Invega 12 mg (Paliperidone): sicurezza e modo d’azione
Invega 12 mg (Paliperidone) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
INVEGA è indicato per il trattamento della schizofrenia.
Invega 12 mg: come funziona?
Ma come funziona Invega 12 mg? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Invega 12 mg
Categoria farmacoterapeutica: psicolettici, altri antipsicotici.
Codice ATC: N05AX13.
INVEGA contiene una miscela racemica di (+) e (-) paliperidone.
Meccanismo di azione
Paliperidone è un agente selettivo bloccante degli effetti monoaminici, le cui proprietà farmacologiche sono differenti da quelle dei tradizionali neurolettici. Paliperidone si lega fortemente ai recettori serotoninergici 5-HT2 e dopaminergici D2. Paliperidone blocca anche i recettori adrenergici alfa1, e blocca, in misura inferiore, i recettori istaminergici H1 ed adrenergici alfa2. L’attività farmacologica degli enantiomeri (+) e (-) di paliperidone è qualitativamente e quantitativamente simile.
Paliperidone non si lega ai recettori colinergici. Sebbene paliperidone sia un forte antagonista D2, antagonismo che si ritiene in grado di alleviare i sintomi positivi della schizofrenia, causa minore catalessia e diminuisce la capacità motoria in misura inferiore rispetto ai neurolettici tradizionali. L’antagonismo dominante centrale della serotonina può ridurre la tendenza di paliperidone a causare effetti indesiderati extra-piramidali.
Efficacia e sicurezza clinica
Schizofrenia
L’efficacia di INVEGA nel trattamento della schizofrenia è stata stabilita in tre sperimentazioni cliniche multicentriche, in doppio cieco, controllate con placebo, della durata di 6 settimane, in soggetti che soddisfacevano i criteri DSM-IV per la schizofrenia. Le dosi di INVEGA, differenti nei tre studi, erano comprese tra 3 e 15 mg una volta al giorno. L’endpoint primario di efficacia era stato definito come una riduzione del punteggio totale alla scala Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), come mostrato dalla tabella seguente. La scala PANSS è uno strumento validato multi-item composto da cinque dimensioni per valutare sintomi positivi, sintomi negativi, disorganizzazione concettuale, ostilità/agitazione non controllata e ansia/depressione. Tutti i dosaggi testati di INVEGA si discostavano dal placebo al 4° giorno di trattamento (p<0,05). Gli endpoint secondari predefiniti includevano la scala Personal and Social Performance (PSP) e la scala Clinical Global Impression -Severity (CGI-S). In tutti e tre gli studi, l’efficacia di INVEGA è risultata superiore al placebo alla PSP e alla CGI-S. L’efficacia è stata valutata anche calcolando la risposta al trattamento (definita come riduzione del punteggio PANSS totale ≥ 30%) come endpoint secondario.
| Studi relativi alla schizofrenia: punteggio totale alla scala Positive and Negative Syndrome Scalefor Schizophrenia (PANSS) – Variazione dal basale all’endpoint – LOCF per gli studi R076477- SCH-303, R076477-SCH-304 e R076477-SCH-305: Analisi Intent-to-Treat | |||||
| Placebo | INVEGA 3 mg | INVEGA 6 mg | INVEGA 9 mg | INVEGA 12 mg | |
| R076477-SCH-303 | (N=126) | (N=123) | (N=122) | (N=129) | |
| Media al basale (DS) | 94,1 (10,74) | 94,3 (10,48) | 93,2 (11,90) | 94,6 (10,98) | |
| Variazione media (DS) | -4,1 (23,16) | -17,9 (22,23) | -17,2 (20,23) | -23,3 (20,12) | |
| Valore P (vs placebo) | <0,001 | <0,001 | <0,001 | ||
| Diff. delle medie dei minimi quadrati [Least Square Means] (SE) | -13,7 (2,63) | -13,5 (2,63) | -18,9 (2,60) | ||
| R076477-SCH-304 | (N=105) | (N=111) | (N=111) | ||
| Media al basale (DS) | 93,6 (11,71) | 92,3 (11,96) | 94,1 (11,42) | ||
| Variazione media (DS) | -8,0 (21,48) | -15,7 (18,89) | -17,5 (19,83) | ||
| Valore P (vs placebo) | 0,006 | <0,001 | |||
| Diff. delle medie dei minimi quadrati [Least Square Means] (SE) | -7,0 (2,36) | -8,5 (2,35) | |||
| R076477-SCH-305 | (N=120) | (N=123) | (N=123) | ||
| Media al basale (DS) | 93,9 (12,66) | 91,6 (12,19) | 93,9 (13,20) | ||
| Variazione media (DS) | -2,8 (20,89) | -15,0 (19,61) | -16,3 (21,81) | ||
| Valore P (vs placebo) | <0,001 | <0,001 | |||
| Diff. delle medie dei minimi quadrati [Least Square Means] (SE) | -11,6 (2,35) | -12,9 (2,34) | |||
Nota: la variazione negativa dei punteggi indica un miglioramento. In tutti e tre gli studi è stato incluso un controllo attivo (olanzapina alla dose di 10 mg). LOCF = last observation carried forward (ultima osservazione effettuata). È stata utilizzata la versione 1-7 della PANSS Nello studio R076477-SCH-305 è stata inclusa anche una dose da 15 mg, ma i risultati non sono stati presentati poiché tale dose supera il dosaggio massimo giornaliero consigliato di 12 mg.
| Studi relativi alla schizofrenia: proporzione di soggetti con stato di responder all’End Point – LOCF per gli studi R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 e R076477-SCH-305: Analisi Intent-to-Treat | |||||
| Placebo | INVEGA 3 mg | INVEGA 6 mg | INVEGA 9 mg | INVEGA 12 mg | |
| R076477-SCH-303 | |||||
| N | 126 | 123 | 122 | 129 | |
| Responder, n (%) | 38 (30,2) | 69 (56,1) | 62 (50,8) | 79 (61,2) | |
| Non-responder, n (%) | 88 (69,8) | 54 (43,9) | 60 (49,2) | 50 (38,8) | |
| Valore P (vs placebo) | – – | <0,001 | 0,001 | <0,001 | |
| R076477-SCH-304 | |||||
| N | 105 | 110 | 111 | ||
| Responder, n (%) | 36 (34,3) | 55 (50,0) | 57 (51,4) | ||
| Non-responder, n (%) | 69 (65,7) | 55 (50,0) | 54 (48,6) | ||
| Valore P (vs placebo) | – – | 0,025 | 0,012 | ||
| R076477-SCH-305 | |||||
| N | 120 | 123 | 123 | ||
| Responder, n (%) | 22 (18,3) | 49 (39,8) | 56 (45,5) | ||
| Non-responder, n (%) | 98 (81,7) | 74 (60,2) | 67 (54,5) | ||
| Valore P (vs placebo) | – – | 0,001 | <0,001 | ||
In uno studio clinico a lungo termine disegnato per valutare il mantenimento dell’effetto, INVEGA si è dimostrato significativamente più efficace del placebo nel mantenere il controllo dei sintomi e nel ritardare le ricadute della schizofrenia. Dopo essere stati trattati per 6 settimane a seguito di un episodio acuto e stabilizzati per ulteriori 8 settimane con INVEGA (a dosi variabili tra 3 mg e 15 mg una volta al giorno), i pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a continuare il trattamento con INVEGA o con placebo, fin quando non hanno mostrato una ricaduta dei sintomi della schizofrenia. Lo studio è stato interrotto prematuramente per ragioni di efficacia, mostrando un tempo significativamente più lungo alla ricaduta nei pazienti trattati con INVEGA rispetto a placebo (p=0,0053).
Disturbo schizoaffettivo
L’efficacia di INVEGA nel trattamento acuto dei sintomi psicotici o maniacali del disturbo schizoaffettivo è stata stabilita in due sperimentazioni cliniche controllate con placebo, della durata di 6 settimane in soggetti adulti non anziani. I soggetti arruolati 1) soddisfacevano i criteri DSM-IV per il disturbo schizoaffettivo, come confermato dall’intervista clinica strutturata per il DSM-IV (StructuredClinical Interview for DSM-IV Disorders, SCID), 2) avevano ottenuto un punteggio totale alla Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) di almeno 60, e 3) presentavano sintomi prominenti di disturbo dell’umore come confermato da un punteggio di almeno 16 alla scala Young Mania Rating
Scale (YMRS) e/o Hamilton Rating Scale 21 for Depression (HAM-D 21). La popolazione includeva soggetti con disturbo schizoaffettivo di tipo bipolare e depressivo. In una di queste sperimentazioni, l’efficacia è stata valutata in 211 soggetti a cui venivano somministrate dosi flessibili di INVEGA (3- 12 mg una volta al giorno). Nell’altra sperimentazione, l’efficacia è stata valutata in 203 soggetti assegnati ad uno dei due livelli di dosaggio di INVEGA: 6 mg con l’opzione di ridurre a 3 mg (n = 105) o 12 mg con l’opzione di ridurre a 9 mg (n = 98) una volta al giorno. Entrambi gli studi includevano soggetti che avevano ricevuto INVEGA come monoterapia o in associazione con stabilizzatori dell’umore e/o antidepressivi. L’assunzione avveniva al mattino indipendentemente dai pasti. L’efficacia è stata valutata utilizzando la scala PANSS.
Il gruppo INVEGA nella sperimentazione a dosi flessibili (tra 3 e 12 mg/die, dose modale media di 8,6 mg/die) e il gruppo INVEGA con il dosaggio più elevato nella sperimentazione con due livelli di dosaggio (12 mg/die con l’opzione di ridurre a 9 mg/die) sono stati entrambi superiori al placebo nel punteggio PANSS a 6 settimane. Nel gruppo con il dosaggio più basso nella sperimentazione con due livelli di dosaggio (6 mg/die con l’opzione di ridurre a 3 mg/die), INVEGA non è stato significativamente diverso dal placebo nel punteggio PANSS. Soltanto pochi soggetti hanno ricevuto il dosaggio di 3 mg in entrambi gli studi e non si è potuta stabilire l’efficacia di tale dosaggio.
Miglioramenti statisticamente superiori nei sintomi maniacali misurati con la YMRS (scala di efficacia secondaria) sono stati osservati nei pazienti dello studio a dosi flessibili e nel gruppo INVEGA con il dosaggio più elevato nella seconda sperimentazione.
Considerando i risultati complessivi delle due sperimentazioni (dati aggregati degli studi), INVEGA ha migliorato i sintomi psicotici e maniacali del disturbo schizoaffettivo all’endpoint rispetto al placebo quando somministrato come monoterapia o in associazione con stabilizzatori dell’umore e/o antidepressivi. Tuttavia, in monoterapia l’entità dell’effetto per quanto riguarda PANSS e YMRS è stata maggiore di quella osservata con l’uso concomitante di antidepressivi e/o stabilizzatori dell’umore. Inoltre, nella popolazione aggregata, INVEGA non è risultato efficace nel controllare i sintomi psicotici in pazienti che stavano ricevendo contemporaneamente stabilizzatori dell’umore ed antidepressivi, ma questa popolazione era esigua (30 responders nel gruppo paliperidone e 20 responders nel gruppo placebo).
Inoltre, nello studio SCA-3001 nella popolazione ITT l’effetto sui sintomi psicotici misurato con la PANSS è stato chiaramente meno pronunciato e non ha raggiunto la significatività statistica per i pazienti che stavano ricevendo contemporaneamente stabilizzatori dell’umore e/o antidepressivi. Non è stato dimostrato un effetto di INVEGA sui sintomi depressivi in questi studi, ma è stato dimostrato in uno studio a lungo termine con la formulazione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone (descritto più avanti in questa sezione).
Un esame dei sottogruppi della popolazione non ha rivelato alcuna evidenza di risposta differenziale sulla base di sesso, età o area geografica. I dati non erano sufficienti per esplorare gli effetti differenziali basandosi sulla razza. L’efficacia è stata anche valutata calcolando la risposta al trattamento come endpoint secondario (definita come riduzione del punteggio PANSS totale ≥ 30% e del punteggio CGI-C ≤ 2).
| Studi relativi al disturbo schizoaffettivo: parametro di efficacia primaria, variazione del Punteggio totale alla scala PANSS dal basale per gli studi R076477-SCA-3001 e R076477- SCA-3002: analisi Intent-to-Treat | ||||
| Placebo | INVEGA dose più bassa (3-6 mg) | INVEGA dose più alta (9-12 mg) | INVEGA dose flessibile (3-12 mg) | |
| R076477-SCA-3001 | (N=107) | (N=105) | (N=98) | (N=211) |
| Media al basale (DS) | 91,6 (12,5) | 95,9 (13,0) | 92,7 (12,6) | 92,3 (13,5) |
| Variazione media (DS) | -21,7 (21,4) | -27,4 (22,1) | -30,6 (19,1) | -20,0 (20,23) |
| Valore P (vs. Placebo) | 0,187 | 0,003 | <0,001 | |
| Diff. delle medie dei minimi quadrati [LeastSquare Means] (SE) | -3,6 (2,7) | -8,3 (2,8) | -13,5 (2,63) | |
| R076477-SCA-3002 | (N=93) | |||
| Media al basale (DS) | 91,7 (12,1) | |||
| Variazione media (DS) | -10,8 (18,7) | |||
| Valore P (vs. Placebo) | ||||
| Diff. delle medie dei minimi quadrati [LeastSquare Means] (SE) | ||||
Nota: la variazione negativa dei punteggi indica un miglioramento. LOCF = last observation carriedforward (ultima osservazione effettuata).
| Studi relativi al disturbo schizoaffettivo: parametro di efficacia secondaria, proporzione di soggetti con stato di responder all’End Point LOCF: studi R076477-SCA-3001 e R076477- SCA-3002: Analisi Intent-to-Treat | ||||
| Placebo | INVEGA dose più bassa (3-6 mg) | INVEGA dose più alta (9-12 mg) | INVEGA dose flessibile (3-12 mg) | |
| R076477-SCA-3001 | ||||
| N | 107 | 104 | 98 | |
| Responder, n (%) | 43 (40,2) | 59 (56,7) | 61 (62,2) | |
| Non-responder, n (%) | 64 (59,8) | 45 (43,3) | 37 (37,8) | |
| Valore P (vs Placebo) | – – | 0,008 | 0,001 | |
| R076477-SCA-3002 | ||||
| N | 93 | 210 | ||
| Responder, n (%) | 26 (28,0) | 85 (40,5) | ||
| Non-responder, n (%) | 67 (72,0) | 125 (59,5) | ||
| Valore P (vs Placebo) | – – | 0,046 | ||
| Risposta definita come riduzione dal basale nel punteggio PANSS totale ≥ 30% e CGI-C ≤ 2 | ||||
In uno studio a lungo termine disegnato per valutare il mantenimento dell’effetto, la formulazione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone è risultata significativamente più efficace del placebo nel mantenere il controllo dei sintomi e nel ritardare le ricadute dei sintomi psicotici, maniacali e depressivi del disturbo schizoaffettivo. Dopo essere stati trattati con successo per un episodio psicotico acuto o un episodio di disturbo dell’umore per 13 settimane, e stabilizzati per altre 12 settimane con la formulazione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone (dosi da 50 a 150 mg), i pazienti sono stati poi randomizzati in doppio cieco per un periodo di studio di prevenzione delle ricadute della durata di 15 mesi a continuare il trattamento con la formulazione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone o con placebo, fin quando non hanno mostrato una ricaduta dei sintomi schizoaffettivi. Lo studio ha mostrato un tempo significativamente più lungo alla ricaduta nei pazienti trattati con la formulazione iniettabile a rilascio prolungato di paliperidone rispetto a placebo (p <0,001).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con INVEGA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del disturbo schizoaffettivo. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
L’efficacia di INVEGA nel trattamento della schizofrenia negli adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni non è stata stabilita.
L’efficacia di INVEGA in soggetti adolescenti con schizofrenia (INVEGA N = 149, placebo n = 51) è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 6 settimane che ha utilizzato un disegno con gruppi di trattamento a dose fissa basata sul peso con un range di dose da 1,5 mg/die a 12 mg/die. I soggetti erano di età compresa tra 12 e17 anni e soddisfacevano i criteri DSM-IV per la schizofrenia. L’efficacia è stata valutata utilizzando la scala PANSS. Questo studio ha dimostrato l’efficacia di INVEGA nel gruppo a dose media dei soggetti adolescenti con schizofrenia. Un’analisi secondaria in base alla dose, ha dimostrato l’efficacia delle dosi di 3 mg, 6 mg e 12 mg somministrate una volta al giorno.
| Studio relativo alla schizofrenia in adolescenti: R076477 PSZ 3001: 6 settimane, a dose fissa, controllato verso placebo, analisi Intent-to-Treat. LOCF variazione dal basale all’endpoint | ||||
| Placebo N=51 | INVEGA dose bassa 1.5 mg N=54 | INVEGA dose media 3-6 mg* N=48 | INVEGA dose alta 6-12 mg** N=47 | |
| Modifica punteggio PANSS | ||||
| Media al basale (DS) | 90,6 (12,13) | 91,6 (12,54) | 90,6 (14,01) | 91,5 (13,86) |
| Variazione media (DS) | -7,9 (20,15) | -9,8 (16,31) | -17,3 (14,33) | -13,8 (15,74) |
| Valore P (vs Placebo) | 0,508 | 0,006 | 0,086 | |
| Diff. delle medie dei minimi quadrati [Least Square Means] (SE) | -2,1 (3,17) | -10,1 (3,27) | -6,6 (3,29) | |
| Analisi responder | ||||
| Responder, n (%) | 17 (33,3) | 21 (38,9) | 31 (64,6) | |
| Non-responder, n (%) | 34 (66,7) | 33 (61,1) | 17 (35,4) | |
| Valore P (vs Placebo) | 0,479 | 0,001 | 24 (51,1) 23 (48,9) 0,043 | |
| Risposta definita come riduzione dal basale nel punteggio PANSS totale ≥ 20% Nota: la variazione negativa dei punteggi indica un miglioramento. LOCF = last observation carried forward (ultima osservazione effettuata). | ||||
*Gruppo a dose media: 3 mg per soggetti < 51 kg, 6 mg per soggetti ≥ 51 kg
**Gruppo a dose alta: 6 mg per soggetti < 51 kg, 12 mg per soggetti ≥ 51 kg
L’efficacia di INVEGA in un intervallo di dosaggio flessibile da 3 mg / die a 9 mg / die in soggetti adolescenti (12 anni e oltre) affetti da schizofrenia (INVEGA N = 112, aripiprazolo N = 114) è stata valutata anche in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso controllo attivo, che ha incluso 8 settimane in doppio cieco in fase acuta e 18 settimane in doppio cieco in fase di mantenimento. Le variazioni dal basale nel punteggio totale PANSS alla settimana 8 e alla settimana 26 erano numericamente simili tra i gruppi in trattamento con INVEGA e con aripiprazolo. Inoltre, la differenza nella percentuale di pazienti che hanno dimostrato un miglioramento nel punteggio PANSS totale ≥ 20% alla settimana 26 tra i due gruppi di trattamento era numericamente simile.
| Studio relativo alla schizofrenia in adolescenti: R076477-PSZ-3003: 26 settimane, dose flessibile, controllato verso controllo attivo, analisi Intent-to-Treat. LOCF variazione dal basale all’endpoint | ||
| INVEGA 3-9 mg N=112 | Aripiprazolo 5-15 mg N=114 | |
| Modifica punteggio PANSSendpoint acuto settimana 8 | ||
| Media al basale (DS) | 89,6 (12,22) | 92,0 (12,09) |
| Variazione media (DS) | -19,3 (13,80) | -19,8 (14,56) |
| Valore P (vs aripiprazolo) | 0,935 0,1 (1,83) | |
| Diff. Delle medie dei minimi quadrati [Least Square Means] (SE) | ||
| Modifica punteggio PANSSendpoint settimana 26 | ||
| Media al basale (DS) | 89,6 (12,22) | 92,0 (12,09) |
| Variazione media (DS) | -25,6 (16,88) | -26,8 (18,82) |
| Valore P (vs aripiprazolo) | 0,877 | |
| Diff. Delle medie dei minimi quadrati [Least Square Means] (SE) | -0,3 (2,20) | |
| Analisi responderendpoint settimana 26 | ||
| Responder, n (%) | 86 (76,8) | 93 (81,6) |
| Non-responder, n (%) | 26 (23,2) | 21 (18,4) |
| Valore P (vs aripiprazolo) | 0,444 | |
| Risposta definita come riduzione dal basale nel punteggio PANSS totale ≥ 20% Nota: la variazione negativa dei punteggi indica un miglioramento. LOCF = last observation carried forward (ultima osservazione effettuata). | ||
Invega 12 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Invega 12 mg, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Invega 12 mg
La farmacocinetica di paliperidone a seguito della somministrazione di INVEGA è proporzionale alla dose nell’intervallo clinico raccomandato (da 3 a 12 mg).
Assorbimento
A seguito della somministrazione di una dose singola, INVEGA mostra un tasso di rilascio graduale ascendente, permettendo alle concentrazioni plasmatiche di paliperidone di aumentare costantemente e raggiungere la concentrazione plasmatica massima (Cmax) circa 24 ore dopo la somministrazione. Con una monosomministrazione giornaliera di INVEGA, le concentrazioni allo stato stazionario (steady state) di paliperidone vengono raggiunte entro 4-5 giorni dall’inizio del trattamento nella maggior parte dei soggetti.
Paliperidone è il metabolita attivo di risperidone. Le caratteristiche di rilascio di INVEGA si traducono in fluttuazioni minime delle concentrazioni picco-valle del principio attivo, se paragonate a quelle osservate con risperidone a rilascio immediato (indice di fluttuazione del 38% vs 125%).
La biodisponibilità orale assoluta di paliperidone a seguito della somministrazione di INVEGA è del 28% (IC al 90% del 23%-33%).
La somministrazione di paliperidone compresse a rilascio prolungato congiuntamente ad un pasto standard altamente calorico/ricco di grassi aumenta la Cmax e l’AUC di paliperidone fino al 50-60% rispetto alla somministrazione in stato di digiuno.
Distribuzione
Paliperidone viene distribuito rapidamente. Il volume apparente di distribuzione è 487 l. Il legame di paliperidone alle proteine plasmatiche è del 74% e riguarda soprattutto la glicoproteina α1-acida e l’albumina.
Biotrasformazione ed eliminazione
Gli studi in vitro hanno dimostrato che paliperidone è un substrato della P-gp e un debole inibitore della P-gp a concentrazioni elevate. Non sono disponibili dati in vivo e la rilevanza clinica è sconosciuta.
Insufficienza epatica:
Paliperidone non viene metabolizzato estensivamente nel fegato. In uno studio condotto su soggetti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh), le concentrazioni plasmatiche di paliperidone libero erano simili a quelle dei soggetti sani. Non sono disponibili dati relativi a pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione Child-Pugh ).
L’eliminazione di paliperidone diminuisce al diminuire della funzionalità renale. La clearance totale di paliperidone era ridotta del 32% nei soggetti con funzionalità renale lievemente compromessa (Clearance della Creatinina [CrCl] = da 50 a < 80 ml/min), del 64% in quelli con compromissione moderata (CrCl = da 30 a < 50 ml/min) e del 71% nei casi di compromissione grave (CrCl = < 30 ml/min). L’emivita media di eliminazione terminale di paliperidone era di 24, 40 e 51 ore rispettivamente in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispetto alle 23 ore riscontrate nei soggetti con funzionalità renale normale (CrCl ≥ 80 ml/min).
Anziani:
I dati raccolti da uno studio di farmacocinetica nei soggetti anziani (≥ 65 anni, n = 26) mostravano che la clearance apparente allo stato stazionario (steady state) di paliperidone a seguito della somministrazione di INVEGA era del 20% inferiore rispetto a quella dei soggetti adulti (18-45 anni, n = 28). Tuttavia, non si è verificato alcun effetto distinguibile dell’età nell’analisi farmacocinetica di popolazione che includeva soggetti affetti da schizofrenia dopo aver effettuato la correzione delle riduzioni della CrCL legate all’età.
Razza:
L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato segni di differenze legate alla razza nella farmacocinetica di paliperidone a seguito della somministrazione di INVEGA.
Sesso:
La clearance apparente di paliperidone a seguito della somministrazione di INVEGA è del 19% circa inferiore nelle donne rispetto agli uomini. La differenza può essere ampiamente spiegata dalla differenza di massa magra e di clearance della creatinina tra i due sessi.
Fumo:
Invega 12 mg: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Invega 12 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Invega 12 mg è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Invega 12 mg: dati sulla sicurezza
Studi di tossicità a dosi ripetute di paliperidone condotti nel ratto e nel cane hanno rivelato soprattutto effetti farmacologici, come la sedazione ed effetti mediati dalla prolattina sulle ghiandole mammarie e sui genitali. Il paliperidone non si è rivelato teratogeno nel ratto e nel coniglio. Negli studi sulla riproduzione dei ratti usando risperidone, che è largamente convertito a paliperidone nei ratti e negli uomini, è stata osservata una riduzione sul peso alla nascita e sulla sopravvivenza della prole. Altri antagonisti della dopamina, se somministrati ad animali gravidi, hanno causato effetti negativi sull’apprendimento e sullo sviluppo motorio nella prole. Paliperidone non è risultato genotossico in una batteria di test. Negli studi sulla carcinogenicità orale del risperidone condotti su topi e ratti, sono stati rilevati aumenti di adenomi della ghiandola pituitaria (nei topi), di adenomi del pancreas endocrino (nei ratti) e di adenomi delle ghiandole mammarie (in entrambe le specie). Tali tumori possono essere collegati all’antagonismo prolungato a livello dei recettori dopaminergici D2 e all’iperprolattinemia. La rilevanza di queste scoperte di tumori nei roditori in termini di rischio per l’uomo non è nota.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Invega 12 mg: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Invega 12 mg
Invega 12 mg: interazioni
Si raccomanda cautela nel prescrivere INVEGA in associazione a farmaci riconosciuti in grado di prolungare l’intervallo QT, come ad es. gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide), e gli antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo), alcuni antistaminici, alcuni antipsicotici ed alcuni antimalarici (ad es. meflochina).
Potenziale capacità di INVEGA di influire su altri farmaci
Non si ritiene che paliperidone possa causare interazioni farmacocinetiche clinicamente significative in associazione a farmaci metabolizzati da isoenzimi del citocromo P-450.
Considerati gli effetti primari di paliperidone sul sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8), INVEGA deve essere usato con cautela in combinazione con altri farmaci ad azione centrale, come ad es. gli ansiolitici, la maggior parte degli antipsicotici, gli ipnotici, gli oppiacei etc. o con l’alcool. Paliperidone potrebbe antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. Se tale combinazione fosse ritenuta necessaria, soprattutto nelle fasi terminali del morbo di Parkinson, si consiglia di prescrivere la dose minima efficace di ciascun trattamento.
A causa del suo potenziale di indurre ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4), si potrebbe osservare un effetto additivo quando INVEGA viene somministrato con altri agenti terapeutici che possiedono tale potenziale, ad es. altri antipsicotici o farmaci triciclici.
Si raccomanda cautela nel caso in cui paliperidone venga somministrato in combinazione con altri farmaci ritenuti in grado di abbassare la soglia convulsiva (ad es., fenotiazine o butirrofenoni, clozapina, triciclici o SSRI, tramadolo, meflochina etc.).
Potenziale capacità di altri farmaci di influire su INVEGA
La co-somministrazione di INVEGA una volta al giomo con carbamazepina 200 mg due volte al giomo ha causato una diminuzione del 37% circa della Cmax e della AUC medie allo stato stazionario (steady state) di paliperidone. Questa diminuzione è causata, in misura sostanziale, da un aumento del 35% nella clearance renale di paliperidone, probabilmente come risultato dell’induzione della P-gp renale da parte della carbamazepina. Una diminuzione minore della quota di principio attivo escreta immodificata nelle urine suggerisce un minimo effetto sul metabolismo del CYP o sulla biodisponibilità di paliperidone durante co-somministrazione di carbamazepina. Con dosi più elevate di carbamazepina potrebbero verificarsi diminuzioni più consistenti delle concentrazioni plasmatiche di paliperidone. All’inizio di un trattamento con carbamazepina, la dose di INVEGA deve essere rivalutata ed aumentata se necessario. Viceversa, in caso di interruzione della terapia con carbamazepina, la dose di INVEGA deve essere rivalutata e diminuita se necessario. Sono necessarie 2-3 settimane per ottenere la piena induzione e a seguito di interruzione del trattamento con l’induttore l’effetto diminuisce gradualmente in un simile arco di tempo. Altri farmaci o preparati a base di piante medicinali ad azione inducente, quali ad es. rifampicina e l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) potrebbero avere effetti simili su paliperidone.
I farmaci che agiscono sul tempo di transito gastrointestinale, ad es. la metoclopramide, potrebbero influire sull’assorbimento di paliperidone.
Uso concomitante di INVEGA con risperidone
Non è raccomandato l’uso concomitante di INVEGA con risperidone orale poiché paliperidone è il metabolita attivo di risperidone e la combinazione dei due potrebbe portare ad un’esposizione aggiuntiva a paliperidone.
Invega 12 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Invega 12 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Paliperidone può alterare in misura lieve o moderata la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, a causa di effetti potenziali a carico del sistema nervoso e di natura visiva (vedere paragrafo 4.8). Pertanto ai pazienti deve essere consigliato di non guidare o usare macchinari fin quando non sia nota la sensibilità individuale ad INVEGA.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco