocorticoidi, che viene idrolizzato tramite le esterasi a metabolita attivo beclometasone-17- monopropionato, che ha una piú potente attivitá topica antiinfiammatoria rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato.
Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione
Il beclometasone dipropionato inalato è assorbito rapidamente attraverso i polmoni; prima dell’assorbimento viene largamente trasformato nel suo metabolita attivo, il beclometasone-17- monopropionato, tramite le esterasi che si trovano in parecchi tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo ha origine dai polmoni (36%) e dall’assorbimento gastrointestinale della dose deglutita. La biodisponibilitá del beclometasone dipropionato deglutito è trascurabile, tuttavia, la conversione pre-sistemica a beclometasone-17-monopropionato determina un assorbimento del 41% come metabolita attivo.
All’aumentare della dose inalata l’esposizione sistemica aumenta in modo approssimativamente lineare. La biodisponibilitá assoluta per l’inalazione è circa il 2% e il 62% della dose nominale per il beclometasone dipropionato non modificato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente.
In seguito a somministrazione endovenosa, la distribuzione di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo è caratterizzata da una alta clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120L/ora), con un piccolo volume di distribuzione allo steady state per il beclometasone dipropionato (20L) ed una piú estesa distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424L).
Il legame alle proteine plasmatiche è moderatamente elevato.
Eliminazione
L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato, essenzialmente come metaboliti polari. L’escrezione renale del beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile. L’emivita terminale di eliminazione é di 0.5 ore e di 2.7 ore per il beclometasone dipropionato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente.
Popolazioni speciali
Non è stata studiata la farmacocinetica del beclometasone dipropionato in pazienti con compromissione renale ed epatica, tuttavia dal momento che il beclometasone dipropionato é sottoposto ad un rapido metabolismo da parte delle esterasi presenti nel fluido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, per dare origine ai prodotti piú polari beclometasone-21- monopropionato, beclometasone-17-monopropionato e beclometasone, la farmacocinetica e il profilo di sicurezza del beclometasone dipropionato non devono essere modificati dalla compromissione epatica.
Poiché né il beclometasone dipropionato, né i suoi metaboliti sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede un aumento di esposizione sistemica in pazienti con funzionalità renale compromessa.
FORMOTEROLO
Assorbimento e distribuzione
Dopo l’inalazione, il formoterolo viene assorbito sia dai polmoni che dal tratto gastrointestinale.
La frazione di dose inalata che viene deglutita dopo somministrazione con un inalatore pre-dosato (MDI) puó variare tra il 60% e il 90%.
Almeno il 65% della dose deglutita é assorbita dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica del farmaco non modificato viene raggiunto tra 0.5 e 1 ora dopo la
somministrazione orale. Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64% con un 34% di legame all’albumina.
Non c’è saturazione di legame nei valori di concentrazione raggiunti alle dosi terapeutiche. L’emivita di eliminazione calcolata dopo la somministrazione orale è di 2-3 ore.
L’assorbimento di formoterolo in seguito ad inalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi di formoterolo fumarato è lineare.
Biotrasformazione
Il Formoterolo è ampiamente metabolizzato, principalmente mediante coniugazione diretta del gruppo idrossilico fenolico. Il coniugato con l’acido glucoronico è inattivo.
Eliminazione
L’escrezione cumulativa urinaria del formoterolo, in seguito ad una singola inalazione da un inalatore di polvere, aumenta in modo lineare nel range di dosi dai 12 ai 96 microgrammi. In media, l’8% e il 25% della dose viene escreta come formoterolo immodificato e formoterolo totale, rispettivamente. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo l’inalazione di una singola dose di 120 microgrammi in 12 volontari sani, l’emivita di eliminazione terminale media è risultata di 10 ore. Gli enantiomeri (RR) e (SS) rappresentano circa il 40% e il 60% del medicinale immodificato escreto attraverso l’urina, rispettivamente. Il rapporto relativo dei due enantiomeri rimane costante alle dosi studiate, e non è stato osservato accumulo relativo di un enantiomero rispetto all’altro dopo dose ripetuta. Dopo somministrazione orale (dai 40 agli 80 microgrammi), in volontari sani, è stata ritrovata nell’urina una quantità dal 6% al 10% della dose come medicinale immodificato; fino all’8% della dose è stato recuperato sotto forma di glucuronide.
