Juluca (Dolutegravir + Rilpivirina Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Juluca (Dolutegravir + Rilpivirina Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Juluca è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti in soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/mL), in un regime antiretrovirale stabile da almeno sei mesi, con nessuna storia di fallimento virologico e con nessuna resistenza nota o sospetta a qualsiasi inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa o inibitore dell’integrasi (vedere paragrafo 5.1).
Juluca: come funziona?
Ma come funziona Juluca? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Juluca
Gruppo farmacoterapeutico: antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento dell’infezione da HIV, associazioni. Codice ATC: J05AR21
Meccanismo d’azione
Dolutegravir inibisce l’integrasi dell’HIV attraverso il legame con il sito attivo dell’integrasi e bloccando la fase di strand transfer dell’integrazione dell’acido desossiribonucleico (DNA) retrovirale che è essenziale per il ciclo di replicazione dell’HIV.
Rilpivirina è un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI) diarilpirimidinico dell’HIV-1. L’attività di rilpivirina è mediata dall’inibizione non competitiva della trascrittasi inversa dell’HIV-1. Rilpivirina non inibisce la DNA polimerasi cellulare umana ?, ? e ?.
Effetti farmacodinamici
Attività antivirale in coltura cellulare
L’IC50 per dolutegravir misurata nei vari ceppi di laboratorio utilizzando PBMC è stata 0,5 nM, mentre, quando venivano impiegate cellule MT-4 variava da 0,7 a 2 nM. Si sono osservati simili valori di IC50 per gli isolati clinici senza alcuna grande differenza tra i sottotipi; nel gruppo di 24 isolati dell’HIV-1 dei
clades
A, B,
C, D, E, F, G e il gruppo O il valore medio di IC50 è stato di 0,2 nM (range 0,02-2,14). Il valore medio di IC50
per 3 isolati dell’HIV-2 è stato di 0,18 nM (
range
0,09-0,61).
Rilpivirina mostrava un’attività contro ceppi di laboratorio dell’HIV-1 di fenotipo selvaggio (wild type) in una linea dei linfociti T con infezione acuta e con valori medi di IC50 per HIV-1/IIIB di 0,73 nM (0,27 ng/mL).
Rilpivirina ha dimostrato di possedere una limitata attività in vitro contro il virus dell’HIV-2, con valori di IC50 compresi fra 2.510 e 10.830 nM.
Rilpivirina ha anche dimostrato di possedere un’attività antivirale contro un ampio campione rappresentativo di isolati primari del gruppo M dell’HIV-1 (sottotipi A, B, C, D, F, G e H), con valori di IC50 compresi fra 0,07 e 1,01 nM e isolati primari del gruppo O con valori di EC50
compresi fra 2,88 e 8,45 nM.
Effetti sul siero umano e le proteine sieriche
Nel siero umano al 100%, per dolutegravir la media dello spostamento delle proteine è stata di 75 volte con un conseguente valore di IC90 proteica aggiustata di 0,064 ug/mL.
Una riduzione dell’attività antivirale di rilpivirina è stata osservata in presenza di 1 mg/mL di alfa-1 glicoproteina acida, di 45 mg/mL di albumina sierica umana e siero umano al 50% come dimostrato dai tassi mediani IC50 di 1,8, 39,2 e 18,5, rispettivamente.
Resistenza
Resistenza in vitro
Il passaggio seriale è usato per studiare l’evoluzione della resistenza in vitro. Per dolutegravir, utilizzando il ceppo di laboratorio HIV-1 IIIB, durante il passaggio per oltre 112 giorni, le mutazioni selezionate sono comparse lentamente con sostituzioni nella posizione S153Y ed F; tali mutazioni non sono state selezionate nei pazienti trattati con dolutegravir negli studi clinici. Utilizzando il ceppo NL432, sono state selezionate le mutazioni dell’integrasi E92Q (Fold Change [FC] 3) e G193E (FC 3). Queste mutazioni sono state selezionate nei pazienti con resistenza preesistente a raltegravir e che erano stati trattati successivamente con dolutegravir (riportate come mutazioni secondarie per dolutegravir).
In ulteriori esperimenti di selezione usando isolati clinici del sub tipo B, è stata osservata, in tutti i cinque isolati, la mutazione R263K (dopo 20 settimane e oltre). Negli isolati del sottotipo C (n=2) e A/G (n=2) è stata selezionata in un isolato la sostituzione dell’integrasi R263K, e, in due isolati, la G118R. La mutazione R263K è stata rilevata in due singoli pazienti con sottotipo B e sottotipo C, nel programma clinico di Fase III, già trattati con ART, naive agli inibitori dell’integrasi ma senza effetti sulla sensibilità in vitro a dolutegravir. Nei mutanti sito specifici, la G118R riduce la sensibilità a dolutegravir (FC 10), ma non è stata rilevata nei pazienti trattati con dolutegravir nel programma di Fase III.
Le mutazioni primarie di raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) non influenzano la sensibilità in vitro di dolutegravir come singole mutazioni. Quando le mutazioni definite come mutazioni secondarie associate all’inibitore dell’integrasi (per raltegravir/elvitegravir) si aggiungono a queste mutazioni primarie (con esclusione di Q148), in esperimenti con mutanti sito specifici, la sensibilità di dolutegravir rimane a livello o vicino al wild type. Nel caso di virus con mutazione Q148, l’aumento di FC di dolutegravir è visto come aumento del numero delle mutazioni secondarie. L’effetto delle mutazioni basate sulla Q148 (H/R/K) è stato anche consistente con gli esperimenti di passaggio in vitro con mutanti sito specifici. Nel passaggio seriale con il ceppo NL432, partendo con mutanti sito specifici che presentano N155H o E92Q, non è stata osservata alcuna ulteriore selezione di resistenza (FC immodificato, circa 1).
Diversamente, partendo da mutanti che presentano la mutazione Q148H (FC 1), si accumulava una varietà di mutazioni secondarie associate a raltegravir con conseguente aumento di FC a valori > 10.
Un valore di cut-off fenotipico clinicamente rilevante (FC vs wild type virus) non è stato determinato; il miglior fattore predittivo di outcome è stata la resistenza genotipica.
Sono stati selezionati in colture cellulari ceppi resistenti a rilpivirina partendo dall’HIV-1 di fenotipo selvaggio (wild type) di origini e sottotipi differenti e da HIV-1 resistente agli NNRTI. Le sostituzioni dell’aminoacido
più comunemente osservate che sono emerse comprendevano: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C e M230I. La resistenza a rilpivirina è stata determinata come un valore di fold change (FC) dell’EC50 al di sopra del cut-off biologico (biological cut-off – BCO) del test.
Resistenza in vivo
Due soggetti dagli studi aggregati SWORD-1 (201636) e SWORD-2 (201637), per ciascun braccio di trattamento, sono andati incontro a fallimento virologico confermato che comporta il ritiro dallo studio in qualsiasi momento fino alla 48a settimana. In un soggetto con problemi di aderenza identificati, trattato con dolutegravir più rilpivirina, è stata osservata sostituzione mista K101K/E associata a resistenza agli NNRTI senza nessuna diminuzione della sensibilità a rilpivirina (FC = 1,2). Non è stata osservata alcuna resistenza all’integrasi. La carica virale di questo paziente era di 1.059.771 copie/mL alla visita per sospetto fallimento virologico ed era <50 copie/mL alla visita di ritiro dallo studio. Non sono state osservate sostituzioni associate a resistenza emergente col trattamento per gli altri tre soggetti che sono andati incontro a fallimento virologico confermato.
Negli studi di Fase IIb e di Fase III, nei pazienti non trattati in precedenza che assumevano dolutegravir + 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), non si è osservato alcun sviluppo di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi o alla classe degli NRTI (n=876, follow-up di 48-96 settimane).
Nei pazienti con precedenti fallimenti terapeutici, ma naïve alla classe degli inibitori dell’integrasi (studio SAILING), sono state osservate sostituzioni dell’inibitore dell’integrasi in 4/354 pazienti (follow-up
48 settimane) trattati con dolutegravir, che veniva somministrato in associazione con una terapia di base (background regimen -BR) scelta dallo sperimentatore. Di questi quattro, due soggetti avevano avuto un’unica sostituzione dell’integrasi R263K, con un valore massimo di FC di 1,93, un soggetto aveva avuto una sostituzione polimorfa dell’integrasi V151V/I, con un valore massimo di FC 0,92 e un soggetto aveva avuto mutazioni dell’integrasi pre-esistenti e si è ipotizzato che sia stato trattato in precedenza con inibitore dell’integrasi o che sia stato infettato per trasmissione con virus resistente all’inibitore dell’integrasi. La mutazione R263K è stata selezionata anche in vitro (vedere sopra).
Nell’analisi di resistenza aggregata alla settimana 48, derivante dagli studi clinici di rilpivirina di Fase III, condotti in pazienti non trattati in precedenza, 62 fallimenti virologici (su un totale di 72) nel braccio di trattamento con rilpivirina presentavano dati di resistenza al basale e al momento del fallimento. In questa analisi le mutazioni associate a resistenza all’NNRTI sviluppatesi in almeno 2 fallimenti virologici con rilpivirina erano: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y e F227C. Negli studi clinici, la presenza delle mutazioni V90I e V189I, al basale, non ha inciso sulla risposta. La sostituzione E138K è emersa più frequentemente durante il trattamento con rilpivirina, comunemente in combinazione con la sostituzione M184I. Nell’analisi alla settimana 48, 31 su 62 fallimenti virologici con rilpivirina avevano mutazioni associate a resistenza a NNRTI e NRTI concomitanti; 17 di questi 31 avevano la combinazione di E138K e M184I. Le mutazioni più comuni erano le stesse nelle analisi alla settimana 48 e alla settimana 96. Nell’analisi dalla settimana 48 alla settimana 96 si sono verificati ulteriori 24 (3,5%) e 14 (2,1%) fallimenti virologici rispettivamente nel braccio rilpivirina e nel braccio efavirenz.
Resistenza crociata
Virus mutanti sito-specifici resistenti agli INI
L’attività di dolutegravir è stata determinata in un campione di 60 virus HIV-1 mutanti sito specifici resistenti agli INI (28 con sostituzioni singole e 32 con 2 o più sostituzioni). Le singole sostituzioni INI-resistenti T66K, I151L e S153Y conferivano una diminuzione 2 volte maggiore nella suscettibilità a dolutegravir (range: da 2,3 a 3,6 volte dal riferimento). Combinazioni di sostituzioni multiple T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R o K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 e sostituzioni a E138/G140/Q148
mostravano una diminuzione 2 volte maggiore nella sensibilità a dolutegravir (range: da 2,5 a 21 volte rispetto al riferimento).
Virus mutanti sito-specifici resistenti agli NNRTI
In un campione rappresentativo di 67 ceppi di laboratorio ricombinanti di HIV-1 con una sostituzione di aminoacidi nella posizione della trascrittasi inversa associata a resistenza agli NNRTI, incluse le più comunemente trovate K103N e Y181C, rilpivirina ha mostrato attività antivirale (FC?BCO) contro 64 (96%) di questi ceppi. Le singole sostituzioni dell’aminoacido associate alla perdita di sensibilità a rilpivirina sono state: K101P, Y181I e Y181V. La sostituzione K103N da sola non ha comportato una riduzione della sensibilità a rilpivirina ma la combinazione di K103N e L100I è risultata in una riduzione della sensibilità di 7 volte alla rilpivirina.
Considerando tutti i dati disponibili in vitro e in vivo, le seguenti sostituzioni di amminoacidi, quando presenti al basale, possono influenzare l’attività di rilpivirina: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I o M230L.
Isolati clinici ricombinanti
Sono stati analizzati per la sensibilità a dolutegravir, 705 isolati resistenti a raltegravir provenienti da pazienti trattati con raltegravir. Con dolutegravir si osserva un valore di FC<10 verso il 94% dei 705 isolati clinici.
Il 62% di 4.786 isolati clinici ricombinanti dell’HIV-1, resistenti a efavirenz e/o a nevirapina, ha mantenuto una sensibilità a rilpivirina (FC ? BCO).
Pazienti adulti con infezione da HIV-1 mai sottoposti al trattamento
In una analisi aggregata di fallimenti virologici alla settimana 96, con carica virale al basale
?100.000 copie/mL e resistenza a rilpivirina (n = 5), i soggetti presentavano resistenza crociata a efavirenz (n = 3), etravirina (n = 4) e nevirapina (n = 1).
Effetti sull’elettrocardiogramma
L’effetto di rilpivirina alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno sull’intervallo QTcF, è stato valutato in uno studio di crossover, randomizzato, controllato con placebo e principio attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) in 60 adulti sani, con 13 misurazioni in 24 ore allo steady-state. Rilpivirina somministrata alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno, non è associata ad alcun effetto clinicamente rilevante sul QTc.
Per dosi superiori a quelle terapeutiche di 75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno di rilpivirina valutate in soggetti adulti sani, le differenze medie massime (95% margine superiore di confidenza) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo e dopo correzione del basale sono risultate pari a 10,7 (15,3) e 23,3 (28,4) msec, rispettivamente. La somministrazione allo
steady-state
di una dose di rilpivirina di 75 mg una volta al giorno e di 300 mg una volta al giorno, ha generato rispettivamente una Cmax media di circa 2,6 volte e 6,7 volte superiore alla Cmax media allo steady-state osservata con la dose raccomandata di rilpivirina di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Nessun effetto rilevante sull’intervallo QTc è stato osservato con dolutegravir, con dosi che superavano la dose clinica di circa tre volte.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza del passaggio da un regime antiretrovirale (contenente 2 NRTI più un INI, un NNRTI o un PI) ad un regime a due farmaci dolutegravir 50 mg e rilpivirina 25 mg sono state valutate in 2 studi identici di non di inferiorità, di 48 settimane, randomizzati, in aperto, multicentrici, a gruppi paralleli, SWORD-1 (201636) e SWORD-2 (201637). I soggetti venivano arruolati se erano al loro primo o secondo regime terapeutico antiretrovirale, senza nessuna storia di fallimento virologico, non avevano nessuna resistenza nota o sospetta a qualsiasi antiretrovirale ed erano in soppressione virologica stabile (HIV-1 RNA
<50 copie/mL) da almeno 6 mesi prima dello screening. I soggetti erano stati randomizzati 1:1 per continuare il loro CAR (current antiretroviral regimen) o per passare ad un regime di due farmaci dolutegravir più rilpivirina, somministrati una volta al giorno. L’endpoint primario di efficacia per gli studi SWORD è stata la
percentuale di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/mL alla 48asettimana (algoritmo Snapshot per la popolazione ITT-E).
Al basale, nell’analisi aggregata, le caratteristiche erano simili tra i bracci di trattamento con la media dell’età dei soggetti di 43 anni (28%, 50 anni di età o più; 3%, 65 anni di età o più), il 22% femmine, il 20% non bianchi e il 77% erano classe A CDC (Centers for Disease Control and Prevention). La media della conta delle cellule CD+ era di circa 600 cell. per mm3 con l’11% che aveva una conta delle cellule CD4+ inferiore a 350 cell. per mm3. Nell’analisi aggregata il 54%, 26% e 20% dei soggetti era stato trattato con NNRTI, PI o INI (rispettivamente) come loro terzo agente di trattamento di classe al basale, prima della randomizzazione.
L’analisi primaria aggregata ha dimostrato che dolutegravir più rilpivirina non è inferiore al CAR, con il 95% dei soggetti in entrambi i bracci di trattamento che raggiungono l’endpoint primario HIV-1 RNA plasmatico
<50 copie/mL alla 48a settimana in base all’algoritmo Snapshot (Tabella 3).
L’endpoint primario e altri outcome (inclusi gli outcome valutati attraverso le covariate chiave al basale) per gli studi aggregati SWORD-1 and SWORD-2 sono mostrati nella Tabella 3.
Tabella 3: Outcome virologici del trattamento randomizzato alla 48a settimana (algoritmo Snapshot)
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Dati aggregati *** studio SWORD-1 e SWORD-2 |
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|---|---|---|
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DTG + RPV N=513 n (%) |
CAR N=511 n (%) |
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| HIV-1 RNA <50 copie/mL | 486 (95%) | 485 (95%) |
| Differenza del trattamento * | -0,2 (-3,0, 2,5) | |
| Non-risposta virologica** | <3 (1%) | 6 (1%) |
| Motivazioni | ||
| Dati nella finestra non <50 copie/mL | 0 | 2 (<1%) |
| Sospeso per mancanza di efficacia | 2 (<1%) | 2 (<1%) |
| Sospeso per altre motivazioni ma non <50 copie/mL | 1 (<1%) | 1 (<1%) |
| Cambio della ART | 0 | 1 (<1%) |
| No dati virologici nella finestra alla 48a settimana | 24 (5%) | 20 (4%) |
| Motivazioni | ||
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Studio/farmaco di studio sospeso per evento avverso o morte |
17 (3%) | 3 (<1%) |
| Studio /farmaco di studio sospeso per altre ragioni | 7 (1%) | 16 (3%) |
| Dati mancanti durante la finestra ma nello studio | 0 | 1 (<1%) |
| HIV-1 RNA <50 copie/mL dalle covariate al basale | ||
| n/N (%) | n/N (%) | |
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Basale CD4+ (cell./ mm3) <350 ?350 |
51 / 58 (88%) | 46 / 52 (88%) |
| 435 / 455 (96%) | 439 / 459 (96%) | |
| Classe di farmaci come terzo trattamento basale | ||
| INI | 99 / 105 (94%) | 92 / 97 (95%) |
| NNRTI | 263 / 275 (96%) | 265 / 278 (95%) |
| PI | 124 / 133 (93%) | 128 / 136 (94%) |
| Genere | ||
| Maschio | 375 / 393 (95%) | 387 / 403 (96%) |
| Femmina | 111 / 120 (93%) | 98 / 108 (91%) |
| Razza | ||
| Bianca | 395 / 421 (94%) | 380 / 400 (95%) |
| Afro-americana/Origine africana/Altra | 91 / 92 (99%) | 105 / 111 (95%) |
| Età (anni) | ||
| <50 | 350 / 366 (96%) | 348 / 369 (94%) |
| ?50 | 136 / 147 (93%) | 137 / 142 (96%) |
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*Aggiustato per i fattori basali di stratificazione e valutato usando un margine di non inferiorità del – 8%. **Non inferiorità di dolutegravir più rilpivirina al CAR, nella percentuale di soggetti classificati come virologic non-responders, dimostrata usando un margine di non inferiorità del 4%. Differenza aggiustata (95% CI) -0,6 (-1,7, 0,6). ***I risultati dell’analisi aggregata sono in linea con quelli degli studi individuali, per i quali le differenze nelle percentuali che raggiungevano l’endpoint primario di HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/mL alla 48a settimana (basato sull’algoritmo Snapshot) per DTG + RPV versus CAR erano -0,6 (95% CI: -4,3; 3,0) per SWORD-1 e 0,2 (95% CI: -3,9; 4,2) per SWORD-2 con un margine di non inferiorità predefinito di -10%. N = Numero di soggetti in ciascun braccio di trattamento CAR = regime antiretrovirale corrente -current antiretroviral regimen; DTG+RPV = dolutegravir più rilpivirina; INI = inibitore dell’integrasi – Integrase inhibitor; NNRTI = inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa -Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor; PI = inibitore della proteasi – Protease Inhibitor |
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Effetti sull’osso
In un sub studio DEXA la densità minerale ossea (bone mineral density – BMD) è aumentata dal basale alla 48a settimana nei soggetti che sono passati a dolutegravir più rilpivirina (1,34% anca totale e 1,46% spina dorsale lombare) rispetto a quelli che hanno continuato il trattamento con un regime antiretrovirale contenente TDF (0,05% anca totale e 0,15% spina dorsale lombare). Qualsiasi effetto benefico sulla percentuale di frattura non è stato studiato.
Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza per l’associazione di dolutegravir e rilpivirina in gravidanza. Rilpivirina in associazione con un regime di background è stata valutata in una sperimentazione clinica su
19 donne in gravidanza durante il secondo e terzo trimestre e il post-partum. I dati farmacocinetici dimostrano che l’esposizione totale (AUC) a rilpivirina come parte di un regime antiretrovirale è stata di circa il 30% inferiore durante la gravidanza rispetto al post-partum (6-12 settimane). Delle 12 donne che hanno completato lo studio, 10 sono risultate in soppressione virologica alla fine dello studio; nelle altre 2 donne è stato osservato un aumento della carica virale nel post-partum, e per almeno 1 donna a causa di sospetta aderenza subottimale alla terapia. Non si è verificata alcuna trasmissione da madre a figlio in nessuno dei 10 neonati nati dalle madri che hanno completato la sperimentazione e per le quali era disponibile lo stato dell’HIV. Non sono state riscontrate nuove evidenze di sicurezza rispetto al noto profilo di sicurezza di rilpivirina negli adulti con infezione da HIV-1.
Nei dati limitati da un numero ridotto di donne che hanno ricevuto dolutegravir 50 mg una volta al giorno in associazione a un regime di background, l’esposizione totale (AUC) a dolutegravir è stata inferiore del 37% durante il 2 ° trimestre di gravidanza e inferiore del 29% durante il 3° trimestre di gravidanza, rispetto al post- partum (6-12 settimane). Dei 29 soggetti che hanno completato lo studio, 27 soggetti erano in soppressione virologica alla fine dello studio. Non è stata identificata nessuna trasmissione da madre a figlio. Mentre 24 bambini sono stati confermati non avere l’infezione, 5 non sono stati determinati a causa di test incompleti, vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Juluca in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica in trattamento per l’infezione da HIV.
Juluca: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Juluca, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Juluca
Juluca è bioequivalente alla compressa di dolutegravir 50 mg e alla compressa di rilpivirina 25 mg somministrato con un pasto.
La farmacocinetica di dolutegravir è simile tra i soggetti sani e quelli con infezione da HIV. La variabilità farmacocinetica di dolutegravir è da bassa a moderata. Negli studi di Fase I condotti nei soggetti sani, il coefficiente di variazione tra i soggetti (
between subject,
CVb%) per l’AUC e la Cmax
variava da ~20 a 40% e C? da 30 a 65%. La variabilità farmacocinetica di dolutegravir tra i soggetti era maggiore nei soggetti con infezione da HIV rispetto ai soggetti sani. La variabilità intra-soggetto (within subject, CV w%) è risultata più bassa della variabilità tra i soggetti.
Le proprietà farmacocinetiche di rilpivirina sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti adulti con infezione da HIV-1, mai sottoposti a trattamento con antiretrovirali. L’esposizione sistemica a rilpivirina è stata generalmente inferiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani.
Assorbimento
Dolutegravir dopo somministrazione orale è rapidamente assorbito, con un Tmax mediana da 2 a 3 ore dopo la dose, per la formulazione in compresse. Dopo la somministrazione orale, la concentrazione plasmatica massima di rilpivirina viene raggiunta generalmente entro 4-5 ore.
Juluca deve essere assunto con un pasto per ottenere l’assorbimento ottimale di rilpivirina (vedere paragrafo 4.2). Quando Juluca è stato assunto con un pasto, l’assorbimento di dolutegravir e rilpivirina è
aumentato. Cibi con moderato e alto contenuto di grassi aumentano l’AUC(0-?) di dolutegravir di circa l’87% e la Cmax di circa il 75%. L’AUC(0-?) di rilpivirina era aumentata del 57% e 72% e la Cmax dell’89% e 117%, con cibi con moderato e alto contenuto di grassi, rispettivamente, rispetto alle condizioni di digiuno. L’assunzione di Juluca a digiuno o solo con una bevanda nutrizionale ricca di proteine può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, che potrebbe potenzialmente ridurre l’effetto terapeutico di Juluca.
La biodisponibilità assoluta di dolutegravir o rilpivirina non è stata stabilita. Distribuzione
Sulla base dei dati in vitro dolutegravir risulta altamente legato alle proteine plasmatiche umane (>99%). Nei pazienti con infezione da HIV, sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume apparente di distribuzione è compreso tra 17 L e 20 L. Il legame di dolutegravir alle proteine plasmatiche è indipendente dalla concentrazione di dolutegravir. I rapporti tra sangue totale e plasma della concentrazione di radioattività correlata al farmaco variano in un range di valori compresi tra 0,441 a 0,535, indicando una minima associazione della radioattività con le componenti cellulari del sangue. In presenza di bassi livelli di albumina sierica (<35 g/L), la frazione non legata nel plasma di dolutegravir risulta aumentata, come osservato nei soggetti con compromissione epatica moderata.
Dolutegravir è presente nel liquido cerebrospinale (CSF). In 13 soggetti naïve al trattamento in regime stabile di trattamento con dolutegravir più abacavir/lamivudina, la concentrazione media di dolutegravir nel CSF era di 18 ng/mL (confrontabile con la concentrazione plasmatica non legata e al di sopra del valore di IC50
).
Dolutegravir è presente nel tratto genitale femminile e maschile. Le AUC nel liquido cervicovaginale, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale erano pari a 6-10% di quelle corrispondenti nel plasma allo steady state. L’AUC nel liquido seminale era pari al 7% e, nel tessuto rettale, il 17% di quelle corrispondenti nel plasma allo steady state.
Rilpivirina ha un’affinità di circa il 99,7% per le proteine plasmatiche in vitro, principalmente per l’albumina. Nell’uomo non è stata valutata la distribuzione di rilpivirina nei compartimenti diversi da quello plasmatico (ad esempio, nel liquido cerebrospinale, nelle secrezioni del tratto genitale).
Biotrasformazione
In vitro, dolutegravir non ha dimostrato alcuna diretta o debole inibizione (IC50>50 ?M) degli enzimi
In vitro, dolutegravir non è stato un substrato di OATP 1B1, OATP 1B3 o OCT 1 umane.
Eliminazione
Dolutegravir presenta un’emivita terminale di ~14 ore. Nei pazienti con infezione da HIV, sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance orale apparente (CL/F) è di circa 1 litro/ora.
L’emivita di eliminazione finale di rilpivirina è di circa 45 ore. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di rilpivirina marcata con isotopo radioattivo 14C, la radioattività media che poteva essere rintracciata nelle feci e nelle urine era rispettivamente dell’85% e del 6,1%. Nelle feci rilpivirina non modificata ha rappresentato in media il 25% della dose somministrata. Nell’urina sono state individuate solo tracce di rilpivirina non modificata (< 1% della dose).
Popolazioni speciali di pazienti
Bambini
Né Juluca né l’associazione dolutegravir e rilpivirina come entità singole sono stati studiati nei bambini. Le raccomandazioni sul dosaggio per i pazienti pediatrici non possono essere fatte a causa di dati insufficienti (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica di dolutegravir in 10 adolescenti (da 12 a <18 anni e peso ?40 kg) con infezione
da HIV-1 già trattati con terapia antiretrovirale, ha mostrato che dolutegravir 50 mg, con un dosaggio orale una volta al giorno, ha determinato un’esposizione a dolutegravir paragonabile a quella osservata negli adulti trattati con dolutegravir 50 mg per via orale una volta al giorno. La farmacocinetica è stata valutata in
11 bambini di età compresa tra 6 e 12 anni e ha mostrato che 25 mg una volta al giorno in pazienti di peso corporeo di almeno 20 kg e 35 mg una volta al giorno in pazienti di peso di almeno 30 kg, hanno comportato un’esposizione a dolutegravir paragonabile a quella degli adulti.
La farmacocinetica di rilpivirina in 36 soggetti adolescenti (da 12 a <18 anni) con infezione da HIV-1, mai trattati con antiretrovirali (naïve), che ricevevano rilpivirina 25 mg una volta al giorno era paragonabile a quella degli adulti con infezione da HIV-1, naïve al trattamento, trattati con rilpivirina 25 mg una volta al giorno. Non vi è stato alcun impatto del peso corporeo sulla farmacocinetica di rilpivirina nei soggetti pediatrici (da 33 a 93 kg) nello studio C213 simile a quanto osservato negli adulti.
Anziani
L’analisi di farmacocinetica di popolazione utilizzando i dati negli adulti con infezione da HIV-1, ha dimostrato che non vi era alcun effetto clinicamente rilevante dell’età sull’esposizione a dolutegravir o a rilpivirina. I dati di farmacocinetica nei soggetti di età > 65 anni sono molto limitati.
Compromissione renale
La clearance renale del principio attivo non modificato rappresenta una piccola parte della via di eliminazione di dolutegravir. È stato condotto uno studio di farmacocinetica con dolutegravir in soggetti con grave compromissione renale (CLcr <30 mL/min) e confrontati con soggetti controlli sani. Nei soggetti con grave compromissione renale l’esposizione a dolutegravir è ridotta di circa il 40%. Il meccanismo della riduzione è sconosciuto. La farmacocinetica di rilpivirina non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale.
L’eliminazione di rilpivirina a livello renale è trascurabile. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato. Juluca deve essere impiegato con cautela nei pazienti con compromissione renale grave o con una patologia renale allo stadio terminale, poiché le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina possono aumentare a causa dell’alterazione dell’assorbimento del medicinale, della distribuzione e/o del metabolismo secondario alla disfunzione renale. Nei pazienti con compromissione renale grave o con una patologia renale allo stadio terminale, l’associazione di Juluca e un
Compromissione epatica
Dolutegravir e rilpivirina sono entrambi principalmente metabolizzati ed eliminati dal fegato. È stata somministrata una singola dose di 50 mg di dolutegravir a 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) confrontati con 8 adulti di controllo sani. Mentre la concentrazione plasmatica totale di dolutegravir è risultata simile, si è osservato un aumento da 1,5 a 2-volte nell’esposizione a dolutegravir non legato nei soggetti con compromissione epatica moderata rispetto ai controlli sani.
In uno studio clinico di rilpivirina che ha posto a confronto 8 pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Child-Pugh Classe A) con 8 pazienti di controllo corrispondenti, e 8 pazienti con compromissione epatica di grado moderato (Child-Pugh Classe B) con 8 pazienti di controllo corrispondenti, l’esposizione a dosi multiple di rilpivirina è stata maggiore del 47% nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve e maggiore del 5% in quelli con compromissione epatica moderata. Non si può escludere, tuttavia, che la porzione non legata farmacologicamente attiva, possa aumentare in maniera significativa l’esposizione a rilpivirina nei pazienti con compromissione epatica moderata.
Nei pazienti con compromissione epatica di grado da leve a moderato (Child-Pugh Classe A o B) non è considerato necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Juluca deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata. L’effetto della compromissione epatica grave (Child-Pugh Classe C) sulla farmacocinetica di dolutegravir o rilpivirina non è stato studiato, pertanto, Juluca non è raccomandato in tali pazienti.
Genere
Le analisi di farmacocinetica di popolazione da studi con i singoli componenti, non hanno evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica di dolutegravir o rilpivirina dovuto al genere, clinicamente rilevante.
Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente importanti di dolutegravir o rilpivirina dovute alla razza.
Infezione concomitante da virus dell’Epatite B o C
Le analisi di farmacocinetica di popolazione hanno indicato che l’infezione concomitante da virus dell’epatite C non aveva alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a dolutegravir o rilpivirina. I soggetti con co- infezione da virus dell’epatite B o infezione da virus dell’epatite C che necessitavano di terapia anti-HCV sono stati esclusi dagli studi con la doppia associazione di dolutegravir e rilpivirina.
Gravidanza e post-partum
post-partum;
durante il 3° trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin sono stati rispettivamente del 25%, 29% e 34% inferiori rispetto al
post-partum
(vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.6).
Nelle donne trattate con 25 mg di rilpivirina una volta al giorno durante il 2° trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin di rilpivirina totale sono stati rispettivamente del 21%, 29% e 35% inferiori rispetto al post-partum; durante il 3° trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin sono stati rispettivamente del 20%, 31% e 42% inferiori rispetto al
post-partum
(vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.6).
Juluca: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Juluca agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Juluca è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Juluca: dati sulla sicurezza
Cancerogenesi e mutagenesi
Dai test condotti in vitro nei batteri e nelle colture cellulari di mammifero e da un test del micronucleo in vivo nei roditori, dolutegravir non è risultato mutageno o clastogeno. Dolutegravir non è risultato cancerogeno negli studi a lungo termine condotti nel topo e nel ratto.
Nel saggio di mutazione inversa di Ames in vitro e nel saggio di clastogenicità sul linfoma del topo in vitro, in assenza e in presenza di un sistema di attivazione metabolica, rilpivirina ha fornito un risultato negativo.
Rilpivirina non ha indotto alcun danno cromosomiale nel test del micronucleo in vivo nei topi. Studi di carcinogenesi con rilpivirina nei topi e nei ratti hanno evidenziato un potenziale tumorigenico specifico per queste specie, ma sono considerati non rilevanti per l’uomo.
Studi di tossicità della riproduzione
Dolutegravir non ha avuto effetto sulla fertilità maschile o femminile nei ratti a dosaggi fino a 1000 mg/kg/die, che rappresenta la dose più alta testata (33 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg sulla base dell’AUC).
La somministrazione orale di dolutegravir a ratte gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno dal 6°giorno al 17° giorno di gestazione non ha provocato tossicità materna, tossicità nello sviluppo o teratogenesi (38 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg sulla base dell’AUC).
La somministrazione orale di dolutegravir a coniglie gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno dal 6° giorno al 18°giorno di gestazione non ha provocato tossicità nello sviluppo o teratogenesi (0,56 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg sulla base dell’AUC). Nei conigli, è stata osservata tossicità materna (diminuzione del consumo di cibo, feci/urina scarse/assenti, blocco dell’aumento del peso corporeo) alla dose di 1000 mg/kg (0,56 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg sulla base dell’AUC).
Gli studi condotti negli animali con rilpivirina non hanno mostrato alcuna evidenza rilevante di tossicità embrionale o fetale, né alcun effetto sulla funzione riproduttiva. Non è stata riscontrata alcuna evidenza di teratogenicità con rilpivirina nei ratti e nei conigli. Le esposizioni embriofetali a livelli ai quali non si osservano effetti avversi (No Observed Adverse Effects Levels,NOAEL) nei ratti e nei conigli erano rispettivamente di 15 e di 70 volte superiori all’esposizione riscontrata nell’uomo con la dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno.
Tossicità a dosi ripetute
L’effetto del trattamento giornaliero prolungato con alte dosi di dolutegravir è stato valutato negli studi di tossicità a dosi ripetute per via orale nei ratti (fino a 26 settimane) e nelle scimmie (fino a 38 settimane). L’effetto principale di dolutegravir è stato intolleranza o irritazione gastrointestinale nei ratti e nelle scimmie a dosi che producono esposizioni sistemiche di circa 30 e 1,2 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg sulla base dell’AUC, rispettivamente. Dal momento che l’intolleranza gastrointestinale è considerata essere effetto della somministrazione locale del principio attivo, le unità di misura come mg/kg o mg/m2 sono appropriati fattori per determinare la copertura di sicurezza per questa tossicità. L’intolleranza gastrointestinale nelle scimmie si è verificata a 30 volte la dose equivalente umana espressa in mg/kg (basata su 50 kg umani) e 11 volte la dose equivalente umana espressa in mg/m2 per una dose clinica di 50 mg.
Tossicità epatica associata all’induzione degli enzimi epatici è stata osservata nei roditori in seguito alla somministrazione di rilpivirina. Nei cani sono stati osservati effetti simili a quelli della colestasi.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Juluca: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Juluca
Juluca: interazioni
Juluca non deve essere somministrato con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’HIV (vedere paragrafo 4.5).
Juluca non deve essere co-somministrato contemporaneamente agli antagonisti dei recettori H2. Si raccomanda che questi medicinali vengano somministrati 12 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di Juluca (vedere paragrafo 4.5).
Juluca non deve essere co-somministrato contemporaneamente agli antiacidi. Si raccomanda che questi medicinali vengano somministrati 6 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di Juluca (vedere paragrafo 4.5).
Gli integratori di calcio o ferro o multivitaminici devono essere co-somministrati contemporaneamente a Juluca con un pasto. Se gli integratori di calcio o ferro o multivitaminici non possono essere presi
contemporaneamente a Juluca, si raccomanda la somministrazione di questi integratori 6 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di Juluca (vedere paragrafo 4.5).
Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina. Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di Juluca e metformina per il mantenimento del controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.5). Metformina è eliminata per via renale e pertanto è importante monitorare la funzionalità renale quando viene co-somministrata con Juluca. Questa associazione può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a clearance della creatinina [CrCl] 45– 59 mL/min) e un approccio prudente è raccomandato. Una riduzione della dose di metformina deve essere fortemente presa in considerazione.
Juluca non deve essere assunto con altri medicinali contenenti dolutegravir o rilpivirina, salvo in caso di somministrazione concomitante con rifabutina (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza
La sicurezza e l’efficacia di Juluca in gravidanza non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati sull’impiego di dolutegravir durante la gravidanza. Sono state osservate esposizioni più basse di dolutegravir o rilpivirina quando assunti una volta al giorno, in associazione con un regime di background durante la gravidanza. Negli studi di fase 3, un’esposizione di rilpivirina inferiore, simile a quella osservata durante la gravidanza, è stata associata ad un aumentato rischio di fallimento virologico. Non può essere fornita alcuna raccomandazione sull’aggiustamento della dose per Juluca. Pertanto, l’uso di Juluca durante la gravidanza non è raccomandato (vedere paragrafì 4.6, 5.1 e 5.2).
Sindrome da riattivazione immunitaria
Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi pertinenti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Eccipienti
Juluca contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da totale deficienza della Lapp lattasi o da malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Juluca è indicato per l’uso come regime completo per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e non deve essere somministrato con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’HIV. Pertanto, non sono fornite informazioni riguardanti le interazioni farmaco-farmaco con altri medicinali antiretrovirali. Juluca contiene dolutegravir e rilpivirina, pertanto qualsiasi interazione identificata con questi principi attivi può verificarsi con Juluca. Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir e rilpivirina
L’assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni medicinali anti acidi (vedere Tabella 1).
La co-somministrazione di Juluca e medicinali che aumentano il pH gastrico può generare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina, con una potenziale diminuzione dell’effetto terapeutico di Juluca.
Effetto di dolutegravir e rilpivirina sulla farmacocinetica di altri medicinali
In vitro, dolutegravir ha inibito il trasportatore renale dei cationi organici di tipo 2 (OCT2) e il trasportatore multidrug and toxin extrusion transporter 1 (MATE1). In vivo nei pazienti è stata osservata una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 e/o MATE-1 [ad esempio, fampridina (nota anche come dalfampridina) , metformina] (vedere Tabella 1 e paragrafì 4.3 e 4.4).
In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori dell’assorbimento renale, i trasportatori degli anioni organici (OAT)1 e OAT3. Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione in vivo di OAT1. L’inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo.
Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3.
Rilpivirina 25 mg una volta al giorno è improbabile che abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione ai medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP.
Rilpivirina inibisce la P-gp in vitro (IC50 è 9,2 ?M). In uno studio clinico, rilpivirina non ha influenzato significativamente la farmacocinetica di digossina. Tuttavia, non si può escludere completamente che rilpivirina possa aumentare l’esposizione ad altri medicinali trasportati dalla P-gp che sono più sensibili all’inibizione della P-gp intestinale ad esempio, dabigatran etexilato.
Rilpivirina è un inibitore in vitro del trasportatore MATE-2K con un IC50 < 2,7 nM. Attualmente non sono note le implicazioni cliniche di questi risultati.
Tabella delle interazioni
Le interazioni stabilite e teoriche, selezionate tra dolutegravir, rilpivirina e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 1.
(aumento indicato come “?”, diminuzione come “?”, nessun cambiamento come “?”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax”, concentrazione minima osservata come “Cmin”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “C?”).
Tabella 1: Interazioni farmacologiche
| Medicinali per area terapeutica | Interazione variazione della media geometrica (%) | Raccomandazioni relative alla co- somministrazione |
|---|---|---|
| Principi attivi antivirali | ||
| Tenofovir disoproxil / Dolutegravir1 |
Dolutegravir ? AUC ? 1% Cmax ? 3% C? ? 8% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Tenofovir ? | ||
| Tenofovir disoproxil / | Rilpivirina | |
| Rilpivirina1,2 | AUC ? | |
| Cmin ? | ||
| Cmax ? | ||
| Tenofovir | ||
| AUC ? 23% | ||
| Cmin ? 24% | ||
| Cmax ? 19% | ||
|
Tenofovir alafenamide / Dolutegravir Tenofovir alafenamide / Rilpivirina1 |
Dolutegravir ? (Non studiata) Rilpivirina ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Lamivudina / | Dolutegravir ? | Non è necessario alcun aggiustamento |
| Dolutegravir | della dose. | |
| Lamivudina / | Rilpivirina ? | |
| Rilpivirina | (Non studiata) | |
|
Entecavir / Dolutegravir Entecavir / Rilpivirina |
Dolutegravir ? (Non studiata) Rilpivirina ? (Non studiata) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|---|---|---|
|
Daclatasvir / Dolutegravir1 Daclatasvir / Rilpivirina |
Dolutegravir ? AUC ? 33% Cmax ? 29% C? ? 45% Daclatasvir ? Rilpivirina ? |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Simeprevir / Dolutegravir Simeprevir / Rilpivirina |
Dolutegravir ? Rilpivirina ? AUC ? Cmin ? 25% Cmax ? Simeprevir ? AUC ? Cmin ? Cmax ? 10% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Sofosbuvir / Dolutegravir1 |
Dolutegravir ? (Non studiata) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Sofosbuvir / Rilpivirina |
Rilpivirina ? AUC ? Cmin ? Cmax ? |
|
|
Sofosbuvir ? AUC ? Cmax ? 21% |
||
|
Metabolita di sofosbuvir GS-331007 ? AUC ? Cmax ? |
| Ledipasvir/Sofosbuvir / Dolutegravir1 |
Dolutegravir ? (Non studiata) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|---|---|---|
| Ledipasvir/Sofosbuvir / Rilpivirina |
Rilpivirina ? AUC ? 5% Cmin ? 7% Cmax ? 3% |
|
|
Ledipasvir ? AUC ? 2% Cmin ? 2% Cmax ? 1% |
||
|
Sofosbuvir ? AUC ? 5% Cmax ? 4% Metabolita di sofosbuvir GS-331007 ? AUC ? 8% Cmin ? 10% Cmax ? 8% |
||
| Sofosbuvir / | Dolutegravir ? | Non è necessario alcun aggiustamento |
| Velpatasvir / | (Non studiata) | della dose. |
| Dolutegravir1 | ||
| Sofosbuvir / Velpatasvir / Rilpivirina |
Rilpivirina ? AUC ? Cmin ? Cmax ? |
|
|
Sofosbuvir ? AUC ? Cmax ? |
||
|
Metabolita di sofosbuvir GS-331007 ? AUC ? Cmin ? Cmax ? |
||
|
Velpatasvir ? AUC ? Cmin ? Cmax ? |
||
| Ribavirina / Dolutegravir |
Dolutegravir ? (Non studiata) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Ribavirina / Rilpivirina |
Rilpivirina ? (Non studiata) |
| Altri principi attivi | ||
|---|---|---|
| Antiaritmici | ||
| Digossina / Dolutegravir |
Dolutegravir ? (Non studiata) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Digossina / Rilpivirina1 |
Rilpivirina ? Digossina AUC ? Cmin NA Cmax ? |
|
| Anticonvulsivanti | ||
|
Carbamazepina / Dolutegravir1 Carbamazepina / |
Dolutegravir ? AUC ? 49% Cmax ? 33% C? ? 73% Rilpivirina? |
Gli induttori metabolici possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir/rilpivirina, con conseguente perdita dell’effetto terapeutico. La co-somministrazione di |
| Rilpivirina |
Non studiata. Sono attese |
Juluca con questi induttori metabolici è |
| diminuzioni significative delle | controindicata (vedere paragrafo 4.3). | |
| concentrazioni plasmatiche di | ||
| rilpivirina (induzione degli | ||
| Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital / Dolutegravir |
Dolutegravir? Non studiata. |
Gli induttori metabolici possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir/rilpivirina, con conseguente perdita dell’effetto terapeutico. La co-somministrazione di Juluca con questi induttori metabolici è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital / Rilpivirina |
Rilpivirina ? Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi |
|
| Antimicotici azolici | |||
|---|---|---|---|
| Chetoconazolo / Dolutegravir |
Dolutegravir ? (Non studiata) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. | |
| Chetoconazolo / Rilpivirina1,2 |
Rilpivirina AUC ? 49% Cmin ? 76% Cmax ? 30% (inibizione degli enzimi CYP3A) |
||
|
Chetoconazolo AUC ? 24% Cmin ? 66% Cmax ? nello studio). |
|||
|
Fluconazolo Itraconazolo Isavuconazolo Posaconazolo Voriconazolo / Dolutegravir |
Dolutegravir ? (Non studiata) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. | |
| Fluconazolo Itraconazolo Isavuconazolo Posaconazolo Voriconazolo / Rilpivirina |
Rilpivirina ? Non studiata. |
||
| Prodotti erboristici | |||
|
Erba di S. Giovanni / Dolutegravir Erba di S. Giovanni / Rilpivirina |
Dolutegravir ? Non studiata. Rilpivirina ? Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione degli enzimi |
La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di Juluca. La co-somministrazione di Juluca con Erba di S. Giovanni è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
|
| Bloccanti del canale del potassio | ||
|---|---|---|
| Fampridina (nota anche come dalfampridina)/Dolutegravir | Fampridina ? |
La co-somministrazione di dolutegravir può potenzialmente provocare crisi epilettiche a causa dell’aumento della concentrazione plasmatica di fampridina mediante l’inibizione del trasportatore OCT2; la co-somministrazione non è stata studiata. La co-somministrazione di fampridina con Juluca è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Inibitori della pompa protonica | ||
|
Omeprazolo Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo / Dolutegravir Omeprazolo / Rilpivirina1,2 |
Dolutegravir ? (Non studiata) Rilpivirina AUC ? 40% Cmin ? 33% Cmax ? 40% (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico) |
La co-somministrazione può diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di Juluca. La co- somministrazione di Juluca con inibitori della pompa protonica è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
|
Omeprazolo AUC ? 14% Cmin NA Cmax ? 14% |
||
| Lansoprazolo Rabeprazolo Pantoprazolo Esomeprazolo / Rilpivirina |
Rilpivirina ? Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). |
|
| Antagonisti del recettore H2 | ||
|---|---|---|
|
Famotidina Cimetidina Nizatidina Ranitidina / Dolutegravir Famotidina / Rilpivirina1,2 40 mg singola dose presa 12 ore prima di rilpivirina 40 mg singola dose presa 2 ore prima di rilpivirina |
Dolutegravir ? (Non studiata) Rilpivirina AUC ? 9% Cmin NA Cmax ? Rilpivirina AUC ? 76% Cmin NA Cmax ? 85% (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). |
L’associazione di Juluca e gli antagonisti del recettore H2 deve essere usata con particolare cautela. Devono essere utilizzati solo gli antagonisti dei recettori H2 che possono essere dosati una volta al giorno. Gli antagonisti del recettore H2 devono essere presi ben separati nel tempo dall’assunzione di Juluca (minimo 4 ore dopo o 12 ore prima). |
|
Famotidina / Rilpivirina1,2
40 mg singola dose presa 4 ore dopo di rilpivirina |
Rilpivirina AUC ? 13% Cmin NA Cmax ? 21% |
|
| Cimetidina Nizatidina Ranitidina / Rilpivirina |
Rilpivirina ? Non studiata. Sono attese diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (ridotto assorbimento dovuto ad aumento del pH gastrico). |
|
| Antiacidi ed integratori | ||
|
Antiacidi (ad es., idrossido di alluminio magnesio, e/o carbonato di calcio) / Dolutegravir1 |
Dolutegravir ? AUC ? 74% Cmax ? 72% C24 ? 74% |
L’associazione di Juluca e antiacidi deve essere usata con particolare cautela. Antiacidi devono essere presi ben separati nel tempo dall’assunzione |
| (complesso che si lega agli | di Juluca (minimo 6 ore prima o 4 ore | |
| ioni polivalenti). | dopo). | |
| Antiacidi (ad es., idrossido di | Rilpivirina ? | |
| alluminio magnesio, e/o |
Non studiata. Sono attese |
|
| carbonato di calcio) / | diminuzioni significative delle | |
| Rilpivirina | concentrazioni plasmatiche di | |
| rilpivirina | ||
| (ridotto assorbimento dovuto | ||
| ad aumento del pH gastrico). | ||
| Integratori di calcio / Dolutegravir1 |
Dolutegravir ? AUC ? 39% Cmax ? 37% C24 ? 39% |
L’associazione di Juluca e integratori deve essere usata con particolare cautela. Integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici |
|---|---|---|
| (complesso che si lega agli | devono essere presi | |
| ioni polivalenti). | contemporaneamente a Juluca con un | |
| Integratori di ferro / Dolutegravir1 |
Dolutegravir ? AUC ? 54% Cmax ? 57% C24 ? 56% |
pasto. Se integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici non possono |
| (complesso che si lega agli | essere presi contemporaneamente a | |
| ioni polivalenti). | Juluca, questi integratori devono | |
| Multivitaminici / Dolutegravir1 |
Dolutegravir ? AUC ? 33% Cmax ? 35% C24 ? 32% |
essere presi ben separati nel tempo dall’assunzione di Juluca (minimo 6 ore prima o 4 ore dopo. |
| (complesso che si lega agli | ||
| ioni polivalenti). | ||
| Corticosteroidi | ||
| Prednisone/ Dolutegravir1 |
Dolutegravir ? AUC ? 11% Cmax ? 6% C? ? 17% |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Prednisone/ Rilpivirina |
Rilpivirina ? (Non studiata) |
|
|
Desametasone / Dolutegravir Desametasone / Rilpivirina (sistemico, eccetto l’uso come dose singola) |
Dolutegravir ? (Non studiata) Rilpivirina ? Non studiata. Si attendono riduzioni dose dipendente delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina |
La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una perdita di effetto terapeutico di Juluca. La co-somministrazione di Juluca con desametasone sistemico (eccetto come dose singola) è controindicata, vedere paragrafo 4.3. Devono essere considerate alternative terapeutiche, in particolare per un uso a lungo termine. |
| Antidiabetici | ||
| Metformina / Dolutegravir1 |
Metformina ? AUC ? 79% |
Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si |
|
Cmin NA Cmax ? 66% |
inizia o si interrompe la co- somministrazione di Juluca e |
|
| metformina per mantenere il controllo | ||
| Metformina / | Metformina |
della glicemia. Nei pazienti con |
| Rilpivirina1 | AUC ? | compromissione renale moderata si |
| Cmin NA | deve considerare un aggiustamento | |
| Cmax ? | della dose di metformina quando co- | |
| somministrata con dolutegravir a | ||
| causa dell’aumentato rischio di acidosi | ||
| lattica nei pazienti con | ||
| compromissione renale moderata | ||
| dovuta all’aumentata concentrazione | ||
| di metformina (vedere paragrafo 4.4). | ||
| Antimicobatterici | ||
|---|---|---|
| Rifampicina / Dolutegravir1 |
Dolutegravir ? AUC ? 54% Cmax ? 43% C? ?72% |
La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. Questo può risultare in una |
| (induzione degli enzimi | perdita di effetto terapeutico di Juluca. | |
| La co-somministrazione di Juluca con | ||
| rifampicina è controindicata (vedere | ||
| Rifampicina / | Rilpivirina | paragrafo 4.3). |
| Rilpivirina1,2 | AUC ? 80% | |
| Cmin ? 89% | ||
| Cmax ? 69% | ||
| (induzione degli enzimi | ||
| Rifampicina | ||
| AUC ? | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ? | ||
| 25-desacetil-rifampicina | ||
| AUC ? 9% | ||
| Cmin NA | ||
| Cmax ? | ||
| Rifabutina / Dolutegravir1 |
Dolutegravir ? AUC ? 5% Cmax ? 16% C? ? 30% |
È probabile che la co- somministrazione causi diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (induzione |
| (induzione degli enzimi |
Quando Juluca |
|
| viene co-somministrato con rifabutina, | ||
| un’ulteriore compressa da 25 mg di | ||
| Rifabutina / | Rifabutina | rilpivirina al giorno deve essere |
| Rilpivirina1 | AUC ? | assunta contemporaneamente a Juluca, |
| 300 mg una volta al giorno2 | Cmin ? | per la durata della co- |
| Cmax ? | somministrazione di rifabutina (una | |
| formulazione separata di rilpivirina è | ||
| 25-O-desacetil-rifabutina | disponibile per questo aggiustamento | |
| AUC ? | della dose vedere paragrafo 4.2). | |
| Cmin ? | ||
| Cmax ? | ||
| 300 mg una volta al giorno | Rilpivirina | |
| (+ 25 mg di rilpivirina una | AUC ? 42% | |
| volta al giorno) | Cmin ? 48% | |
| Cmax ? 31% | ||
| 300 mg una volta al giorno | Rilpivirina | |
| (+ 50 mg di rilpivirina una | AUC ? 16%* | |
| volta al giorno) | Cmin ?* | |
| Cmax ? 43%* | ||
| * rispetto a 25 mg di rilpivirina | ||
| da sola una volta al giorno | ||
| (induzione degli enzimi CYP3A) | ||
|
Rifapentina / Dolutegravir Rifapentina / Rilpivirina |
Dolutegravir ? (Non studiata) Rilpivirina ? Non studiata. Si prevedono riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. |
La co-somministrazione può causare diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina. La co-somministrazione di Juluca con rifapentina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
|---|---|---|
| Antimalarici | ||
| Artemetere / Lumefantrina / Dolutegravir |
Dolutegravir ? (Non studiata) |
L’associazione di Juluca e artemetere/lumefantrina deve essere usata con cautela. |
| Artemetere / Lumefantrina / Rilpivirina |
Rilpivirina ? Non studiata. Si prevede riduzione dell’esposizione a rilpivirina (induzione degli enzimi CYP3A) |
|
| Atovaquone / Proguanile / Dolutegravir |
Dolutegravir ? (Non studiata) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Atovaquone / Proguanile / Rilpivirina |
Rilpivirina ? (Non studiata). |
|
| Antibiotici macrolidi | ||
| Claritromicina Eritromicina / Dolutegravir |
Dolutegravir ? (Non studiata) |
Se possibile, devono essere considerate alternative terapeutiche come azitromicina. |
| Claritromicina Eritromicina / Rilpivirina |
Rilpivirina? Non studiata. Si prevede aumento dell’esposizione a rilpivirina (inibizione degli enzimi CYP3A) |
|
| Contraccettivi orali | ||
|---|---|---|
| Etinil estradiolo (EE)1 e Norelgestromina (NGMN)1 / Dolutegravir |
Dolutegravir ? EE ? AUC ? 3% Cmax ? 1% |
Dolutegravir o rilpivirina non hanno modificato le concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo e norelgestromina (dolutegravir) o |
| noretindrone (rilpivirina) in misura | ||
|
NGMN ? AUC ? 2% Cmax ? 11% |
clinicamente rilevante. Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali quando |
|
| Etinil estradiolo (EE)1 e Norelgestromina 1 / Rilpivirina |
Rilpivirina ?* EE ? AUC ? Cmin ? Cmax ? 17% |
co-somministrati con Juluca. |
|
Noretindrone ? AUC ? Cmin ? Cmax ? |
||
| *sulla base die controlli storici. | ||
| Analgesici | ||
| Metadone / Dolutegravir1 |
Dolutegravir ? Metadone ? AUC ? 2% Cmax ? 0% C? ? 1% |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, quando si inizia la co- somministrazione di metadone con Juluca. Tuttavia, si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, |
| poiché in alcuni pazienti può essere | ||
| Metadone / | Rilpivirina: | necessario aggiustare la terapia di |
| Rilpivirina1 | AUC: ?* | mantenimento con metadone. |
| Cmin: ?* | ||
| Cmax: ?* | ||
| R(-) metadone: | ||
| AUC: ? 16% | ||
| Cmin: ? 22% | ||
| Cmax: ? 14% | ||
| *sulla base dei controlli storici. | ||
| Paracetamolo / Dolutegravir |
Dolutegravir ? (Non studiata) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Paracetamolo / Rilpivirina1,2 |
Rilpivirina AUC ? Cmin ? 26% Cmax ? |
|
|
Paracetamolo AUC ? Cmin NA Cmax ? |
||
| Anticoagulanti | ||
|---|---|---|
| Dabigatran etexilato / | Dolutegravir ? | L’associazione di Juluca e dabigatran |
| Dolutegravir | (Non studiata) | etexilato deve essere utilizzata con |
| Dabigatran etexilato / | Rilpivirina ? | cautela. |
| Rilpivirina |
Non studiata. Dabigatran etexilato ? |
|
| Non si può escludere un rischio | ||
| di aumento delle | ||
| concentrazioni plasmatiche di | ||
| dabigatran. | ||
| (inibizione di P-gp intestinale). | ||
| Inibitori della HMG CO-A reduttasi | ||
| Atorvastatina / Dolutegravir |
Dolutegravir ? (Non studiata) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Atorvastatina / Rilpivirina1,2 |
Rilpivirina AUC ? Cmin ? Cmax ? 9% |
|
|
Atorvastatina AUC ? Cmin ? 15% Cmax ? 35% |
||
| Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil / Dolutegravir | Dolutegravir ? | Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
| Sildenafil / Rilpivirina1,2 |
Rilpivirina AUC ? Cmin ? Cmax ? |
|
|
Sildenafil AUC ? Cmin NA Cmax ? |
||
| Vardenafil Tadalafil / Dolutegravir |
Dolutegravir ? (Non studiata) |
Non è necessario alcun aggiustamento della dose. |
|
Vardenafil Tadalafil / Rilpivirina |
Rilpivirina ? (Non studiata) |
|
1 L’interazione tra dolutegravir e/o rilpivirina e il medicinale è stata valutata in uno studio clinico. Tutte le altre interazioni farmaco-farmaco mostrate sono previste
2 Questo studio di interazione è stato condotto con una dose superiore alla dose raccomandata per rilpivirina valutando l’effetto massimo sul farmaco co-somministrato
NA = Non applicabile
Medicinali che prolungano il QT
Esistono informazioni limitate disponibili sul potenziale di un’interazione farmacodinamica fra rilpivirina e medicinali che prolungano l’intervallo QTc nell’ECG. In uno studio condotto in soggetti sani, è stato dimostrato che dosi superiori a quelle terapeutiche di rilpivirina (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) hanno prolungato l’intervallo QTc nell’ECG (vedere paragrafo 5.1). Juluca deve essere utilizzato con cautela, se co-somministrato con un medicinale noto per provocare un rischio di torsione di punta.
Juluca: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Juluca: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati affaticamento, capogiri e sonnolenza durante il trattamento con i componenti di Juluca. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di Juluca devono essere tenuti in considerazione nel valutare la capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco