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Incivo – Telaprevir: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Incivo

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Incivo: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Incivo: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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INCIVO 375 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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contiene 375 mg di telaprevir. Eccipiente: 2,3 mg di sodio per compressa rivestita con film.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film.

Compresse gialle di forma allungata, con una lunghezza di circa 20 mm, contrassegnate su un lato con “T375”.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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INCIVO, in associazione a peginterferone alfa e ribavirina, è indicato per il trattamento dell’epatite C cronica di genotipo 1 in pazienti adulti con con epatopatia compensata (compresa la cirrosi):

che siano naïve al trattamento;

che siano stati precedentemente trattati con interferone alfa (pegilato o non pegilato) da solo o in associazione a ribavirina, compresi i pazienti recidivanti, i partial responder ed i null responder (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con INCIVO deve essere iniziato e monitorato da un medico con esperienza nella gestione dell’epatite C cronica.

Posologia

INCIVO, 1.125 mg (tre compresse rivestite con film da 375 mg) deve essere assunto per via orale due volte al giorno (b.i.d.) con il cibo. Alternativamente, 750 mg (due compresse da 375 mg) possono essere assunte per via orale ogni 8 ore (q8h) con il cibo. La dose totale giornaliera è di 6 compresse (2.250 mg). Assumere INCIVO senza cibo o senza rispettare l’intervallo tra le dosi può risultare in una diminuzione della concentrazione plasmatica di telaprevir che può ridurre l’effetto terapeutico di INCIVO.

INCIVO deve essere somministrato in associazione con ribavirina e peginterferone alfa-2a o -2b. Fare riferimento ai paragrafi 4.4 e 5.1 riguardo alla selezione di peginterferone alfa-2a o -2b.

Per specifiche istruzioni sul dosaggio di peginterferone alfa e di ribavirina, si deve fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Durata del trattamento – Pazienti adulti naïve e pazienti recidivanti al precedente trattamento

Il trattamento con INCIVO deve essere iniziato in associazione a peginterferone alfa e a ribavirina e somministrato per 12 settimane.

• I pazienti con acido ribonucleico del virus dell’epatite C (HCV-RNA) non rilevabile (target non rilevato) alle settimane 4 e 12 ricevono un ulteriore ciclo di 12 settimane di soli peginterferone alfa e ribavirina, per una durata totale del trattamento di 24 settimane.

• I pazienti con HCV-RNA rilevabile alle settimane 4 o 12 ricevono un ulteriore ciclo di 36 settimane di soli peginterferone alfa e ribavirina, per una durata totale del trattamento di 48 settimane.

• Per tutti pazienti con cirrosi a prescindere dalla non rilevabilità di HCV-RNA (target non rilevato) alle settimane 4 o 12, è raccomandato un ulteriore ciclo di 36 settimane di soli peginterferone alfa e ribavirina, per una durata totale del trattamento di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1).

I livelli di HCV-RNA devono essere monitorati alle settimane 4 e 12 per determinare la durata del trattamento. Negli studi di fase 3 è stato utilizzato un sensibile test real-time PCR con un limite di quantificazione di 25 UI/ml e un limite di rilevazione di 10-15 UI/ml per determinare se i livelli di HCV-RNA fossero non rilevabili (target non rilevato) (vedere paragrafo 5.1). Livelli rilevabili di HCV RNA sotto il limite inferiore di quantificazione del test non devono essere usati in sostituzione di “non rilevabili” (target non rilevato) per prendere decisioni in merito alla durata del trattamento, poiché ciò potrebbe portare a una durata insufficiente del trattamento e a tassi di ricaduta più elevati. Vedere la tabella 1 per le Linee guida sull’interruzione del trattamento con INCIVO, Peginterferone alfa e Ribavirina.

Durata del trattamento – Pazienti adulti già trattati partial responder o null responder

Il trattamento con INCIVO deve essere iniziato in associazione a peginterferone alfa e a ribavirina e somministrato per 12 settimane, seguito da una terapia con soli peginterferone alfa e ribavirina (senza INCIVO), per una durata complessiva del trattamento di 48 settimane.

I livelli di HCV-RNA devono essere monitorati alle settimane 4 e 12. Vedere la tabella 1 per le Linee guida sull’interruzione del trattamento con INCIVO, Peginterferone alfa e Ribavirina.

Tutti i pazienti

Poiché è altamente improbabile che pazienti con risposte virali inadeguate raggiungano una risposta virologica sostenuta (sustained virologic response – SVR), si raccomanda che i pazienti con HCV-RNA > 1.000 UI/ml alla settimana 4 o alla settimana 12 interrompano la terapia (fare riferimento alla tabella 1).

Tabella 1: Linee guida per l’interruzione del trattamento con INCIVO, Peginterferone alfa e Ribavirina.
Medicinali HCV RNA > 1.000 UI/ml alla settimana 4 di trattamentoa HCV RNA > 1.000 UI/ml alla settimana 12 di trattamentoa
INCIVOInterruzione definitivaTrattamento con INCIVO completato
Peginterferone alfa e RibavirinaInterruzione definitiva
a trattamento con INCIVO, peginterferone alfa e ribavirina. Queste linee guida possono non essere altrettanto attendibili quando è stato utilizzato un trattamento di induzione con peginterferone alfa e ribavirina prima di iniziare la terapia con INCIVO (vedere paragrafo 5.1).

Negli studi di Fase 3, nessuno dei pazienti con HCV RNA > 1.000 UI/ml alla settimana 4 o alla settimana 12 ha raggiunto l’SVR continuando il trattamento con peginterferone alfa e ribavirina. Negli studi di Fase 3 in pazienti naïve al trattamento, 4/16 (25%) pazienti con livelli di HCV RNA tra 100 UI/ml e 1.000 UI/ml alla settimana 4 hanno raggiunto l’SVR. Nei pazienti con HCV RNA tra 100 UI/ml e 1.000 UI/ml alla settimana 12, 2/8 (25%) hanno raggiunto l’SVR.

Nei null responders al trattamento precedente, deve essere presa in considerazione l’effettuazione un ulteriore test HCV RNA tra le settimane 4 e 12. Se la concentrazione di HCV RNA è > 1.000 UI/ml, INCIVO, peginterferone alfa e ribavirina devono essere interrotti.

Per pazienti che ricevono un trattamento totale di 48 settimane, il peginterferone alfa e la ribavirina devono essere interrotti qualora alla settimana 24 o alla settimana 36 sia rilevabile l’HCV RNA.

INCIVO deve essere assunto con peginterferone alfa e ribavirina, per evitare un fallimento del trattamento.

Per evitare il fallimento del trattamento, la dose di INCIVO non deve essere ridotta né interrotta.

Se il trattamento con INCIVO viene interrotto per reazioni avverse al farmaco o a causa di una risposta virologica insufficiente, il trattamento con INCIVO non deve essere iniziato nuovamente.

Fare riferimento al rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa e di ribavirina per le linee guida sulle modifiche del dosaggio, sulle interruzioni, sospensioni o sulla ripresa di questi medicinali (vedere paragrafo 4.4).

Quando somministrato due volte al giorno (b.i.d.), se un paziente dimentica una dose di INCIVO entro 6 ore dall’orario di assunzione abituale, deve essere informato di assumere la dose prescritta di INCIVO il prima possibile, accompagnata da cibo. Se un paziente dimentica una dose e sono trascorse più di 6 ore dall’orario di assunzione abituale di INCIVO, non deve assumere la dose dimenticata, ma riprendere il normale schema posologico.

Quando somministrato ogni 8 ore (q8h), se un paziente dimentica una dose di INCIVO entro 4 ore dall’orario di assunzione abituale, deve essere informato di assumere la dose prescritta di INCIVO il prima possibile, accompagnata da cibo. Se un paziente dimentica una dose e sono trascorse più di 4 ore dall’orario di assunzione abituale di INCIVO, non deve assumere la dose dimenticata, ma riprendere il normale schema posologico.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Non esistono dati clinici sull’uso di INCIVO in pazienti con HCV e insufficienza renale di grado da moderato a grave (CrCl ≤ 50 ml/min) (vedere paragrafo 4.4). In pazienti HCV-negativi con insufficienza renale grave, non sono stati osservati cambiamenti clinici rilevanti in seguito all’esposizione a telaprevir (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non è raccomandato l’aggiustamento della dose di INCIVO nei pazienti con insufficienza renale affetti da HCV.

Non ci sono dati clinici sull’uso di INCIVO in pazienti sottoposti ad emodialisi.

Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina per i pazienti con CrCl < 50 ml/min.

Insufficienza epatica

L’uso di INCIVO non è raccomandato in pazienti con insufficienza epatica di grado da moderato a grave (classe B o C di Child-Pugh, punteggio ≥ 7) o con epatopatia scompensata (ascite, emorragia ipertensiva portale, encefalopatia e/o ittero diverso da sindrome di Gilbert, vedere paragrafo 4.4). Non è necessario modificare il dosaggio di INCIVO, se somministrato a pazienti con epatite C e insufficienza epatica lieve (Classe A di Child-Pugh, punteggio 5-6).

Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa e di ribavirina che sono controindicati con punteggio ≥ 6 di Child-Pugh.

Co-infezione da HCV/virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1)

I pazienti con co-infezione da HCV/HIV-1 devono essere sottoposti allo stesso regime di trattamento dei pazienti con la sola infezione da HCV. Le interazioni farmacologiche devono essere attentamente prese in considerazione, vedere paragrafo 4.4 e 4.5.

Pazienti in trattamento con un regime terapeutico a base di efavirenz devono assumere INCIVO 1.125 mg ogni 8 ore.

Per i risultati ottenuti in pazienti con co-infezione HIV, vedere paragrafo 5.1.

Anziani

I dati clinici disponibili sull’uso di INCIVO in pazienti affetti da HCV di età ≥ 65 anni sono limitati.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di INCIVO nei bambini di età < 18 anni non sono state ancora stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere informati che le compresse vanno inghiottite intere (vale a dire che il paziente non deve masticare, rompere o sciogliere la compressa).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con principi attivi fortemente metabolizzati dal CYP3A e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a eventi gravi e/o potenzialmente letali. Questi principi attivi comprendono alfuzosina, amiodarone, bepridil, chinidina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, derivati dell’ergot (diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina), lovastatina, simvastatina, atorvastatina, sildenafil o tadalafil (solo se usato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare), quetiapina e midazolam o triazolam somministrati per via orale (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione con antiaritmici di classe Ia o III ad eccezione della lidocaina per uso endovenoso (vedere paragrafo 4.5).

Co-somministrazione di INCIVO con principi attivi che inducono fortemente il CYP3A, ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenitoina e fenobarbital e che possono quindi comportare una esposizione inferiore e una perdita di efficacia di INCIVO.

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa e di ribavirina per un elenco delle rispettive controindicazioni, poiché INCIVO deve essere impiegato in associazione a peginterferone alfa e a ribavirina.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Grave eruzione cutanea

Sono state segnalate reazioni cutanee gravi, potenzialmente pericolose per la vita e fatali con il trattamento con INCIVO in associazione. Durante l’esperienza post-marketing è stata osservata Necrolisi Epidermica Tossica (TEN), compreso un caso fatale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con eruzione cutanea progressiva e sintomi sistemici che hanno continuato a ricevere il trattamento con INCIVO in associazione, sono stati riportati casi fatali dopo l’identificazione di una grave reazione cutanea.

Negli studi clinici di Fase 2 e 3, controllati con placebo, è stata segnalata una grave eruzione cutanea (principalmente eczematosa, con prurito, che ha interessato più del 50% della superficie corporea) nel 4,8% dei pazienti in terapia con il trattamento in associazione con INCIVO, rispetto allo 0,4% che ha ricevuto peginterferone alfa e ribavirina. I dati disponibili suggeriscono che peginterferone alfa e forse anche ribavirina possono contribuire alla frequenza e alla gravità dell’eruzione cutanea associata al trattamento con INCIVO in associazione.

Il 5,8% dei pazienti ha interrotto soltanto INCIVO a causa di eventi di eruzione cutanea e il 2,6% dei pazienti ha interrotto il trattamento in associazione con INCIVO per eventi di eruzione cutanea, rispetto a nessun paziente fra quelli trattati con peginterferone alfa e ribavirina.

In studi clinici di Fase 2 e 3, controllati con placebo, lo 0,4% dei pazienti ha avuto una sospetta Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS). Nell’esperienza clinica con INCIVO, meno dello 0,1% dei pazienti ha avuto la Sindrome di Stevens-Johnson (SJS). Tutte queste reazioni si sono risolte con l’interruzione del trattamento.

DRESS si presenta come una eruzione cutanea con eosinofilia associata, con una o più delle seguenti caratteristiche: febbre, linfoadenopatia, edema facciale e coinvolgimento di organi interni (epatico, renale, polmonare). Si può manifestare in qualsiasi momento dopo l’inizio del trattamento, sebbene nella maggioranza dei casi sia comparso tra la sesta e la decima settimana dopo l’inizio del trattamento con INCIVO.

I medici prescrittori devono garantire che i pazienti siano totalmente informati in merito al rischio di eruzioni cutanee gravi, ed alla necessità di consultare immediatamente il medico se sviluppano una nuova eruzione cutanea o notano il peggioramento di una eruzione cutanea già esistente.

La progressione di tutte le eruzioni cutanee deve essere monitorata fino alla risoluzione delle stesse. L’eruzione cutanea può richiedere diverse settimane per risolversi. Altri medicinali associati a gravi reazioni cutanee devono essere usati con cautela durante la somministrazione del trattamento combinato con INCIVO al fine di evitare potenziale confusione su quali medicinali potrebbero contribuire a gravi reazioni cutanee. In caso di una grave reazione cutanea, si deve considerare anche l’interruzione di altri medicinali noti per essere associati a gravi reazioni cutanee.

Per ulteriori informazioni sull’eruzione cutanea da lieve a moderata, vedere il paragrafo 4.8.

Le raccomandazioni per il monitoraggio delle eruzioni cutanee, e per l’interruzione di INCIVO, ribavirina e peginterferone alfa sono sintetizzate nella tabella seguente:

Estensione e caratteristiche delle reazioni cutanee Raccomandazioni per il Monitoraggio delle Reazioni cutanee, e per l’Interruzione di INCIVO, Ribavirina e Peginterferone alfa per Eruzione cutanea Grave
Eruzione di grado lieve: eruzione cutanea localizzata e/o eruzione con distribuzione limitata (fino a diversi siti isolati sul corpo)Monitorare la progressione o i sintomi sistemici fino alla risoluzione dell’eruzione cutanea.
Eruzione di grado moderato: eruzione diffusa ≤ 50% della superficie corporea.Monitorare la progressione o i sintomi sistemici fino alla risoluzione dell’eruzione cutanea. Prendere in considerazione il consulto di uno specialista in dermatologia. Per l’eruzione di grado moderato che progredisce, deve essere presa in considerazione l’interruzione definitiva di INCIVO. Se l’eruzione non migliora entro 7 giorni dalla sospensione di INCIVO, deve essere interrotta la ribavirina. L’interruzione di ribavirina può essere necessaria anche prima se l’eruzione cutanea peggiora nonostante l’interruzione di telaprevir. Peginterferone alfa può essere continuato a meno che dal punto di vista medico non sia indicata l’interruzione. Per eruzione di grado moderato che diventa grave (≥ 50% superficie corporea), interrompere definitivamente INCIVO (vedere sotto).
Eruzione grave: estensione dell’eruzione >50% della superficie corporea o associata a vescicole, bolle, ulcerazioni diverse dalla SJS.Interrompere immediatamente e definitivamente INCIVO. È raccomandato il consulto di uno specialista in dermatologia. Monitorare la progressione o i sintomi sistemici fino alla risoluzione dell’eruzione cutanea. Peginterferone alfa e ribavirina possono essere continuati. Se non si osserva miglioramento entro 7 giorni dall’interruzione di INCIVO, si deve considerare una interruzione sequenziale o simultanea di ribavirina e/o peginterferone alfa. Se clinicamente indicato, può essere necessaria prima l’interruzione di peginterferone alfa e ribavirina.
Gravi reazioni cutanee comprese eruzione con sintomi sistemici, eruzione cutanea grave progressiva, sospetto o diagnosi di eruzioni generalizzate bollose cutanee, DRESS, SJS/TEN, pustolosi acuta esantematica generalizzata, eritema multiformeInterrompere immediatamente e definitivamente INCIVO, peginterferone alfa e ribavirina. Consultare uno specialista in dermatologia.

Se il trattamento con INCIVO è stato interrotto a causa di una reazione cutanea, non deve essere ripreso. Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa e di ribavirina, per le reazioni cutanee gravi associate a questi medicinali.

Anemia

Negli studi clinici di Fase 2 e 3, controllati con placebo, l’incidenza complessiva e la gravità dell’anemia sono state superiori con il trattamento in associazione con INCIVO, rispetto alla terapia con i soli peginterferone alfa e ribavirina. Sono stati osservati valori di emoglobina < 10 g/dl nel 34% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento in associazione con INCIVO e nel 14% dei pazienti trattati con peginterferone alfa e ribavirina. Sono stati osservati valori di emoglobina < 8,5 g/dl nell’8% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento in associazione con INCIVO, rispetto al 2% dei pazienti trattati con peginterferone alfa e ribavirina. È stato riscontrato un calo dei livelli di emoglobina durante le prime 4 settimane di trattamento, con valori più bassi raggiunti alla fine del trattamento con INCIVO. I valori dell’emoglobina sono gradualmente migliorati al termine del trattamento con INCIVO.

L’emoglobina deve essere monitorata a intervalli regolari prima e durante il trattamento in associazione con INCIVO (vedere paragrafo 4.4, Analisi di laboratorio).

La riduzione della dose di ribavirina è la strategia da preferire per la gestione del trattamento dell’anemia emergente. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina, per le informazioni relative alla riduzione della dose e/o l’interruzione di ribavirina. Se ribavirina viene interrotta definitivamente per la gestione dell’anemia, anche INCIVO deve essere interrotto definitivamente. Se INCIVO viene interrotto per anemia, i pazienti possono continuare il trattamento con peginterferone alfa e ribavirina. Ribavirina può essere assunta nuovamente in base alle linee guida sulla modifica del dosaggio di ribavirina. La dose di INCIVO non deve essere ridotta e non può essere somministrato nuovamente in caso di interruzione.

Gravidanza e misure contraccettive.

Poiché INCIVO deve essere utilizzato in associazione a peginterferone alfa e ribavirina, le controindicazioni e le avvertenze relative a questi medicinali valgono anche per l’associazione terapeutica.

Sono stati dimostrati significativi effetti teratogeni e/o embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina, pertanto occorre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza nelle pazienti di sesso femminile e nelle partner dei pazienti di sesso maschile.

Le pazienti di sesso femminile in età fertile ed i loro partner, così come i pazienti di sesso maschile e le loro partner, devono utilizzare 2 misure contraccettive efficaci durante ed in seguito al trattamento con INCIVO come raccomandato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per ribavirina, e come descritto sotto.

I contraccettivi ormonali possono essere continuati ma possono non essere affidabili durante il trattamento con INCIVO e nei due mesi successivi alla cessazione del trattamento con INCIVO (vedere paragrafo 4.5). Durante questo periodo, le pazienti in età fertile devono utilizzare due misure contraccettive non-ormonali efficaci. Due mesi dopo il completamento del trattamento con INCIVO, i contraccettivi ormonali sono di nuovo appropriati come uno dei due metodi efficaci per il controllo delle nascite.

Per ulteriori informazioni, vedere i paragrafi 4.5 e 4.6.

Effetti cardiovascolari

I risultati di uno studio condotto in volontari sani hanno dimostrato un modesto effetto di telaprevir a una dose di 1.875 mg ogni 8 ore sull’intervallo QTcF con un aumento medio massimo placebo-regolato di 8,0 msec (IC al 90%: 5,1-10,9) (vedere il paragrafo 5.1). L’esposizione a questa dose era paragonabile a quella nei pazienti con infezione da HCV, che hanno ricevuto una dose di INCIVO da 750 mg ogni 8 ore, più peginterferone alfa e ribavirina. Non è certa la potenziale rilevanza clinica di questi dati.

INCIVO deve essere usato con cautela con gli antiaritmici di Classe Ic propafenone e flecainide, includendo un appropriato monitoraggio clinico e con ECG.

Si raccomanda cautela quando si prescrive INCIVO unitamente a medicinali noti per indurre un prolungamento del QT e che sono substrati del CYP3A, come eritromicina, claritromicina, telitromicina, posaconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, tacrolimo, salmeterolo (vedere paragrafo 4.5). Deve essere evitata la co-somministrazione di INCIVO e domperidone (vedere paragrafo 4.5). INCIVO può aumentare le concentrazioni del farmaco co-somministrato, comportando un aumento del rischio di reazioni avverse cardiache associate. Nel caso in cui la co-somministrazione di tali medicinali e INCIVO sia ritenuta strettamente necessaria, si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, comprese valutazioni dell’ECG. Vedere anche il paragrafo 4.3 per i medicinali che risultano controindicati con INCIVO.

Evitare l’uso di INCIVO in pazienti con prolungamento congenito del QT, o con anamnesi familiare di prolungamento congenito del QT o di morte improvvisa. Nel caso in cui il trattamento con INCIVO sia ritenuto strettamente necessario, occorre monitorare i pazienti attentamente ed effettuare valutazioni dell’ECG.

Usare INCIVO con cautela in pazienti con:

• anamnesi di prolungamento del QT acquisito

• bradicardia clinicamente rilevante (frequenza cardiaca persistente < 50 bpm);

• anamnesi di insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra;

• necessità di assumere medicinali noti per prolungare l’intervallo del QT, ma il metabolismo dei quali non sia principalmente dipendente dal CYP3A4 (ad esempio, metadone, vedere paragrafo 4.5).

Tali pazienti devono essere attentamente monitorati, incluse valutazioni dell’ECG.

I disturbi elettrolitici (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia) devono essere monitorati e corretti, se necessario, prima di iniziare il trattamento con INCIVO e durante la terapia.

Uso nei pazienti con patologia epatica avanzata

Ipoalbuminemia e bassa conta piastrinica sono stati identificati come predittori di gravi complicazioni di patologia epatica, così come nel caso di regimi terapeutici a base di interferone (ad esempio scompenso epatico, grave infezione batterica). Inoltre, percentuali elevate di anemia sono state osservate durante l’uso di INCIVO con peginterferone e ribavirina nei pazienti con queste caratteristiche. INCIVO in associazione a peginterferone e ribavirina non è raccomandato in pazienti con piastrine < 90.000/mm³ e/o albumina < 3.3 g/dl. Quando INCIVO è usato nei pazienti con patologia epatica avanzata è raccomandato un attento monitoraggio e una gestione precoce degli eventi avversi.

Analisi di laboratorio

I livelli di HCV-RNA devono essere monitorati alle settimane 4 e 12, e in base a quanto clinicamente indicato (vedere anche le linee guida per l’interruzione di INCIVO, paragrafo 4.2).

Le valutazioni di laboratorio di seguito riportate (esame emocromocitometrico completo con conta leucocitaria differenziale, elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, TSH, acido urico) devono essere effettuate in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento in associazione con INCIVO.

Seguono i valori basali raccomandati per iniziare il trattamento in associazione con INCIVO:

• Emoglobina: ≥ 12 g/dl (donne); ≥ 13 g/dl (uomini)

• Conta piastrinica ≥ 90.000/mm³

• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm³

• Funzionalità tiroidea adeguatamente controllata (TSH)

• Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min.

• Potassio ≥ 3,5 mmol/l

• Albumina > 3,3 g/dl

Si raccomanda di eseguire le valutazioni ematologiche (compresa la conta leucocitaria differenziale) alle settimane 2, 4, 8 e 12 e quando clinicamente opportuno.

Si raccomanda di effettuare le valutazioni chimiche (elettroliti, creatinina sierica, acido urico, enzimi epatici, bilirubina, TSH) con la stessa frequenza degli esami ematologici o secondo quanto richiesto dal punto di vista clinico (vedere paragrafo 4.8).

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa e di ribavirina, compresi i requisiti per il test di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Uso di INCIVO in associazione con peginterferone alfa2b

Gli studi di Fase 3 sono stati tutti condotti con peginterferone alfa-2a in associazione con INCIVO e ribavirina. Non ci sono dati sull’uso di INCIVO in associazione con peginterferone alfa-2b in pazienti pre-trattati e dati limitati nei pazienti naïve. In uno studio in aperto, i pazienti naïve trattati con peginterferone alfa-2a/ribavirina (n=80) o peginterferone alfa-2b/ribavirina (n=81) in associazione con INCIVO, hanno avuto percentuali simili di SVR. Tuttavia, i pazienti trattati con peginterferone alfa-2b hanno avuto più di frequente “breakthrough virologico” (rialzo della carica virale in corso di trattamento), ed avevano minore probabilità di soddisfare i criteri per ridurre la durata del trattamento totale (vedere paragrafo 5.1).

Aspetti generali

INCIVO non deve essere somministrato in monoterapia e deve essere prescritto solo in associazione a entrambi i medicinali peginterferone alfa e ribavirina. Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa e di ribavirina deve essere pertanto consultato prima di iniziare la terapia con INCIVO.

Non esistono dati clinici su pazienti sottoposti nuovamente a trattamento, dopo fallimento della terapia a base di un inibitore della proteasi NS3-4A dell’HCV (vedere paragrafo 5.1).

Risposta virologica insufficiente

Nei pazienti che hanno una risposta virale inadeguata, è necessario interrompere il trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4, Analisi di laboratorio).

Uso di INCIVO nel trattamento di altri genotipi di HCV

Non ci sono dati clinici sufficienti per supportare il trattamento di pazienti con genotipi di HCV diversi dal genotipo 1. Pertanto, è controindicato l’uso di INCIVO in pazienti con HCV di genotipo diverso da 1.

Insufficienza renale

La sicurezza e l’efficacia in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (CrCl < 50 ml/min) e in pazienti sottoposti ad emodialisi non sono state stabilite. Fare riferimento al paragrafo 4.4, Analisi di laboratorio.

Fare anche riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina per i pazienti con CrCL < 50 ml/min (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2).

Insufficienza epatica

INCIVO non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh, punteggio ≥ 10) o con epatopatia scompensata (ascite, emorragia ipertensiva portale, encefalopatia e/o ittero diverso da sindrome di Gilbert) e pertanto il suo uso non è raccomandato in queste popolazioni di pazienti.

INCIVO non è stato studiato in pazienti infetti da HCV con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh, punteggio 7-9). In pazienti HCV negativi con insufficienza epatica moderata, è stata osservata una riduzione dell’esposizione a telaprevir. Non è stata determinata la dose appropriata di INCIVO per i pazienti affetti da epatite C con insufficienza epatica moderata. In questi pazienti, l’uso di INCIVO non è pertanto raccomandato (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2).

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa e di ribavirina, che devono essere co-somministrati con INCIVO.

Pazienti trapiantati

Non sono disponibili dati clinici sul trattamento di pazienti nella fase pre-, peri- e post-trapianto di fegato o altro organo con INCIVO in associazione a peginterferone alfa e ribavirina (vedere anche il paragrafo 4.5, Immunosoppressori).

Co-infezione da HCV/HIV

Interazioni tra telaprevir e altri agenti HIV antiretrovirali sono frequenti e devono essere attentamente seguite le raccomandazioni presenti in tabella 2, paragrafo 4.5.

Tra i regimi HIV che possono essere utilizzati (non limitati a quelli di seguito) i seguenti dovrebbero essere presi in considerazione:

Atazanavir/ritonavir: questa combinazione è associata ad un’alta frequenza di iperbilirubinemia/ ittero. Nello studio HPC3008 (vedere paragrafo 4.8 e 5.1), sono state osservate reazioni transitorie di grado 3 (2.5 to ≤ 5 X ULN) e grado 4 (> 5 X ULN) di aumento dei livelli di bilirubina durante il trattamento con INCIVO nel 39% e nel 22% dei 59 pazienti trattati con atazanavir/ritonavir, rispettivamente.

Efavirenz: con questa combinazione, la dose di telaprevir deve essere aumentata fino a 1125 mg tre volte al giorno (ogni 8h).

Coinfezione da HCV/HBV (virus dell’epatite B)

Non esistono dati disponibili sull’uso di INCIVO in pazienti con co-infezione da HCV/HBV.

Popolazione pediatrica

L’uso di INCIVO è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, poiché la sicurezza e l’efficacia in questa popolazione di pazienti non sono state stabilite.

Malattie della tiroide

Durante il trattamento di combinazione con INCIVO può verificarsi l’aumento della tireotropina (TSH), che può indicare il peggioramento o la ricomparsa di ipotiroidismo pre-esistente o passato, o una nuova insorgenza di ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.8). I livelli di TSH devono essere determinati prima e durante il trattamento di combinazione con INCIVO e trattati in modo clinicamente appropriato, includendo un potenziale aggiustamento della terapia sostitutiva tiroidea in pazienti con ipotiroidismo pre-esistente (vedere paragrafo 4.4, Analisi di laboratorio).

Interazioni con medicinali

Telaprevir è un forte inibitore del CYP3A4, un importante enzima metabolizzante dei farmaci. Sono previsti aumenti dell’esposizione sistemica se telaprevir è associato a medicinali altamente metabolizzati da questo enzima. Fare riferimento al paragrafo 4.3 per una lista di medicinali che sono controindicati in associazione ad INCIVO a causa degli eventi avversi potenzialmente letali o per la potenziale perdita di efficacia terapeutica di INCIVO. Fare riferimento al paragrafo 4.5 per le interazioni farmaco-farmaco stabilite e altre potenzialmente significative.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti di INCIVO

Questo farmaco contiene circa 2,3 mg di sodio per compressa, che deve essere tenuto in considerazione per i pazienti in regime alimentare a contenuto di sodio controllato.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Telaprevir è in parte metabolizzato a livello epatico dal CYP3A ed è un substrato della glicoproteina P (P-gp). Anche altri enzimi sono coinvolti nel metabolismo (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione di INCIVO e di medicinali che inducono il CYP3A e/o la P-gp può ridurre considerevolmente le concentrazioni plasmatiche di telaprevir. La co-somministrazione di INCIVO e di medicinali che inibiscono il CYP3A e/o la P-gp può aumentare le concentrazioni plasmatiche di telaprevir.

INCIVO è un forte inibitore del CYP3A4 tempo-dipendente e inibisce considerevolmente anche la P-gp. La dipendenza dal tempo indica che l’inibizione del CYP3A4 può essere più intensa durante le prime 2 settimane di trattamento. Dopo la fine del trattamento, può essere necessaria circa una settimana affinchè l’inibizione scompaia definitivamente. La somministrazione di INCIVO può aumentare l’esposizione sistemica ai medicinali che sono substrati di CYP3A o della P-gp, per i quali possono essere aumentati o prolungati gli effetti terapeutici e le reazioni avverse. Sulla base dei risultati degli studi clinici di interazione farmaco-farmaco (ad es. escitalopram, zolpidem, etinilestradiolo), non può essere esclusa l’induzione di enzimi metabolici da parte di telaprevir.

Telaprevir inibisce i trasportatori polipeptidici di anioni organici (OATP) OATP1B1 e OATP2B1. Si deve prestare cautela quando INCIVO viene co-somministrato insieme ai farmaci trasportati da questi trasportatori come fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, pivastatina, bosentan e repeglinide (vedere tabella 2). La simvastatina è controindicata a causa del predicibile marcato aumento dell’esposizione causato da meccanismi multipli.

Sulla base degli studi in vitro, telaprevir può aumentare potenzialmente le concentrazioni plasmatiche di medicinali per i quali l’escrezione è dipendente dal trasportatore MATE (multidrug and toxin extrusion)-1 e MATE2-K (vedere tabella 2).

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Controindicazioni di uso concomitante (vedere paragrafo 4.3)

INCIVO non deve essere somministrato contemporaneamente a medicinali che sono altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate ad eventi gravi e/o potenzialmente fatali quali aritmia cardiaca (es. amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina), o vasospasmo periferico oppure ischemia (es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina), o miopatia, compresa rabdomiolisi (es. lovastatina, simvastatina, atorvastatina), o sedazione prolungata o aumentata o depressione respiratoria (es. quetiapina, midazolam o triazolam somministrati per via orale), o ipotensione o aritmia cardiaca (es. alfuzosina e sildenafil per l’ipertensione arteriosa polmonare).

INCIVO non deve essere somministrato contemporaneamente ad antiaritmici di Classe Ia o III, eccetto la lidocaina per somministrazione endovenosa.

INCIVO deve essere usato con cautela con gli antiaritmici di Classe Ic propafenone e flecainide, includendo un appropriato monitoraggio clinico ed ECG (vedere paragrafo 4.4).

Rifampicina

Rifampicina riduce l’AUC plasmatica di telaprevir di circa il 92%. Pertanto, INCIVO non deve essere co-somministrato con rifampicina.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

Le concentrazioni plasmatiche di telaprevir possono essere ridotte dall’uso concomitante di preparati di origine vegetale contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). I preparati di origine vegetale che contengono l’Erba di San Giovanni non devono pertanto essere associati a INCIVO.

Carbamazepina, fenitoina e fenobarbital

La co-somministrazione con induttori può portare ad una minore esposizione a telaprevir con il rischio di una minore efficacia. Potenti induttori di CYP3A, come carbamazepina, fenitoina e fenobarbital, sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).

Induttori lievi e moderati di CYP3A

Gli induttori lievi e moderati di CYP3A devono essere evitati, particolarmente in pazienti che sono precedenti non-responderspartialnull responders a peginterferone alfa/ribavirina), a meno che non vengano date specifiche raccomandazioni di dosaggio (fare riferimento alla tabella 2).

Altre associazioni

La Tabella 2 fornisce raccomandazioni sul dosaggio in seguito a interazioni farmacologiche con INCIVO. Tali raccomandazioni si basano su studi d’interazione farmacologica (indicati con *) oppure sulle interazioni previste in base al livello di interazione atteso ed al potenziale di reazioni avverse gravi o di perdita di efficacia. La maggior parte degli studi di interazione farmaco-farmaco sono stati eseguiti con una dose di telaprevir pari a 750 mg ogni 8 ore (q8h). Poichè il regime di 1.125 mg b.i.d. risulta nella stessa dose giornaliera, con esposizioni al farmaco simili, si prevede che le relative interazioni farmacologiche siano simili.

La direzione della freccia (↑ = aumento, ↓ = riduzione, ↔ = nessun cambiamento) di ciascun parametro farmacocinetico, si basa sull’intervallo di confidenza al 90% del rapporto medio geometrico entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) a un intervallo di 80-125%.

Tabella 2: INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SUL DOSAGGIO CON ALTRI PRODOTTI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica Effetto sulla concentrazione di INCIVO o del farmaco concomitante e possibile meccanismo Commento clinico
ANALGESICI
alfentanil↑ alfentanilÈ raccomandato un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi (incluso la depressione respiratoria) quando telaprevir è co-somministrato con alfentanil o fentanil, incluse preparazioni di fentanil orali, buccali, nasali e transdermiche a rilascio prolungato o transmucosali specialmente all’inizio del trattamento. Può essere necessario l’aggiustamento della dose di fentanil o alfentanil. Gli effetti più marcati sono attesi con le formulazioni di fentanil orale, nasale e buccale/sublinguale.
Fentanil↑ fentanil
ANTIARITMICI
lidocaina (endovenoso)↑ lidocaina inibizione del CYP3ASi richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico quando lidocaina per uso endovenoso viene somministrata per il trattamento dell’aritmia ventricolare acuta.
digossina*↑ digossinaInizialmente, deve essere prescritta la dose più bassa di digossina. Le concentrazioni di digossina sierica devono essere monitorate e utilizzate per la titolazione del dosaggio di digossina, così da ottenere l’effetto clinico desiderato.
AUC 1,85 (1,70-2,00)
Cmax 1,50 (1,36-1,65)
effetto sul trasporto della P-gp nell’intestino
ANTIBATTERICI
claritromicina↑ telaprevirSi richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico se co-somministrati a INCIVO. Con claritromicina ed eritromicina sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo del QT e di torsade de pointes. Il prolungamento dell’intervallo del QT è stato segnalato con telitromicina (vedere paragrafo 4.4).
eritromicina↑ antibatterici
telitromicinainibizione del CYP3A
Troleandomicina
ANTICOAGULANTI
Warfarin↑ o ↓ warfarinSi raccomanda di monitorare il tempo di protrombina internazionale (international normalised ratio – INR), in caso di co-somministrazione di warfarin e telaprevir.
modulazione di enzimi metabolici
DabigatranÂ- dabigatranSi richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico e di laboratorio.
 telaprevir
effetto sul trasporto della P-gp nell’intestino
ANTICONVULSIVI
carbamazepina*↓ telaprevirLa co-somministrazione con carbamazepina è controindicata.
AUC 0,68 (0,58-0,79)
Cmax 0,79 (0,70-0,90)
Cmin 0,53 (0,44-0,65)
↔ carbamazepina
AUC 1,10 (0,99-1,23)
Cmax 1,09 (0,98-1,21)
Cmin 1,10 (0,97-1,24)
induzione del CYP3A per carbamazepina e inibizione del CYP3A per telaprevir
fenitoina*↓ telaprevirLa co-somministrazione con fenitoina è controindicata.
AUC 0,53 (0,47-0,60)
Cmax 0,68 (0,60-0,77)
Cmin 0,32 (0,25-0,42)
↑ fenitoina
AUC 1,31 (1,15-1,49)
Cmax 1,27 (1,09-1,47)
Cmin 1,36 (1,21-1,53)
induzione del CYP3A per fenitoina e inibizione del CYP3A per telaprevir
Fenobarbitale↓ telaprevirLa co-somministrazione con fenobarbitale è controindicata.
↑ o ↓ fenobarbitale
induzione del CYP3A per fenobarbitale e inibizione del CYP3A per telaprevir
ANTIDEPRESSIVI
escitalopram*↔ telaprevirNon è nota la rilevanza clinica. Può rendersi necessario un aumento della dose, se associato a telaprevir.
↓ escitalopram
AUC 0,65 (0,60-0,70)
Cmax 0,70 (0,65-0,76)
Cmin 0,58 (0,52-0,64)
meccanismo non noto
Trazodone↑ trazodoneLa co-somministrazione può comportare possibili eventi avversi come nausea, capogiri, ipotensione e sincope. Se trazodone è utilizzato con telaprevir, l’associazione deve essere impiegata con cautela e deve essere presa in considerazione una dose inferiore di trazodone.
inibizione del CYP3A
ANTIDIABETICI
metformina↑ metforminaÈ raccomandato un attento monitoraggio dell’efficacia e della sicurezza della metformina quando si inizia e si interrompe INCIVO nei pazienti che ricevono metformina. Può essere necessario un aggiustamento della dose di metformina.
inibizione di MATE-1 e MATE2-K
ANTIEMETICI
Domperidone↑ domperidoneDeve essere evitata la co-somministrazione di domperidone con INCIVO (vedere paragrafo 4.4).
inibizione del CYP3A
ANTIMICOTICI
ketoconazolo*↑ ketoconazolo (200 mg)Quando è necessaria la co-somministrazione, sono controindicate elevate dosi di itraconazolo (> 200 mg/die) o di ketoconazolo (> 200 mg/die). Si richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico per itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo. Con voriconazolo e posaconazolo sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo del QT e di torsade de pointes. Il prolungamento dell’intervallo QT è stato segnalato con ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). Voriconazolo non deve essere somministrato a pazienti in terapia con telaprevir, a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non ne giustifichi l’impiego.
itraconazoloAUC 2,25 (1,93-2,61)
posaconazoloCmax 1,75 (1,51-2,03)
Voriconazolo
↑ ketoconazolo (400 mg)
AUC 1,46 (1,35-1,58)
Cmax 1,23 (1,14-1,33)
↑ telaprevir (con ketoconazolo 400 mg)
AUC 1,62 (1,45-1,81)
Cmax 1,24 (1,10-1,41)
↑ itraconazolo
↑ posaconazolo
↑ o ↓ voriconazolo
inibizione del CYP3A. A causa di enzimi multipli coinvolti nel metabolismo di voriconazolo, è difficile prevedere l’interazione con telaprevir.
ANTIGOTTOSI
Colchicina↑ colchicinaI pazienti con insufficienza renale o epatica non devono assumere colchicina assieme ad INCIVO, a causa del rischio di tossicità della colchicina. Nei pazienti con funzionalità renale ed epatica nella norma si raccomanda di interrompere il trattamento con colchicina, o di effettuare solo un trattamento limitato di colchicina a dose ridotta.
inibizione del CYP3A
ANTIMICOBATTERICI
Rifabutina↓ telaprevirTelaprevir può essere meno efficace a causa della riduzione delle concentrazioni. L’uso concomitante di rifabutina e telaprevir è controindicato.
↑ rifabutina
induzione del CYP3A per rifabutina, inibizione del CYP3A per telaprevir
rifampicina*↓ telaprevirLa co-somministrazione di rifampicina con telaprevir è controindicata.
AUC 0,08 (0,07-0,11)
Cmax 0,14 (0,11-0,18)
↑ rifampicina
induzione del CYP3A per rifampicina, inibizione del CYP3A per telaprevir
ANTIPSICOTICI
QuetiapinaA causa dell’inibizione del CYP3A da parte di telaprevir, è previsto un aumento delle concentrazioni di quetiapina.La somministrazione concomitante di INCIVO e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma.
BENZODIAZEPINE
alprazolam*↑ alprazolamRilevanza clinica non nota.
AUC 1,35 (1,23-1,49)
Cmax 0,97 (0,92-1,03)
midazolam* somministrato per via parenterale↑ midazolam (endovenoso)La co-somministrazione deve essere effettuata in un ambiente che garantisca un monitoraggio clinico e un’idonea gestione medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Deve essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di midazolam somministrato per via parenterale, soprattutto se viene somministrata più di una singola dose di midazolam. La co-somministrazione di midazolam o triazolam per via orale e telaprevir è controindicata.
AUC 3,40 (3,04-3,79)
Cmax 1,02 (0,80-1,31)
midazolam* somministrato per via orale↑ midazolam (orale)
AUC 8,96 (7,75-10,35)
Cmax 2,86 (2,52-3,25)
triazolam somministrato per via orale↑ triazolam
inibizione di CYP3A
zolpidem (sedativo non benzodiazepinico)*↓ zolpidemRilevanza clinica non nota. L’aumento della dose di zolpidem può essere richiesto per mantenere l’efficacia.
AUC 0,53 (0,45-0,64)
Cmax 0,58 (0,52-0,66)
meccanismo non noto
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
amlodipina*↑ amlodipinaOccorre cautela e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di amlodipina. Si raccomanda un monitoraggio clinico.
AUC 2,79 (2,58-3,01)
Cmax 1,27 (1,21-1,33)
inibizione del CYP3A
diltiazem↑ bloccanti del canale del calcio inibizione del CYP3A e/o effetto sul trasporto della P-gp nell’intestino.Si richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico dei pazienti.
felodipina
nicardipina
nifedipina
nisoldipina
Verapamil
ANTAGONISTI DEL CCR5
maraviroc*↑ maravirocMaraviroc 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con telaprevir.
AUC12 9,49 (7,94-11,34)
Cmax 7,81 (5,92-10,32)
C12 10,17 (8,73-11,85)
Le concentrazioni di telaprevir probabilmente non sono influenzate dalla co-somministrazione di maraviroc (sulla base dei dati storici e della via di eliminazione di telaprevir).
CORTICOSTEROIDI
Sistemici↓ telaprevirL’uso concomitante può provocare una perdita dell’effetto terapeutico di telaprevir. Pertanto quest’associazione deve essere utilizzata con cautela, oppure occorre prendere in considerazione alternative terapeutiche.
Desametasoneinduzione del CYP3A
inalati/nasali↑ fluticasoneLa co-somministrazione di fluticasone o budesonide e telaprevir è controindicata a meno che il beneficio potenziale per il paziente non superi il rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici.
fluticasone↑ budesonide
Budesonideinibizione del CYP3A
ANTAGONISTI DEI RECETTORI PER L’ENDOTELINA
Bosentan↑ bosentanSi richiede cautela e si raccomanda un monitoraggio clinico.
↓ telaprevir
induzione del CYP3A per bosentan, inibizione del CYP3A e dei trasportatori polipeptidici di anioni organici (OATP) per telaprevir
ANTIVIRALI CONTRO IL VIRUS DELL’HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI (IP) DELL’HIV
atazanavir/ritonavir*↓ telaprevirLa iperbilirubinemia è frequente in questo tipo di combinazione. Un monitoraggio clinico e di laboratorio è raccomandato per iperbilirubinemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
AUC 0,80 (0,76-0,85)
Cmax 0,79 (0,74-0,84)
Cmin 0,85 (0,75-0,98)
↑ atazanavir
AUC 1,17 (0,97-1,43)
Cmax 0,85 (0,73-0,98)
Cmin 1,85 (1,40-2,44)
inibizione del CYP3A per telaprevir
darunavir/ritonavir*↓ telaprevirLa co-somministrazione di darunavir/ritonavir e telaprevir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 sui pazienti).
AUC 0,65 (0,61-0,69)
Cmax 0,64 (0,61-0,67)
Cmin 0,68 (0,63-0,74)
↓ darunavir/ritonavir
AUC 0,60 (0,57-0,63)
Cmax 0,60 (0,56-0,64)
Cmin 0,58 (0,52-0,63)
meccanismo non noto
fosamprenavir/ritonavir*↓ telaprevirLa co-somministrazione di fosamprenavir/ritonavir e telaprevir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
AUC 0,68 (0,63-0,72)
Cmax 0,67 (0,63-0,71)
Cmin 0,70 (0,64-0,77)
↓ amprenavir
AUC 0,53 (0,49-0,58)
Cmax 0,65 (0,59-0,70)
Cmin 0,44 (0,40-0,50)
meccanismo non noto
lopinavir/ritonavir*↓ telaprevirLa co-somministrazione di lopinavir/ritonavir e telaprevir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
AUC 0,46 (0,41-0,52)
Cmax 0,47 (0,41-0,52)
Cmin 0,48 (0,40-0,56)
↔ lopinavir
AUC 1,06 (0,96-1,17)
Cmax 0,96 (0,87-1,05)
Cmin 1,14 (0,96-1,36)
meccanismo non noto
ANTIVIRALI CONTRO IL VIRUS DELL’HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
efavirenz*↓ telaprevir 1.125 mg ogni 8 h (relativo a 750 mg ogni 8 h)Se co-somministrato, deve essere usato telaprevir 1.125 mg ogni 8 h (vedere paragrafo 4.4).
AUC 0,82 (0,73-0,92)
Cmax 0,86 (0,76-0,97)
Cmin 0,75 (0,66-0,86)
↓ efavirenz (+ TVR 1.125 mg ogni 8 h)
AUC 0,82 (0,74-0,90)
Cmax 0,76 (0,68-0,85)
Cmin 0,90 (0,81-1,01)
induzione del CYP3A per efavirenz.
tenofovir disoproxil fumarato*↔ telaprevirÈ necessario intensificare il monitoraggio clinico e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).
AUC 1,00 (0,94-1,07)
Cmax 1,01 (0,96-1,05)
Cmin 1,03 (0,93-1,14)
↑ tenofovir
AUC 1,30 (1,22-1,39)
Cmax 1,30 (1,16-1,45)
Cmin 1,41 (1,29-1,54)
effetto sul trasporto della P-gp nell’intestino
abacavirNon studiato.Non può essere escluso un effetto di telaprevir sull’enzima UDP-glucoroniltrasferasi, e ciò può influenzare le concentrazioni plasmatiche di abacavir e zidovudina.
Zidovudina
etravirina*↓ telaprevir 750 mg ogni 8 oreSe co-somministrato, non è richiesto l’aggiustamento della dose.
AUC 0,84 (0,71-0,98)
Cmax 0,90 (0,79-1,02)
Cmin 0,75 (0,61-0,92)
↔ etravirina (+ TVR 750 mg ogni 8 ore)
AUC 0,94 (0,85-1,04)
Cmax 0,93 (0,84-1,03)
Cmin 0,97 (0,86-1,10)
rilpivirina*↓ telaprevir 750 mg ogni 8 oreSe co-somministrato, non è richiesto l’aggiustamento della dose.
AUC 0,95 (0,76-1,18)
Cmax 0,97 (0,79-1,21)
Cmin 0,89 (0,67-1,18)
↑ rilpivirina (+ TVR 750 mg ogni 8 ore)
AUC 1,78 (1,44-2,20)
Cmax 1,49 (1,20-1,84)
Cmin 1,93 (1,55-2,41)
INIBITORI DELL’INTEGRASI
raltegravir*↔ telaprevirSe co-somministrato, non è richiesto l’aggiustamento della dose.
AUC 1,07 (1,00-1,15)
Cmax 1,07 (0,98-1,16)
Cmin 1,14 (1,04-1,26)
↑ raltegravir
AUC 1,31 (1,03-1,67)
Cmax 1,26 (0,97-1,62)
Cmin 1,78 (1,26-2,53)
INIBITORI DELL’HMG-CoA REDUTTASI
atorvastatina*↑ atorvastatinaLa co-somministrazione di atorvastatina e telaprevir è controindicata.
AUC 7,88 (6,82-9,07)
Cmax 10,6 (8,74-12,85)
inibizione del CYP3A e di OATP per telaprevir
fluvastatina↑ statinaÈ richiesta cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Fare riferimento al paragrafo 4.3 per gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi controindicati con INCIVO.
pitavastatinainibizione di CYP3A e di OATP per telaprevir
pravastatina
Rosuvastatina
CONTRACCETTIVI ORMONALI/ESTROGENI
etinilestradiolo*↓ etinilestradioloÈ necessario utilizzare misure contraccettive non ormonali aggiuntive quando vengono co-somministrati contraccettivi ormonali e telaprevir. Le pazienti che assumono estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere monitorate clinicamente per individuare eventuali segni di carenza di estrogeni. Fare riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.6.
noretindrone*AUC 0,72 (0,69-0,75)
Cmax 0,74 (0,68-0,80)
Cmin 0,67 (0,63-0,71)
↔ noretindrone
AUC 0,89 (0,86-0,93)
Cmax 0,85 (0,81-0,89)
Cmin 0,94 (0,87-1,00)
meccanismo non noto
IMMUNOSOPPRESSORI
ciclosporina*↑ ciclosporinaSaranno richieste significative riduzioni della dose di immunosoppressore e un prolungamento degli intervalli tra le dosi. Durante la co-somministrazione con telaprevir, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici dell’immunosoppressore, della funzionalità renale e degli effetti correlati all’immunosoppressore. Tacrolimo può prolungare l’intervallo del QT (vedere paragrafo 4.4).
tacrolimo*AUC 4,64 (3,90-5,51)
sirolimusCmax 1,32 (1,08-1,60)
↑ tacrolimo
AUC 70,3 (52,9-93,4)**
Cmax 9,35 (6,73-13,0)**
↑ sirolimus
↑ telaprevir
**calcolati sulla base dei dati ottenuti con una riduzione della dose
inibizione del CYP3A, inibizione delle proteine di trasporto.
BETA-AGONISTI DA INALAZIONE
Salmeterolo↑ salmeteroloLa somministrazione concomitante di salmeterolo e telaprevir non è raccomandata. L’associazione può comportare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati a salmeterolo, compreso il prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale (vedere paragrafo 4.4).
inibizione del CYP3A
SECRETAGOGHI DELL’INSULINA
Repaglinide↑ repaglinideÈ richiesta cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
inibizione di OATP per telaprevir
ANALGESICI NARCOTICI
metadone*↓ R-metadoneNon occorre alcun aggiustamento del dosaggio di metadone quando s’inizia la co-somministrazione con telaprevir. Tuttavia, si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, poiché è possibile che in alcuni pazienti si renda necessario un aggiustamento della dose di metadone durante la terapia di mantenimento. Sono stati segnalati casi prolungamento dell’intervallo del QT e di torsade de pointes con metadone (vedere paragrafo 4.4). L’ECG deve essere monitorato al basale e regolarmente durante il trattamento con telaprevir.
AUC 0,71 (0,66-0,76)
Cmax 0,71 (0,66-0,76)
Cmin 0,69 (0,64-0,75)
Nessun effetto sulle concentrazione di R-metadone non legato.
Spiazzamento del metadone dalle proteine plasmatiche.
buprenorfina*Â buprenorfinaNessun aggiustamento della dose di buprenorfina è richiesto quando co-somministrato con telaprevir.
AUC 0,96 (0,84-1,10)
Cmax 0,80 (0,69-0,93)
Cmin 1,06 (0,87-1,30)
INIBITORI DELLA PDE-5
sildenafil↑ inibitori della PDE-5 inibizione del CYP3ANon è raccomandala la co-somministrazione di sildenafil o vardenafil e telaprevir. Tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile può essere usato con cautela a una dose singola non superiore alla dose di 10 mg in 72 ore e con un aumento del monitoraggio degli eventi avversi associati a tadalafil. La co-somministrazione di sildenafil o tadalafil e telaprevir nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
tadalafil
Vardenafil
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
esomeprazolo*↔ telaprevirGli inibitori della pompa protonica possono essere impiegati senza alcuna modifica del dosaggio.
AUC 0,98 (0,91-1,05)
Cmax 0,95 (0,86-1,06)

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non ci sono dati sull’uso di INCIVO in donne in gravidanza. Gli studi animali sono insufficienti rispetto alla tossicità riproduttiva umana (vedere paragrafo 5.3). INCIVO non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano sistemi contraccettivi.

Misure contraccettive in maschi e femmine

Poiché INCIVO deve essere utilizzato in associazione a peginterferone alfa e ribavirina, le controindicazioni e le avvertenze relative a questi medicinali valgono anche per l’associazione terapeutica.

A causa del trattamento di associazione con peginterferone alfa e ribavirina, le pazienti di sesso femminile in età fertile e i loro partner, così come i pazienti di sesso maschile e le loro partner femminili, devono utilizzare 2 misure contraccettive efficaci durante il trattamento con INCIVO. E’ raccomandata una terapia contraccettiva dopo il completamento del trattamento con INCIVO, come riportato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, e come descritto di seguito.

I contraccettivi ormonali possono essere continuati ma possono non essere affidabili durante il trattamento con INCIVO e per i due mesi successivi alla cessazione di INCIVO (vedere

paragrafo 4.5). Durante questo periodo le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare due metodi contraccettivi non ormonali. Due mesi dopo l’ultimazione del trattamento con INCIVO, è possibile riprendere contraccettivi ormonali come una delle due misure contraccettive efficaci richieste.

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina e peginterferone alfa per informazioni aggiuntive.

Allattamento

Telaprevir e il suo maggior metabolita sono escreti nel latte di ratto (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se telaprevir sia escreto nel latte materno umano. A causa delle potenziali reazioni avverse nei neonati allattati al seno, dovute al trattamento combinato di INCIVO con peginterferone alfa e ribavirina, l’allattamento deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento. Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ribavirina.

Fertilità

INCIVO non ha avuto effetti sulla fertilità o fecondità, quando valutato nei ratti.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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INCIVO non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Non sono stati effettuati studi sugli effetti di INCIVO sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati riportati sincope e retinopatia in alcuni pazienti che prendevano INCIVO e ciò deve essere preso in considerazione quando si valuta la capacità dei pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari. Per ulteriori informazioni, fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa e ribavirina.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo complessivo di sicurezza di INCIVO si basa sui dati provenienti dagli studi clinici di Fase 2 e 3 (sia controllati, sia non controllati), condotti su 3.441 pazienti che hanno ricevuto il trattamento in associazione con INCIVO e sulle segnalazioni spontanee post-marketing.

INCIVO deve essere somministrato con peginterferone alfa e ribavirina. Fare riferimento al rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per le reazioni avverse associate.

L’incidenza delle reazioni avverse al farmaco (adverse drug reactions – ADR) di intensità almeno moderata (≥ Grado 2), era maggiore nel gruppo con INCIVO rispetto a quello con placebo.

Durante la fase di trattamento con INCIVO/placebo, le ADR riportate con maggior frequenza almeno di Grado 2 di gravità nel gruppo con INCIVO (incidenza ≥ 5,0%) sono state anemia, eruzione cutanea, prurito, nausea e diarrea.

Durante la fase di trattamento con INCIVO/placebo, le ADR riportate con maggior frequenza almeno di Grado 3 nel gruppo con INCIVO (incidenza ≥ 1,0%) sono state anemia, eruzione cutanea, trombocitopenia, linfocitopenia, prurito e nausea.

Riassunto delle reazioni avverse in forma tabulare

Le ADR associate a INCIVO sono riportate nella tabella 3.

Le ADR sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (system organ class – SOC) ed alla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100) e raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse da farmaco (ADR) sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3: Reazioni avverse ai medicinali associate a INCIVO (co-somministrato con peginterferone alfa e ribavirina) in pazienti con HCV negli studi cliniciaed esperienza post-marketing
Classificazione per sistemi e organi (SOC) Categoria di frequenza Reazioni avverse ai medicinaliTerapia in associazione con INCIVO, peginterferone alfa e ribavirina
Infezioni ed infestazionicomunecandidosi orale
Patologie del sistema emolinfopoieticomolto comuneanemia
comunetrombocitopeniab, linfopeniab
Patologie endocrinecomuneipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizionecomuneiperuricemiab, ipokalemiab
non comunegotta
Patologie del sistema nervosocomunedisgeusia, sincope
Patologie dell’occhionon comuneretinopatia
Patologie gastrointestinalimolto comunenausea, diarrea, vomito, emorroidi, proctalgia
comuneprurito anale, emorragia rettale, ragade anale
non comuneProctite, pancreatite
Patologie epatobiliaricomuneiperbilirubinemiab
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneomolto comuneprurito, eruzione cutanea
comuneeczema, edema facciale, eruzione cutanea esfoliativa
non comuneeruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), orticaria,
raroSJS, TEN, eritema multiforme
Patologie renali e urinarienon comuneaumento della creatininemiab, azotemia prerenale con o senza insufficienza renale acuta
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazionecomuneedema periferico, alterazione del gusto
astudi di Fase 2 e Fase 3 controllati con placebo (dati aggregati) che includono 1.346 pazienti con HCV
bi tassi di incidenza si basano sui tassi degli eventi avversi riportati (inoltre, vedere Anomalie di Laboratorio di seguito)

 

Nell’analisi di un ulteriore studio, lo Studio C211, il profilo di sicurezza della terapia con 1.125 mg di INCIVO in associazione due volte al giorno, era simile al profilo di sicurezza nei pazienti che hanno ricevuto la terapia con 750 mg di INCIVO in associazione, ogni 8 ore. Non sono stati identificati nuovi dati di sicurezza.

Anomalie di laboratorio

Le anomalie di laboratorio selezionate, di intensità almeno moderata (≥ Grado 2), che rappresentano un peggioramento rispetto al basale e che sono ritenute ADR riscontrate in pazienti affetti da HCV trattati con la terapia di associazione farmacologica con INCIVO, provenienti da dati raggruppati degli studi clinici di Fase 2 e 3 controllati con placebo sono presentati nella tabella seguente:

Tabella 4: Anomalie di laboratorio selezionate (DAIDSaGrado ≥ 2) che rappresentano un peggioramento rispetto al basale e che sono ritenute ADR riscontrate in pazienti affetti da HCV, trattati con la terapia di associazione farmacologica con INCIVO, provenienti da dati raggruppati degli studi clinici di Fase 2 e 3 controllati con placebo
Grado 2Grado 3Grado 4
Aumentob
acido urico17,9% (10,1-12,0 mg/dl)4,6% (12,1-15,0 mg/dl)1,1% (> 15,0 mg/dl)
bilirubina13,6% (1,6-2,5 x ULN)3,6% (2,6-5,0 x ULN)0,3% (> 5,0 x ULN)
colesterolo totale15,4% (6,20-7,77 mmol/l 240 – 300 mg/dl)2,0% (> 7,77 mmol/l > 300 mg/dl)NA
lipoproteine a bassa densità6,9% (4,13-4,90 mmol/l 160-190 mg/dl)2,5% (≥ 4,91 mmol/l ≥ 191 mg/dl)NA
creatinina0,9% (1,4-1,8 x ULN)0,2% (1,9-3,4 x ULN)0% (> 3,4 x ULN)
Diminuzioneb
emoglobina27,0% (9,0-9,9 g/dl o ogni diminuzione 3,5-4,4 g/dl)51,1% (7,0-8,9 g/dl o ogni diminuzione ≥ 4,5 g/dl)1,1% (< 7,0 g/dl)
conta piastrinica24,4% (50.000-99.999/mm³)2,8% (25.000-49.999/mm³)0,2% (< 25.000/mm³)
formula leucocitaria completa13,1% (500-599/mm³)11,8% (350-499/mm³)4,8% (< 350/mm³)
potassio1,6% (2,5-2,9 mEq/l)0% (2,0-2,4 mEq/l)0% (< 2,0 mEq/l)
NA = non applicabile
a Per i dati di laboratorio aggregati è stata utilizzata la tabella per la determinazione del Grado di Gravità degli eventi avversi in pazienti adulti e pediatrici della Division of AIDS (Table for Grading the Severity of Adult and Paediatric Adverse Events, DAIDS, version 1.0, Dicembre 2004).
b L’incidenza è stata calcolata mediante il numero di pazienti per ciascun parametro.

La maggior parte dei valori di laboratorio tornano ai livelli osservati con peginterferone alfa e ribavirina entro la settimana 24, eccezion fatta per la conta piastrinica che resta a livelli inferiori a quelli osservati con peginterferone alfa e ribavirina fino alla settimana 48 (vedere paragrafo 4.4).

Molto spesso si sono verificati aumenti di acido urico sierico durante il trattamento con INCIVO in associazione a peginterferone alfa e a ribavirina. Dopo la conclusione del trattamento con INCIVO, i valori di acido urico sono solitamente scesi nel corso delle successive 8 settimane e sono paragonabili a quelli osservati in pazienti in trattamento con i soli peginterferone alfa e ribavirina.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Eruzione cutanea

Con il trattamento con INCIVO in associazione sono stati riportati eruzioni cutanee gravi, potenzialmente pericolose per la vita e fatali, DRESS, SJS e TEN (vedere il paragrafo 4.4). Negli studi clinici di Fase 2 e 3, controllati con placebo, l’incidenza complessiva e la gravità della reazione cutanea sono aumentate quando INCIVO è stato co-somministrato con peginterferone alfa e ribavirina. Durante il trattamento con INCIVO, sono stati segnalati eventi di eruzione cutanea (di tutti i gradi) nel 55% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento in associazione con INCIVO e nel 33% dei pazienti trattati con peginterferone alfa e ribavirina.

Più del 90% delle eruzioni cutanee è stato di grado lieve o moderato. L’eruzione cutanea segnalata durante il trattamento in associazione con INCIVO è stata valutata come un’eruzione tipicamente pruritica ed eritematosa che ha interessato meno del 30% della superficie corporea. Metà degli episodi di eruzione cutanea si è manifestata durante le prime 4 settimane, anche se l’eruzione può presentarsi in qualsiasi momento durante il trattamento in associazione con INCIVO. In caso di eruzione cutanea di grado da lieve a moderato, non occorre interrompere il trattamento in associazione con INCIVO.

Vedere paragrafo 4.4 per le raccomandazioni per il monitoraggio dell’eruzione cutanea e l’interruzione di INCIVO, ribavirina e peginterferone alfa. I pazienti che hanno sviluppato eruzione cutanea di grado da lieve a moderato devono essere monitorati per individuare segni di progressione. Tuttavia, la progressione non è stata frequente (meno del 10%). Negli studi clinici, alla maggior parte dei pazienti sono stati somministrati antistaminici e corticosteroidi topici. Il miglioramento dell’eruzione cutanea avviene dopo il completamento o l’interruzione del trattamento con INCIVO. Tuttavia, le eruzioni possono impiegare anche diverse settimane per risolversi.

Anemia

Negli studi clinici di Fase 2 e 3 controllati con placebo, è stata segnalata anemia (di tutti i gradi) nel 32,1% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento in associazione con INCIVO e nel 14,8% dei pazienti trattati con peginterferone alfa e ribavirina. Per la gestione dell’anemia, sono state adottate riduzioni del dosaggio di ribavirina. Per il 21,6% dei pazienti in trattamento con la terapia di associazione con INCIVO è stato necessario ridurre il dosaggio di ribavirina a causa dell’anemia, rispetto al 9,4% dei pazienti trattati con i soli peginterferone alfa e ribavirina. I medicinali stimolanti l’eritropoiesi (erythropoiesis stimulating agents – ESA) sono stati solitamente vietati e utilizzati solo nell’1% dei pazienti negli studi clinici di Fase 2 e 3. Negli studi di Fase 2 e 3 controllati con placebo, sono state riportate segnalazioni di trasfusioni durante la fase di trattamento INCIVO/placebo nel 2,5% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento in associazione con INCIVO e lo 0,7% dei pazienti che hanno ricevuto solo peginterferone alfa e ribavirina. Le percentuali di trasfusione durante tutto il periodo di studio sono state rispettivamente 4,6% e 1,6%. Negli studi di Fase 2 e 3, l’1,9% dei pazienti ha interrotto il solo INCIVO a causa di anemia e lo 0,9% dei pazienti ha interrotto il trattamento in associazione con INCIVO per anemia, rispetto allo 0,5% trattato con peginterferone alfa e ribavirina (vedere paragrafo 4.4).

Segni e sintomi anorettali

Negli studi clinici, la maggior parte di questi eventi (ad esempio, emorroidi, disturbo anorettale, prurito anale e bruciore rettale) è stata di grado da lieve a moderato e assai pochi hanno comportato l’interruzione del trattamento e si sono risolti dopo il completamento della terapia con INCIVO.

Pazienti Co-infetti con HIV-1

Il profilo di sicurezza complessivo di INCIVO nei pazienti co-infetti HCV/HIV-1 (sia quelli in terapia con antiretrovirali che quelli non in terapia) era simile al profilo di sicurezza nei pazienti con la sola infezione da HCV, fatta eccezione per i pazienti che avevano ricevuto atazanavir/ritonavir e che avevano avuto con maggiore frequenza un transitorio aumento nei livelli di bilirubina indiretta (inclusi da grado 3 a 4) fino alla settimana 2, tornati vicino al basale entro la settimana 12 (vedere paragrafo 4.4)

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di INCIVO nei bambini di età < 18 anni non sono state ancora stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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La più alta dose somministrata di INCIVO che sia stata documentata è di 1.875 mg ogni 8 ore per

4 giorni nei volontari sani. In tale studio, sono stati segnalati con maggior frequenza i seguenti eventi avversi comuni con il regime terapeutico di 1.875 mg ogni 8 ore, rispetto al regime di 750 mg ogni

8 ore: nausea, cefalea, diarrea, riduzione dell’appetito, disgeusia e vomito.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di INCIVO. Il trattamento del sovradosaggio di INCIVO consiste in misure di supporto generali, tra cui il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Se indicato, è possibile ottenere l’eliminazione della sostanza attiva non assorbita mediante induzione del vomito o mediante lavanda gastrica. La lavanda gastrica può essere effettuata solo entro un’ora dall’ingestione. È possibile somministrare anche carbone attivo per indurre l’eliminazione della sostanza attiva non assorbita.

Non è noto se telaprevir sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antivirale ad azione diretta, codice ATC: J05AE11

Meccanismo d’azione

Telaprevir è un inibitore strutturale delle serina proteasi NS3•4A dell’HCV, essenziale per la replicazione virale.

Studi in vitro

Attività di telaprevir verso l’HCV

In un test del replicone di HCV di sottotipo lb, il valore di IC50 di telaprevir rispetto ad HCV wild type era di 0,354 mcM, paragonabile al valore di IC50 del sottotipo la del virus in forma infettiva pari a 0,28 mcM.

Resistenza

Le varianti di HCV associate al fallimento virologico on treatment o a recidiva, sono state valutate da mutagenesi localizzata nel test del replicone. Le varianti V36A/M, T54A/S, R155K/T e A156S hanno conferito bassi livelli di resistenza in vitro a telaprevir (un aumento di 3-25 volte della IC50 di telaprevir) e le varianti A156V/T e V36M+R155K hanno conferito livelli più elevati di resistenza in vitro a telaprevir (aumento > 25 volte della IC50 di telaprevir). Le varianti del replicone generate da sequenze derivate da paziente hanno mostrato risultati analoghi.

La capacità di replicazione in vitro delle varianti resistenti a telaprevir è stata inferiore a quella del virus wild type.

Resistenza crociata

Le varianti resistenti a telaprevir sono state testate ai fini della resistenza crociata verso i rispettivi inibitori della proteasi nel sistema del replicone dell’HCV. I repliconi con una singola sostituzione alla posizione 155 o 156 e le varianti doppie con sostituzioni ai residui 36 e 155 hanno mostrato una resistenza crociata a tutti gli inibitori della proteasi analizzati con un’ampia gamma di sensibilità. Tutte le varianti resistenti a telaprevir studiate sono rimaste completamente sensibili all’interferone alfa, alla ribavirina ed agli inibitori nucleosidici e non nucleosidici della polimerasi di HCV nel sistema del replicone. Non esistono dati clinici su pazienti ritrattati, che avevano fallito la terapia con un inibitore della proteasi NS3-4A, come telaprevir, né ci sono dati su cicli ripetuti di trattamento con telaprevir.

Studi di virologia

Negli studi clinici di Fase 2 e 3 su telaprevir, erano rari i pazienti naïve e con un precedente fallimento terapeutico con varianti resistenti a telaprevir al basale (prima del trattamento) (V36M, T54A e R155K < 1% e T54S 2,7%). Una predominante resistenza a telaprevir al basale non preclude il successo terapeutico con telaprevir, peginterferone alfa e ribavirina. L’impatto al basale di varianti predominanti resistenti a telaprevir è più probabile nei pazienti con una scarsa risposta all’interferone, come i pregressi null responder.

Un totale di 215 pazienti su 1.169 trattati con un regime terapeutico di tipo T12/PR in uno studio clinico di Fase 3 ha presentato un fallimento virologico durante il trattamento (n = 125) o una recidiva (n = 90). In base alle analisi di sequenziamento di popolazione, relative all’HCV in questi 215 pazienti, l’emergenza delle varianti di HCV resistenti a telaprevir è stata riscontrata in 105 (84%) fallimenti virologici e in 55 (61%) pazienti recidivanti ed il virus wild type è stato individuato in 15 (12%) fallimenti virologici e in 24 (27%) pazienti recidivanti. I dati di sequenziamento dell’HCV non erano disponibili per 16 (7%) soggetti. Le analisi della sequenza delle varianti resistenti a telaprevir hanno identificato sostituzioni nelle 4 posizioni nella regione della proteasi NS3-4A, compatibili con il meccanismo d’azione di telaprevir (V36A/M, T54A/S, R155K/T e A156S/T/V). Nello studio clinico di Fase 3 C211, non ci sono state differenze nel tipo delle varianti emergenti tra i pazienti che hanno ricevuto 1.125 mg di telaprevir due volte al giorno (b.i.d.) e i pazienti che hanno ricevuto 750 mg di telaprevir ogni 8 ore (q8h). In entrambi i gruppi di trattamento una percentuale simile di pazienti aveva varianti resistenti a telaprevir al momento del fallimento. Il fallimento virologico durante il trattamento con telaprevir è stato principalmente associato a varianti resistenti di livello più elevato e la recidiva è stata associata alle varianti resistenti di livello inferiore o al virus wild type.

I pazienti con HCV di genotipo 1a avevano principalmente varianti singole V36M e R155K o in combinazione, mentre i pazienti con HCV di genotipo 1b avevano soprattutto varianti V36A, T54A/S e A156S/T/V. La differenza è probabilmente dovuta alla barriera genetica più alta per le sostituzioni V36M e R155K del genotipo 1b rispetto al genotipo 1a. Fra i pazienti trattati con telaprevir, i fallimenti virologici durante il trattamento sono stati più frequenti in pazienti con genotipo 1a rispetto al genotipo 1b e nei pazienti null responder precedenti, rispetto ad altre popolazioni (pazienti naïve, pazienti recidivanti, pazienti partial responder; vedere paragrafo 5.1, Esperienza clinica, Efficacia in pazienti adulti precedentemente trattati).

Il profilo di resistenza osservato nello studio HPC3008 nei pazienti co-infetti da HCV/HIV-1 era simile al profilo di resistenza dei pazienti con la sola infezione da HCV.

Le analisi di follow-up, relative a pazienti trattati con INCIVO che non hanno raggiunto una SVR, hanno mostrato che era aumentata la popolazione di virus wild type e la popolazione di varianti resistenti a telaprevir era diventata non rilevabile nel tempo dopo il termine del trattamento con telaprevir. In un gruppo di 255 pazienti naïve e di pazienti precedentemente trattati, provenienti dagli studi di Fase 3 108, 111, C216, in cui sono emerse varianti resistenti a telaprevir durante il trattamento, 152 (60%) pazienti non presentavano più varanti resistenti rilevabili mediante il sequenziamento della popolazione (follow-up mediano di 10 mesi). Delle 393 varianti resistenti rilevabili nei 255 pazienti, il 68% di varianti NS3-36, l’84% di NS3-54, il 59% di NS3-155, l’86% di NS3-156 e il 52% di NS3-36M+NS3-155K non erano più rilevabili.

In uno studio di follow-up di 98 pazienti naïve e con un precedente fallimento terapeutico, trattati con un regime a base di INCIVO in uno studio di Fase 2 o Fase 3, senza ottenere alcuna SVR, non sono state più rilevate varianti resistenti a telaprevir nell’85% (83/98) dei pazienti (follow-up mediano di 27,5 mesi). L’analisi di sequenziamento clonale di un sottogruppo di pazienti con HCV wild type dopo il sequenziamento della popolazione (n=20), rispetto alla frequenza di varianti resistenti prima dell’inizio del trattamento con telaprevir e al follow-up, ha mostrato che la popolazione di varianti di HCV in tutti i pazienti era ritornata ai livelli del pre-trattamento. Il tempo mediano perchè le varianti resistenti a telaprevir diventassero non rilevabili mediante sequenziamento di popolazione era più lungo per le varianti NS3-36 (6 mesi), NS3-155 (9 mesi) e NS3-36M+NS3-155K (12 mesi), prevalentemente osservate in pazienti con genotipo 1a, rispetto alle varianti NS3-54 (2 mesi) e NS3-156 (3 mesi) prevalentemente osservato con il genotipo 1b.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di INCIVO in pazienti con epatite C cronica di genotipo 1 sono state valutate in quattro studi di Fase 3: 3 nei pazienti naïve e 1 nei pazienti già precedentemente trattati (pazienti recidivanti, partial respondernull responder). I pazienti di questi studi, 108, 111 e C216, presentavano epatopatia compensata, HCV RNA rilevabile ed istopatologia epatica compatibile con epatite C cronica. Salvo diversa indicazione, INCIVO è stato somministrato a un dosaggio di 750 mg ogni 8 ore (q8h); la dose di peginterferone alfa-2a era di 180 mcg/settimana e la dose di ribavirina era di 1.000 mg/die (pazienti con peso < 75 kg) o di 1.200 mg/die (pazienti con peso ≥ 75 kg). I valori plasmatici di HCV RNA sono stati misurati utilizzando il test HCV COBAS TaqMan (versione 2.0), per l’utilizzo con High Pure System. Il test ha avuto un limite inferiore di quantificazione di 25 UI/ml.

Nella descrizione dei risultati degli studi di Fase 3 108, 111 e C216, l’SVR, considerata come eradicazione virologica, è stata definita sulla base della valutazione dell’HCV RNA nella finestra di visita della settimana 72 dello studio, usando l’ultima misurazione nella finestra. Nel caso di dati mancanti all’interno della finestra della settimana 72, è stato usato l’ultimo punto di rilevazione di HCV RNA dalla settimana 12 di follow-up in poi. Inoltre, per determinare l’SVR, è stato utilizzato il limite di quantificazione di 25 UI/ml.

Nella descrizione dei risultati degli studi di Fase 3 C211 e HPC3008, l’SVR12, considerata come eradicazione virologica, è stata definita sulla base della valutazione dell’HCV RNA sotto il limite di quantificazione (25 UI/ml), usando l’ultima misurazione nella finestra, 12 settimane dopo la fine del trattamento previsto.

Efficacia nei pazienti adulti naïve

Studio C211

Lo studio C211 era uno studio clinico di Fase 3, randomizzato, in aperto, condotto in pazienti naïve. che erano stati randomizzati a uno di due gruppi di trattamento: INCIVO 750 mg ogni 8 ore [T12(q8h)/PR] o INCIVO 1.125 mg due volte al giorno [T12(b.i.d.)/PR] in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina. L’obiettivo primario era di dimostrare la non inferiorità di T12(b.i.d.)/PR su T12(q8h)/PR. Tutti i pazienti hanno ricevuto 12 settimane di trattamento con INCIVO in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina. Alla settimana 12, si è conclusa la somministrazione di INCIVO e i pazienti hanno continuato il trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina. La durata totale del trattamento era determinata sulla base della risposta virologica individuale dei pazienti in trattamento. Se un paziente raggiungeva alla settimana 4 HCV RNA non rilevabile (target non identificato), la durata totale del trattamento era di 24 settimane. Altrimenti, la durata totale del trattamento era di 48 settimane.

I 740 pazienti reclutati avevano un’età media di 51 anni (intervallo: 18 – 70); il 60% dei pazienti era di sesso maschile; il 21% aveva un indice di massa corporea ≥ 30 kg/m²; il 5% era di etnia afro-americana; il 2% era asiatica; l’85% aveva livelli al basale di HCV RNA ≥ 800.000 UI/ml; il 15% aveva fibrosi a ponte; il 14% aveva cirrosi; il 57% aveva il genotipo 1a di HCV e il 43% aveva genotipo 1b di HCV.

La percentuale di SVR12 per il gruppo T12(b.i.d.)/PR era 74% (274/369) rispetto a 73% (270/371) nel gruppo T12(q8h)/PR con un intervallo di confidenza della differenza al 95%: -4,9%, 12,0%. Il limite inferiore dell’IC 95% (-4.9%) era maggiore rispetto al margine di non inferiorità di -11% e pertanto è stata dimostrata la non inferiorità di T12(b.i.d.)/PR su T12(q8h)/PR. La Tabella 5 mostra le percentuali di risposta per il gruppo T12(b.i.d.)/PR e il gruppo T12(q8h)/PR.

Tabella 5: Percentuali di risposta: Studio C211
Esito del trattamento T12(b.i.d.)/PRN = 369% (n/N) T12(q8h)/PRN = 371% (n/N)
SVR1274% (274/369)73% (270/371)
HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alla settimana 4a69% (256/369)67% (250/371)
HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 1266% (244/369)63% (234/371)
SVR nei pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 1289% (218/244)89% (209/234)
SVR nei pazienti che non hanno avuto HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e1245% (56/125)45% (61/137)
Pazienti senza SVR26% (95/369)27% (101/371)
Fallimento virologico in trattamentob10% (38/369)10% (36/371)
Recidivac8% (23/300)6% (19/293)
Altrod9% (34/369)12% (46/371)
T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1.125 mg due volte al giorno per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane; T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg ogni 8 ore per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane
a Pazienti con durata totale del trattamento pianificata di 24 settimane.
b Il fallimento virologico in corso di trattamento include i pazienti che andavano incontro alla stopping rule e/o avevano un breakthrough virologico.
c La recidiva era definita come avere meno di 25 UI/ml alla fine pianificata del trattamento seguita da HCV RNA ≥ 25 UI/ml all’ultima osservazione all’interno della finestra di visita di follow-up per la SVR. Il denominatore nel calcolo della percentuale di recidiva rappresenta il numero dei pazienti con risposta di fine trattamento (HCV RNA < 25 UI/ml).
d Altro include pazienti con HCV RNA rilevabile alla fine pianificata del trattamento ma che non hanno avuto breakthrough virologico e pazienti con una valutazione di SVR mancante durante il follow-up programmato.

La Tabella 6 mostra la percentuale di SVR per il genotipo IL28B e lo stadio di fibrosi epatica al basale.

Tabella 6: Percentuali di SVR per i sottogruppi di pazienti: Studio C211
Sottogruppo T12(b.i.d.)/PRN = 369% (n/N) T12(q8h)/PRN = 371% (n/N)
Genotipo IL28B
CC92% (97/105)87% (92/106)
CT67% (139/206)68% (141/208)
TT66% (38/58)65% (37/57)
Fibrosi epatica al basale
Assenza di fibrosi o fibrosi minima80% (138/172)79% (140/177)
Fibrosi portale79% (75/95)80% (68/85)
Fibrosi a ponte67% (32/48)64% (38/59)
Cirrosi54% (29/54)49% (24/49)
T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1.125 mg due volte al giorno per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane;
T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg ogni 8 ore per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane

Studio 108 (ADVANCE)

Lo studio 108 era uno studio clinico di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, condotto in pazienti naïve. INCIVO è stato somministrato per le prime 8 settimane di trattamento (regime T8/PR) o per le prime 12 settimane di trattamento (regime T12/PR), in associazione a peginterferone alfa-2a e a ribavirina per 24 o 48 settimane. I pazienti, in cui l’HCV RNA non era rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12, hanno ricevuto il trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 settimane e i pazienti, che avevano HCV RNA rilevabile (target non identificato) alla settimana 4 e alla settimana 12, hanno ricevuto peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane. Il regime di controllo (Pbo/PR) aveva una durata di trattamento fissa di 48 settimane con placebo corrispondente a telaprevir per le prime 12 settimane e peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane.

I 1.088 pazienti arruolati avevano un’età mediana di 49 anni (intervallo: 18 – 69); il 58% dei pazienti era di sesso maschile; il 23% aveva un indice di massa corporea ≥ 30 kg/m²; il 9% era di etnia afro-americana; l’11% era ispanico o latino; il 77% aveva livelli basali di HCV RNA ≥ 800.000 UI/ml; il 15% presentava fibrosi grave; il 6% presentava cirrosi; il 59% aveva HCV di genotipo 1a e il 40% aveva HCV di genotipo 1b.

La percentuale di SVR per il gruppo T8/PR è stata del 72% (261/364) (P < 0,0001 rispetto al gruppo Pbo/PR48). La Tabella 7 mostra le percentuali di risposta per i gruppi raccomandati T12/PR e Pbo/PR48.

Tabella 7: Percentuali di risposta: Studio 108
Esito del trattamento T12/PRN = 363n/N (%) Pbo/PR48N = 361n/N (%)
SVRa 79% (285/363) (74%, 83%)b46% (166/361) (41%, 51%)b
HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 (eRVR)58% (212/363)8% (29/361)
SVR in pazienti eRVR92% (195/212)93% (27/29)
No eRVR42% (151/363)92% (332/361)
SVR in pazienti no eRVR60% (90/151)42% (139/332)
HCV RNA < 25 UI/ml alla Fine del Trattamento82% (299/363)62% (225/361)
Recidiva4% (13/299)26% (58/225)
T12/PR: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 24 o 48 settimane;
Pbo/PR: placebo per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane
a P < 0.0001; T12/PR rispetto a Pbo/PR48. La differenza nei tassi di SVR (intervallo di confidenza del 95%) tra i gruppi T12/PR e Pbo/PR è stata di 33 (26, 39).
b95% intervallo di confidenza

Le percentuali di SVR erano maggiori (differenza assoluta di almeno il 28%) per il gruppo T12/PR rispetto al gruppo Pbo/PR48 nei sottogruppi suddivisi per sesso, età, razza, etnicità, indice di massa corporea, sottotipo del genotipo di HCV, HCV RNA basale (< 800.000, ≥ 800.000 UI/ml) ed entità della fibrosi epatica. La Tabella 8 mostra le percentuali di SVR per sottogruppi di pazienti.

Tabella 8: Percentuali SVR per sottogruppi di pazienti: Studio 108
Sottogruppo T12/PR Pbo/PR
Uomini78% (166/214)46% (97/211)
da 45 a ≤ 65 anni73% (157/214)39% (85/216)
Neri62% (16/26)29% (8/28)
Ispanico-latini77% (27/35)39% (15/38)
BMI ≥ 30 kg/m²73% (56/77)44% (38/87)
HCV RNA basale ≥ 800.000 UI/ml77% (215/281)39% (109/279)
HCV genotipo 1a75% (162/217)43% (90/210)
HCV genotipo 1b84% (119/142)51% (76/149)
Fibrosi epatica basale
Assenza di fibrosi, fibrosi minima o fibrosi portale82% (237/290)49% (140/288)
Fibrosi a ponte63% (33/52)35% (18/52)
Cirrosi71% (15/21)38% (8/21)
T12/PR: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 24 o 48 settimane;
Pbo/PR: placebo per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane

Studio 111 (ILLUMINATE)

Lo studio 111 era uno studio clinico in aperto di Fase 3, randomizzato, condotto in pazienti naïve. Il disegno dello studio era finalizzato al confronto delle percentuali di SVR in pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 trattati con INCIVO per 12 settimane, in associazione a peginterferone alfa-2a e a ribavirina per 24 (regime T12/PR24) o 48 settimane (regime T12/PR48). Alla settimana 20, i pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12, sono stati randomizzati a ricevere il trattamento con peginterferone alfa e ribavirina per 24 o 48 settimane. La valutazione primaria è stata una valutazione di non inferiorità, utilizzando un margine di -10,5%, del regime da 24 settimane, rispetto al regime da 48 settimane, in soggetti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12.

I 540 pazienti arruolati avevano un’età media di 51 anni (intervallo: 19 – 70); il 60% dei pazienti era di sesso maschile; il 32% aveva un indice di massa corporea ≥ 30 kg/m²; il 14% era di pelle nera; il 10% era ispanico o latino; l’82% aveva livelli basali di HCV RNA > 800.000 UI/ml; il 16% aveva fibrosi grave; l’11% presentava cirrosi; il 72% aveva HCV di genotipo 1a e il 27% aveva HCV di genotipo 1b.

Un numero totale di 352 (65%) pazienti aveva un HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12. La Tabella 9 mostra le percentuali di risposta. Nei pazienti con HCV-RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12, non c’è stato alcun beneficio a prolungare il trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina a 48 settimane (differenza delle percentuali di SVR di 2%; intervello di confidenza del 95%: -4%, 8%).

Tabella 9: Percentuali di risposta: Studio 111
Pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 T12/PRTutti i pazientia N=540
Esito del trattamento T12/PR24N = 162 T12/PR48N = 160
SVR92% (149/162) (87%, 96%)b90% (144/160) (84%, 94%)b74% (398/540) (70%, 77%)b
HCV RNA < 25 UI/ml alla Fine del Trattamento98% (159/162)93% (149/160)79% (424/540)
Recidiva6% (10/159)1% (2/149)4% (19/424)
T12/PR24: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 24 settimane;
T12/PR48: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane
aTutti i pazienti comprendono i 322 pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 e gli altri 218 pazienti trattati nello studio (118 senza HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alla settimana 4 e alla settimana 12 e 100 che hanno interrotto lo studio prima della settimana 20, una volta avvenuta la randomizzazione).
b Intervallo di confidenza al 95%

La percentuale di SVR per i pazienti neri era del 62% (45/73). La Tabella 10 mostra le percentuali di SVR per entità di fibrosi epatica al basale.

Tabella 10: Percentuali di SVR per entità di fibrosi epatica al basale: Studio 111
Sottogruppo Pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 T12/PRTutti i pazientia
T12/PR24 T12/PR48
Assenza di fibrosi, fibrosi minima o fibrosi portale96% (119/124)91% (115/127)77% (302/391)
Fibrosi a ponte95% (19/20)86% (18/21)74% (65/88)
Cirrosi61% (11/18)92% (11/12)51% (31/61)
T12/PR24: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 24 settimane;
T12/PR48: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane
aTutti i pazienti comprendono i 322 pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 e gli altri 218 pazienti trattati nello studio (118 senza HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alla settimana 4 e alla settimana 12 e 100 che hanno interrotto lo studio prima della settimana 20, una volta avvenuta la randomizzazione).

Efficacia nei pazienti adulti precedentemente trattati

Studio C216 (REALIZE)

Lo studio C216 era uno studio clinico di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in pazienti che non avevano raggiunto una SVR con il precedente trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina o peginterferone alfa-2b e ribavirina. Lo studio ha arruolato pazienti con precedente recidiva (pazienti con HCV RNA non rilevabile alla fine del trattamento con un regime terapeutico a base di interferone pegilato, ma con HCV RNA rilevabile entro 24 settimane di follow-up del trattamento) e precedenti pazienti non-responder (pazienti che non avevano raggiunto livelli non rilevabili di HCV RNA durante o al termine di un ciclo precedente di trattamento di almeno 12 settimane). La popolazione non-responder era costituita da 2 sottogruppi: pazienti partial responder al precedente trattamento (riduzione maggiore o uguale a 2 log10 dei livelli di HCV RNA alla settimana 12, che non hanno tuttavia raggiunto un livello di HCV RNA non rilevabile alla fine del trattamento con un peginterferone e ribavirina) e pazienti null responder (riduzione di meno di 2 log10 nei livelli di HCV RNA alla settimana 12 del precedente trattamento con peginterferone e ribavirina).

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 a uno dei tre gruppi di trattamento: avvio simultaneo (T12/PR48): INCIVO dal giorno 1 fino alla settimana 12 compresa; avvio ritardato (T12(DS)/PR48): INCIVO dalla settimana 5 fino alla settimana 16 compresa; Pbo/PR48: placebo fino alla settimana 16 compresa. Tutti i regimi terapeutici hanno avuto una durata di trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina di 48 settimane.

I 662 pazienti arruolati avevano un’età media di 51 anni (intervallo: 21 – 70); il 70% dei pazienti era di sesso maschile; il 26% aveva un indice di massa corporea ≥ 30 kg/m²; il 5% era di pelle nera; l’11% era ispanico o latino; l’89% aveva livelli basali di HCV RNA > 800.000 UI/ml; il 22% aveva fibrosia ponte; il 26% presentava cirrosi; il 54% aveva HCV di genotipo 1a e il 46% aveva HCV di genotipo 1b.

Le percentuali di SVR per il gruppo T12(DS)/PR erano dell’88% (124/141) per i pazienti con precedente recidiva, del 56% (27/48) per i pazienti precedenti partial responder e del 33% (25/75) per i pazienti precedenti null responder. La Tabella 11 mostra le percentuali di risposta per l’avvio simultaneo raccomandato (T12/PR48) e per il braccio di trattamento Pbo/PR48.

Tabella 11: Percentuali di risposta: Studio C216
Esito del trattamento T12/PR48% (n/N) Pbo/PR48% (n/N)
SVR
Pazienti con precedente recidivaa84% (122/145) (77%, 90%)b22% (15/68) (13%, 34%)b
pazienti Precedenti partial responder a61% (30/49) (46%, 75%)b15% (4/27) (4%, 34%)b
pazienti Precedenti null responder a31% (22/72) (20%, 43%)b5% (2/37) (1%, 18%)b
HCV RNA < 25 UI/ml alla Fine del Trattamento
Pazienti con precedente recidiva87% (126/145)63% (43/68)
pazienti in precedenza partial responder73% (36/49)15% (4/27)
pazienti in precedenza null responder39% (28/72)11% (4/37)
Recidiva
Pazienti con precedente recidiva3% (4/126)63% (27/43)
pazienti in precedenza partial responder17% (6/36)0% (0/4)
pazienti in precedenza null responder21% (6/28)50% (2/4)
T12/PR48: INCIVO per 12 settimane seguito da placebo per 4 settimane, in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane;
Pbo/PR48: placebo per 16 settimane in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane
a P < 0,001, T12/PR rispetto a Pbo/PR48. La differenza nelle percentuali di SVR (intervallo di confidenza al 95%) fra i gruppi T12/PR e Pbo/PR era di 63 (51, 74) per i pazienti con precedente recidiva, 46 (27, 66) per i pazienti partial responder precedenti e del 26 (13, 39) per i pazienti null responder precedenti.
b intervallo di confidenza al 95%

Per tutte le popolazioni nello studio (pazienti con precedente recidiva, partial respondernull responder), le percentuali di SVR erano maggiori per il gruppo T12/PR rispetto al gruppo Pbo/PR48 in tutti i sottogruppi suddivisi per sesso, razza, etnicità, indice di massa corporea, sottotipo del genotipo di HCV, livello basale di HCV RNA ed entità della fibrosi epatica. La Tabella 12 mostra percentuali di SVR per entità di fibrosi epatica.

Tabella 12: Percentuali di SVR per entità di fibrosi epatica al basale: Studio C216
Entità di fibrosi epatica T12/PR Pbo/PR48
Pazienti con precedente recidiva
Assenza di fibrosi minima o fibrosi portale84% (68/81)32% (12/38)
Fibrosi a ponte86% (31/36)13% (2/15)
Cirrosi82% (23/28)7% (1/15)
pazienti in recedenza partial responder
Assenza o fibrosi minimao fibrosi portale79% (19/24)18% (3/17)
Fibrosi a ponte71% (5/7)0 (0/5)
Cirrosi33% (6/18)20% (1/5)
pazienti in precedenza null responder
Assenza o fibrosi minima o fibrosi portale31% (9/29)6% (1/18)
Fibrosi a ponte47% (8/17)0 (0/9)
Cirrosi19% (5/26)10% (1/10)
T12/PR48: INCIVO per 12 settimane seguito da placebo per 4 settimane, in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane;
Pbo/PR48: placebo per 16 settimane in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina, per 48 settimane

La tabella 13 mostra i tassi di risposta SVR alla settimana 4 (< 1 log10 or ≥ 1 log10 riduzione in HCV RNA) per i pazienti in precedenza partial responder e pazienti in precedenza null responder nel gruppo T12(DS)/PR48.

Tabella 13: Tassi di risposta SVR alla settimana 4 (< 1 log10 or ≥ 1 log10 riduzione) nel gruppo T12(DS)/PR48: Studio C216
Risposta al precedente trattamento T12(DS)/PR% (n/N)a
< 1 log10 riduzione dell’ HCV RNA alla settimana 4 ≥ 1 log10 riduzione dell’ HCV RNA alla settimana 4
pazienti in precedenza partial responder 56% (10/18)63% (17/27)
pazienti in precedenza null responder 15% (6/41)54% (15/28)
a inclusi solamente i dati su pazienti che erano disponibili alla settimana 4

Studio 106 e studio 107

Lo studio 106 era uno studio clinico di Fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha arruolato pazienti che avevano fallito un precedente trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina o peginterferone alfa-2b e ribavirina. Fra i pazienti con precedente recidiva nel gruppo di trattamento T12/PR24 con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 della terapia, la percentuale di SVR era di 89% (25/28) e quella delle recidive era del 7%.

Lo studio 107 era uno studio di rollover in aperto, per pazienti trattati nel gruppo di controllo (placebo, peginterferone alfa-2a e ribavirina) di uno studio di Fase 2 di telaprevir e che non avevano raggiunto una SVR nello studio di Fase 2. Fra i pazienti con precedente recidiva nel gruppo di trattamento T12/PR24 con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 12 della terapia, la percentuale di SVR era del 100% (24/24).

Uso di peginterferone alfa 2a o 2b

Nello studio C208 di Fase 2, in aperto, randomizzato, condotto in pazienti naïve, sono stati studiati due tipi di peginterferone alfa (2a e 2b).

Tutti i pazienti sono stati trattati per 12 settimane con INCIVO in associazione alla terapia standard con peginterferone alfa/ribavirina. I pazienti sono stati randomizzati a 1 dei 4 gruppi di trattamento:

• INCIVO 750 mg ogni 8 ore con una dose di peginterferone alfa-2a da 180 mg/settimana e di ribavirina a 1.000 o 1.200 mg/die

• INCIVO 750 mg ogni 8 ore con una dose di peginterferone alfa-2b da 1,5 mg/kg/settimana e di ribavirina da 800 o 1.200 mg/die

• INCIVO 1.125 mg ogni 12 ore con una dose di peginterferone alfa-2a da 180 mg/settimana e di ribavirina da 1.000 o 1.200 mg/die

• INCIVO 1.125 mg ogni 12 ore con una dose di peginterferone alfa-2b da 1,5 mg/kg/settimana e di ribavirina da 800 o 1.200 mg/die

Peginterferone alfa-2a/peginterferone alfa-2b e ribavirina sono stati impiegati secondo il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Alla settimana 12, terminato il trattamento con INCIVO, i pazienti hanno continuato solo la terapia standard. Il 73,8% (59/80) dei pazienti nel gruppo aggregato peginterferone alfa-2a soddisfacevano i criteri (HCV RNA non rilevabile (target non identificato) dopo 4 settimane fino alla settimana 20) per la riduzione della durata del trattamento peginterferone/ribavirina a 24 settimane contro il 61,7% (50/81) dei pazienti nel gruppo aggregato di peginterferone alfa-2b.

Tabella 14: Percentuali di risposta aggregate: Studio C208
Esito del trattamento T12P(2a)R48N = 80(%) n/N T12P(2b)R48N = 81(%) n/N
SVRa83,8 (67/80)81,5 (66/81)
Breakthrough virologico5 (4/80)12,3 (10/81)
Ricaduta8,1 (6/74b)4,2 (3/71b)
T12/P(2a)R48: INCIVO per 12 settimane in associazione con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 24 o 48 settimane
T12/P(2b)R48: INCIVO per 12 settimane in associazione con peginterferone alfa-2b e ribavirina per 24 o 48 settimane
a95% intervallo di confidenza per le differenze era (-10,8; 12,1)
bDenominatore era il numero di pazienzi con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alla fine del trattamento

Dati di efficacia a lungo termine

Studio 112 (EXTEND)

Uno studio di follow-up della durata di 3 anni condotto in pazienti che avevano raggiunto una SVR con un regime di trattamento a base di INCIVO, ha dimostrato che > 99% (122/123) di pazienti ha mantenuto il proprio status di SVR per tutto il periodo di follow-up disponibile (durata media di 22 mesi).

Efficacia negli adulti con co-infezione HCV/HIV

Studio 110

Lo Studio 110 era uno studio di fase II randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto nei pazienti con co-infezione cronica da HCV genotipo 1/HIV che erano naïve al trattamento per l’epatite C. I pazienti arruolati potevano essere naive per la terapia antiretrovirale (conta CD4 ≥ 500 cell/mm³) o avevano un HIV controllato stabile (HIV RNA < 50 copie/ml, conta CD4 ≥ 300 cell/mm³) in trattamento con efavirenz o atazanavir/ritonavir in associazione con tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina o lamivudina. I pazienti sono stati randomizzati a 12 settimane di INCIVO (750 mg ogni 8 ore se assunto in associazione con atazanavir/ritonavir, tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina o lamivudina OR 1,125 mg ogni 8 ore se assunto in associazione con efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina) o placebo. Tutti i pazienti hanno ricevuto peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane. Cinquantacinque pazienti su 60 hanno ricevuto ribavirina alla dose fissata di 800 mg/giorno e i rimanenti 5 pazienti hanno ricevuto una dose di ribavirina in base al peso corporeo. Al basale, nel braccio T12/PR48, 3 pazienti (8%) avevano fibrosi a ponte e 2 pazienti (5%) avevano cirrosi. Nel braccio Pbo/PR, al basale 2 pazienti (9%) avevano fibrosi a ponte e nessun paziente ha mostrato cirrosi al basale. La tabella 15 mostra le percentuali di risposta dei bracci T12/PR48 e Pbo/PR48. La percentuale di risposta nel braccio Pbo/PR era più alta rispetto a quanto osservato in altri studi clinici con duplice terapia di peginterferone (percentuale SVR storica < 36%).

Tabella 15: Percentuali di risposta: Studio 110
Esito del trattamento T12/PR48% (n/N) Pbo/PR% (n/N)
Percentuale totale SVR12a74% (28/38)45% (10/22)
Pazienti in regime a base di efavirenz69% (11/16)50% (4/8)
Pazienti in regime a base di atazanavir/ritonavir80% (12/15)50% (4/8)
Pazienti che non hanno ricevuto terapia antiretrovirale71% (5/7)33% (2/6)
T12/PR48: INCIVO per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane; Pbo/PR: placebo per 12 settimane con peginterferone alfa-2a e ribavirina per 48 settimane
aHCV RNA< 25 UI/ml nella finestra di follow-up alla settimana 12.

Studio HPC3008

Lo studio HPC3008 era uno studio in aperto, di fase 3b, condotto in pazienti con co-infezione cronica da HCV genotipo 1/HIV che erano naïve al trattamento per l’epatite C o che non avevano raggiunto l’SVR con precedente trattamento con peginterferone alfa (2a o 2b) e ribavirina (inclusi pazienti recidivanti, pazienti partial responders e pazienti in precedenza null responder). I pazienti dovevano avere HIV-1 RNA < 50 copie/ml e conta CD4 > 300 cells/mm³ allo screening. I pazienti hanno assunto INCIVO al dosaggio di 750 mg ogni 8 ore, fatta eccezione per i pazienti in trattamento con un regime a base di efavirenz, che hanno assunto INCIVO alla dose di 1125 mg ogni 8 ore. I pazienti naive al trattamento o precedenti recidivanti che erano non cirrotici e che avevano raggiunto un’estesa risposta virologica rapida (eRVR) hanno ricevuto 12 settimane di trattamento con INCIVO più peginterferone alfa-2a e ribavirina seguite da 12 settimane di trattamento con peginterferone alfa-2a e ribavirina (durata totale del trattamento 24 settimane). I pazienti naive al trattamento o precedentemente recidivanti che non avevano raggiunto la eRVR, precedentemente partial e null responders, e tutti i pazienti cirrotici hanno ricevuto 12 settimane di trattamento con INCIVO più peginterferone alfa-2a e ribavirina seguito da 36 settimane di trattamento con peginterferone-2a e ribavirina (durata totale del trattamento 48 settimane). Tutti i pazienti hanno ricevuto ribavirina alla dose fissa di 800 mg/die. I regimi di terapia antiretrovirale includevano efavirenz, atazanavir / ritonavir, raltegravir, etravirina, o darunavir / ritonavir in combinazione con tenofovir o abacavir e sia lamivudina o emtricitabina.

L’obiettivo principale dello studio è stato quello di valutare l’efficacia antivirale di INCIVO, peginterferone alfa-2a e ribavirina nei pazienti coinfetti HCV/ HIV-1, misurata come SVR12.

I 162 pazienti arruolati avevano un età media di 46 anni (range: da 20 a 67 anni); il 78,4% dei pazienti era maschio; il 6,8% aveva un indice di massa corporea ≥ 30 kg/m²; il 4,3% era nero; l’1,9% era Asiatico; l’87,0% aveva livelli basali di HCV RNA ≥ 800,000 IU/ml; il 17,3% aveva fibrosi a ponte; il 13,0% aveva cirrosi; il 65,6% aveva il genotipo HCV la; il 33,8% aveva il genotipo HCV lb; il 39,5% (n = 64) era naïve al trattamento per l’HCV, il 17,9% (n = 29) era precedentemente recidivante; l’11,1% (n = 18) era precedentemente partial responder; il 31,5% (n = 51) era precedentemente null responder. La conta mediana delle cellule CD4 al basale (range) era 651 (da 277 a 1551 cellule/mm³).

La tabella 16 mostra le percentuali di risposta nei pazienti naïve al trattamento e nei pazienti precedentemente trattati, divise per sottogruppo (naïve al trattamento, pazienti precedentemente recidivanti e pazienti precedentemente non responder).

Tabella 16: Risultati del trattamento in pazienti adulti con infezione HCV genotipo 1 e co-infezione HIV-1 nello Studio HPC3008.
Pazienti che hanno avuto un trattamento suddivisi in sottogruppi
Esito del trattamento Pazienti naïve al trattamentoN = 64% (n/N) RecidivantiN = 29% (n/N) Precedentemente Non-respondera N = 69% (n/N)
SVR1264,1% (41/64)62,1% (18/29)49,3% (34/69)
HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 1257,8% (37/64)48,3% (14/29)42,0% (29/69)
SVR nei pazienti con HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e 1283,8% (31/37)92,9% (13/14)89,7% (26/29)
SVR nei pazienti che non hanno avuto HCV RNA non rilevabile (target non identificato) alle settimane 4 e1237,0% (10/27)33,3% (5/15)20,0% (8/40)
Livelli di SVR in pazienti con e senza cirrosi
Pazienti senza cirrosi65,5% (38/58)61,5% (16/26)52,6% (30/57)
Pazienti con cirrosi50,0% (3/6)66,7% (2/3)33,3% (4/12)
Outcome per pazienti senza SVR12
Fallimento virologico in trattamentob21,9% (14/64)3,4% (1/29)37,7% (26/69)
Recidivac8,9% (4/45)5,3% (1/19)8,1% (3/37)
Altrod7,8% (5/64)31,0% (9/29)8,7% (6/69)
aI pazienti precedentemente non responder includono i precedenti partial responder e i precedenti null responders.
bIl fallimento virologico in corso di trattamento include i pazienti che andavano incontro alla stopping rule e/o avevano un breakthrough virologico.
cLa recidiva era definita come la presenza di valori di HCV RNA ≥ 25 UI/ml durante il periodo di follow-up, dopo che al termine del trattamento si erano avuti valori di HCV RNA < 25 IU/ml, senza che si sia raggiunto l’SVR12.
dAltro include pazienti con HCV RNA rilevabile alla fine pianificata del trattamento ma che non hanno avuto breakthrough virologico e pazienti con una valutazione di SVR mancante durante il follow-up programmato.

Studi clinici esame per la valutazione dell’intervallo del QT

In due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e con controllo attivo, condotti per valutare l’effetto sull’intervallo del QT, la monoterapia con telaprevir a un dosaggio di 750 mg ogni 8 ore non è stata associata ad alcun effetto clinicamente rilevante sull’intervallo del QTcF. In uno di questi studi, è stato valutato un regime di telaprevir di 1.875 mg ogni 8 ore e l’aumento medio massimo aggiustato con placebo nell’intervallo del QTcF era di 8,0 msec (IC al 90%: 5,1-10,9). Le concentrazioni plasmatiche con una dose di telaprevir da 1.875 mg ogni 8 ore usata in questo studio, erano paragonabili a quelle osservate negli studi condotti in pazienti con HCV, che sono stati trattati con una dose di telaprevir da 750 mg ogni 8 ore, in associazione a peginterferone alfa-2a e ribavirina.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi in pazienti pediatrici.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con INCIVO in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per epatite C cronica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Le proprietà farmacocinetiche di telaprevir sono state valutate in volontari adulti sani e in pazienti con infezione da HCV cronica. Telaprevir può essere somministrato per via orale durante i pasti, in compresse da 375 mg, 1.125 mg due volte al giorno (b.i.d.) per 12 settimane, in associazione a peginterferone alfa e a ribavirina. Alternativamente, telaprevir può essere somministrato per via orale durante i pasti, in compresse da 375 mg, 750 mg ogni 8 ore (q8h) per 12 settimane, in associazione a peginterferone alfa e ribavirina. L’esposizione a telaprevir è maggiore durante la co-somministrazione con peginterferone alfa e ribavirina, rispetto a dopo la monosomministrazione del solo telaprevir.

L’esposizione a telaprevir è paragonabile durante la co-somministrazione di peginterferone alfa-2a e di ribavirina, o di peginterferone alfa-2b e ribavirina.

Assorbimento

Telaprevir è disponibile oralmente, più probabilmente viene assorbito nell’intestino tenue, senza alcuna evidenza di assorbimento nel colon. Le concentrazioni plasmatiche massime dopo una dose singola di telaprevir vengono generalmente raggiunte dopo 4 – 5 ore. Studi in vitro svolti con cellule Caco-2 umane hanno indicato che telaprevir è un substrato della glicoproteina P (P-gp).

L’esposizione di telaprevir era simile indipendentemente dal fatto che la dose totale giornaliera di

2.250 mg fosse stata somministrata come 750 mg ogni 8 ore (q8h) o 1.125 mg due volte al giorno (b.i.d.). Sulla base di modelli farmacocinetici di popolazione dell’esposizione allo stato stazionario di telaprevir, i rapporti della media geometrica dei minimi quadrati (90% IC) di 1.125 mg due volte al giorno (b.i.d.) versus 750 mg ogni 8 ore (q8h) erano 1,08 (1,02; 1,13) per AUC24,ss, 0,878 (0,827; 0,930) per Ctrough,ss, e 1,18 (1,12;1,24) per Cmax,ss.

L’esposizione a telaprevir è aumentata del 20%, quando assunto dopo un pasto calorico a elevato contenuto di grassi (56 g di grassi, 928 kcal), rispetto a un’assunzione dopo un pasto standard con una normale quantità di calorie (21 g di grassi, 533 kcal). Se paragonata alla somministrazione dopo un pasto standard con un normale contenuto di calorie, l’esposizione (AUC) si è ridotta del 73% quando telaprevir è stato assunto a stomaco vuoto, del 26% dopo un pasto a basso contenuto calorico e ad alto contenuto proteico (9 g di grassi, 260 kcal) e del 39% dopo un pasto con un basso contenuto calorico e di grassi (3,6 g di grassi, 249 kcal). Pertanto, telaprevir deve essere assunto durante i pasti.

Distribuzione

Telaprevir ha un’affinità per le proteine plasmatiche di circa il 59%-76%. Telaprevir si lega principalmente all’alfa 1 glicoproteina acida e all’albumina.

Dopo la somministrazione orale, il volume di distribuzione apparente (Vd) era stimato 252 l, con una variabilità interindividuale di 72,2%.

Biotrasformazione

Telaprevir è ampiamente metabolizzato a livello epatico, implicando idrolisi, ossidazione e riduzione. Sono sati individuati metaboliti multipli nelle feci, nel plasma e nelle urine. Dopo una somministrazione orale ripetuta, sono stati riscontrati i seguenti metaboliti predominanti di telaprevir: R-diastereomero di telaprevir (30 volte meno attivo), acido pirazinoico e un metabolita sottoposto alla riduzione sul legame α-chetoammidico di telaprevir (non attivo).

Il CYP3A4 è in parte responsabile del metabolismo di telaprevir. Anche altri enzimi sono coinvolti nel metabolismo come gli aldo-chetoreduttasi e altri enzimi proteolitici. Gli studi che utilizzavano supersomi CYP ricombinanti umani, hanno dimostrato che telaprevir era un inibitore del CYP3A4 ed

è stata osservata un’inibizione del CYP3A4 tempo- e concentrazione-dipendente da parte di telaprevir nei microsomi epatici umani. In vitro non è tata osservata alcuna inibizione rilevante degli isoenzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1 da parte di

telaprevir. In vitro non è stata osservata una induzione degli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C e CYP3A rilevante, da parte di telaprevir. Sulla base dei risultati degli studi clinici di interazione farmaco-farmaco (ad es. escitalopram, zolpidem, etinilestradiolo), non può essere esclusa l’induzione di enzimi metabolici da parte di telaprevir.

Gli studi in vitro dimostrano che telaprevir non è un inibitore di UGT1A9 o UGT2B7. Gli studi in vitro con UGT1A3 ricombinante suggeriscono che telaprevir può inibire questo enzima. La rilevanza clinica è incerta poichè la somministrazione di telaprevir con una singola dose di buprenorfina, un substrato parziale di UGT1A3, in soggetti sani non ha portato ad un’aumentata esposizione di buprenorfina. Non è stata osservata in vitro una rilevante inibizione dell’alcol deidrogenasi da parte di telaprevir. Tuttavia, non sono state testate concentrazioni sufficientemente alte da escludere l’inibizione intestinale.

E’ stata osservata in vitro negli epatociti umani soppressione da parte di telaprevir e VRT-127394 degli enzimi CYP regolati via recettori nucleari CAR, PXR e Ah. Gli studi clinici di interazione farmaco-farmaco con i substrati di CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19 e UGT1A1, UGT2B7 e UGT1A3 non indicano un impatto clinicamente rilevante della soppressione osservata in vitro. Per altri enzimi e trasportatori (ad es. CYP1A1, CYP1A2, BCRP, OATP) regolati dagli stessi recettori nucleari, non è noto il potenziale impatto clinico.

Trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che telaprevir è un inibitore di OATP1B1 e OATP2B1.

Non è stata osservata in vitro una inibizione rilevante del trasportatore per i cationi organici (OCT) OCT2 da parte di telaprevir.

Telaprevir è un debole inibitore in vitro dei trasportatori MATE (transporters multidrug and toxin extrusion) MATE1 e MATE2-K con una IC50 di 28.3 μM e 32.5 μM, rispettivamente. Al momento non sono note le implicazioni cliniche di questi dati.

Eliminazione

Dopo la somministrazione in soggetti sani di una dose orale singola di telaprevir da 750 mg marcato con isotopo radioattivo 14C, il 90% della radioattività totale è stata riscontrata nelle feci, nell’urina e nell’aria espirata nelle 96 ore dopo la somministrazione della dose. Il recupero medio della dose radioattiva somministrata è stato di circa l’82% nelle feci, il 9% nell’aria esalata e l’1% nell’urina. L’apporto di telaprevir immodificato e marcato con isotopo radioattivo 14C e di VRT-127394 rispetto alla radioattività totale recuperata nelle feci, era rispettivamente del 31,8% e del 18,7%.

Dopo la somministrazione orale, la clearance totale apparente (Cl/F) è stata stimata in 32,4 l/h, con

una variabilità inter-individuale del 27,2%. L’emivita di eliminazione media dopo la somministrazione orale di una singola dose di telaprevir da 750 mg oscilla solitamente fra circa 4,0 e 4,7 ore. Allo

steady-state, l’effettiva emivita è di circa 9-11 ore.

Linearità/non linearità

L’esposizione (AUC) a telaprevir è lievemente aumentata più che proporzionalmente dalla dose successiva alla somministrazione della dose singola da 375 fino a 1.875 mg con il cibo, forse a causa della saturazione delle vie metaboliche o dei trasportatori di efflusso.

In uno studio a dosi multiple, l’aumento del dosaggio da 750 mg ogni 8 ore a 1.875 mg ogni 8 ore ha comportato in un incremento inferiore alla proporzionalità (vale a dire, circa il 40%) dell’esposizione a telaprevir.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Non sono al momento disponibili dati nella popolazione pediatrica.

Insufficienza renale

Il profilo farmacocinetico di telaprevir è stato valutato dopo la somministrazione di una dose singola da 750 mg nei soggetti HCV-negativi con grave insufficienza renale (CrCl < 30 ml/min). La Cmax e l’AUC medie di telaprevir erano superiori rispettivamente del 10% e del 21%, rispetto ai soggetti sani (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica

Telaprevir viene metabolizzato principalmente a livello epatico. L’esposizione a telaprevir allo steady state era del 15% inferiore nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Classe A di Child-Pugh, punteggio 5-6), rispetto ai pazienti sani. L’esposizione a telaprevir allo steady state era del 46% inferiore nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Classe B di Child-Pugh, punteggio 7-9), rispetto ai soggetti sani. Non è noto l’effetto sulle concentrazioni di telaprevir non legato (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Sesso

L’effetto del sesso dei pazienti sulla farmacocinetica di telaprevir è stato valutato utilizzando il profilo farmacocinetico della popolazione, relativo ai dati provenienti dagli studi di Fase 2 e 3 su INCIVO. Non è stato identificato un effetto rilevante in base al sesso.

Razza

L’analisi farmacocinetica di popolazione di INCIVO nei pazienti infetti dal virus dell’HCV ha indicato che l’esposizione a telaprevir era simile nei Neri/AfroAmericani e nei Caucasici.

Anziani

I dati farmacocinetici disponibili sull’uso di INCIVO in pazienti affetti da HCV di età ≥ 65 anni sono limitati e non si dispone di dati in soggetti di età > 70 anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Tossicologia e/o farmacologia animale

Nei ratti e nei cani, telaprevir è stato associato a una riduzione reversibile dei parametri eritrocitari, accompagnata da una risposta rigenerativa. Nella maggior parte degli studi, sia nei ratti che nei cani, sono stati osservati aumenti di AST / ALT, dei quali l’aumento di ALT nei ratti non si è normalizzato dopo la guarigione. I risultati degli esami istopatologici negli studi sui ratti e sui cani erano simili, non tutti si sono completamente risolti dopo la guarigione. Nei ratti (ma non nei cani), telaprevir ha causato variazioni degenerative reversibili nei test, senza incidere sulla fertilità. In generale, i livelli di esposizione erano bassi negli studi di farmacologia animale e di tossicologia rispetto a quelli umani.

Carcinogenesi e mutagenesi

Telaprevir non è stato studiato per il suo potenziale cancerogeno. Né telaprevir né il suo principale metabolita hanno danneggiato il DNA quando testati nella serie standard di saggi di mutagenesi, in presenza e assenza di attivazione metabolica.

Disturbi della fertilità

Telaprevir non ha avuto effetti sulla fertilità nè sulla fecondità, quando valutato nei ratti.

Sviluppo embrio-fetale

Telaprevir attraversa rapidamente la placenta sia nel ratto sia nel topo, determinando esposizione materno-fetale del 19 – 50%. Telaprevir non ha dimostrato alcun potenziale teratogeno nel ratto e nel topo. In uno studio di fertilità e di sviluppo embrionale iniziale nei ratti, è stato osservato un aumento di embrioni non vitali. Il dosaggio animale non ha provocato alcun margine di esposizione rispetto all’esposizione umana.

Escrezione nel latte

Quando somministrato in ratti che allattavano, i livelli di telaprevir e dei suoi maggiori metaboliti sono risultati più elevati nel latte rispetto a quelli osservati nel plasma. Ratti neonati esposti a telaprevir nell’utero hanno mostrato un normale peso alla nascita. Tuttavia, quando allattati da femmine trattate con telaprevir, il peso corporeo dei cuccioli di ratto era inferiore al normale (probabilmente a causa dell’avversione al gusto). Dopo lo svezzamento l’aumento di peso corporeo dei cuccioli di ratto è tornato nella norma.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa ipromellosa acetato succinato calcio idrogeno fosfato (anidro) cellulosa microcristallina

silice colloidale anidra sodio laurilsolfato sodio croscarmelloso sodio stearilfumarato

Film di rivestimento della compressa

alcol polivinilico macrogol

talco

titanio diossido (E171) ossido di ferro giallo (E172).

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare nella confezione originale. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità. Non togliere il disidratante.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) contenente 42 compresse rivestite con film e dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino e pellicola sigillata a induzione. È aggiunto un disidratante (un sacchetto o due sacchetti).

INCIVO è disponibile in confezioni contenenti 1 flacone (per un totale di 42 compresse rivestite con film) o 4 flaconi (per un totale di 168 compresse rivestite con film).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgio

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/11/720/001 confezione da 4 flaconi EU/1/11/720/002 confezione da 1 flacone

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 19 Settembre 2011

10.0 Data di revisione del testo

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04010

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Incivo – fl 42 Cpr Riv 375 mg (Telaprevir)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Etico Info: Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004), Prontuario terapeutico regionale ATC: J05AE11 AIC: 041456029 Prezzo: 3102,98 Ditta: Janssen Cilag Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983