Il 67% della dose orale di formoterolo è escreto nell’urina (principalmente sotto forma di metaboliti) e il rimanente nelle feci. La clearance renale del formoterolo è pari a 150 ml/min.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica/renale: la farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica o renale, tuttavia, poiché il formoterolo è eliminato principalmente tramite metabolismo epatico, ci si può attendere un’aumentata esposizione nei pazienti affetti da grave cirrosi epatica.
Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per: dati sulla sicurezza
Negli studi effettuati sugli animali trattati con beclometasone dipropionato e formoterolo, in associazione o separatamente, é stata osservata una tossicitá associata prevalentemente ad un’esagerata attivitá farmacologica. Tali effetti sono correlati all’attivitá immuno-soppressiva del beclometasone dipropionato e ai ben noti effetti cardiovascolari del formoterolo, evidenti principalmente nel cane. Non si sono riscontrati né aumenti di tossicitá né risultati inaspettati con la somministrazione dell’associazione.
Studi sulla riproduzione nei ratti hanno dimostrato effetti dose-dipendenti.
La combinazione è stata associata ad una ridotta fertilitá femminile e tossicitá embriofetale. Dosaggi elevati di corticosteroidi negli animali gravidi causano anomalie dello sviluppo fetale, inclusi palatoschisi e ritardo della crescita intra-uterina, ed è probabile che gli effetti osservati con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo siano dovuti al beclometasone dipropionato. Questi effetti sono stati riscontrati solo ad una elevata esposizione sistemica al metabolita attivo beclometasone-17-monopropionato (200 volte i livelli plasmatici attesi nei pazienti). Inoltre, negli studi sugli animali sono stati evidenziati un incremento della durata della gestazione e del parto, effetto attribuibile alla ben nota azione tocolitica dei beta2
– simpaticomimetici. Questi effetti sono stati notati quando i livelli di formoterolo nel plasma materno erano al di sotto di quelli attesi in pazienti trattati con Formodual.
Studi di genotossicitá condotti con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo non indicano un potenziale mutageno. Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicitá dell’associazione proposta. Comunque negli animali i dati noti per i singoli componenti non suggeriscono potenziali rischi di cancerogenicitá nell’uomo.
Dati preclinici sul propellente HFA-134a privo di CFC non rivelano particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, tossicitá ripetuta, genotossicitá, potenziale cancerogeno e tossicitá riproduttiva.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per
Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per: interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Interazioni farmacodinamiche
Evitare l’utilizzo di beta-bloccanti in pazienti asmatici (inclusi i colliri). Se vengono somministrati beta-bloccanti per ragioni impellenti, l’effetto del formoterolo sará ridotto o annullato. D’altra parte l’uso concomitante di altri medicinali beta adrenergici, puó dar luogo ad effetti potenzialmente additivi, pertanto si richiede cautela nella prescrizione di teofillina o altri beta-adrenergici contemporaneamente al formoterolo.
Il trattamento simultaneo con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antiistaminici, inibitori delle monoaminossidasi e antidepressivi triciclici puó causare un prolungamento dell’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari.
Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina ed alcool possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta-2 simpaticomimetici.
Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi medicinali con proprietá simili come furazolidone e procarbazina, possono causare reazioni ipertensive.
C’è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.
Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici puó potenziare un possibile effetto di ipokaliemia dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti trattati con glucosidi digitalici, una ipokaliemia puó incrementare la predisposizione alle aritmie.
Formodual contiene una piccola quantitá di etanolo. Esiste una teorica possibilitá di interazione in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo.
Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Formodual 100/6 mcg per erogazione, soluzione pressurizzata per: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
È improbabile che Formodual influenzi la capacitá di guidare veicoli o di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco