Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione (Pegloticase): sicurezza e modo d’azione
Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione (Pegloticase) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
KRYSTEXXA è indicato per il trattamento della gotta tofacea cronica severa debilitante in pazienti adulti che potrebbero avere anche un interessamento erosivo delle articolazioni e che non sono riusciti a normalizzare l’acido urico sierico con inibitori della xantina ossidasi alla dose massima appropriata o per i quali questi medicinali sono controindicati (vedere paragrafo 4.4).
La decisione di iniziare il trattamento con KRYSTEXXA deve basarsi sulla valutazione continua di rischi e benefici per il singolo paziente (vedere paragrafo 4.4).
Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione: come funziona?
Ma come funziona Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione
Categoria farmacoterapeutica: Preparazioni anti-gotta, altre preparazioni anti-gotta, codice ATC: M04AX02
La pegloticasi è un enzima uricasi coniugato con mPEG a un grado medio di sostituzione di 40,8 moli di mPEG/mole di proteina (10,2 moli di mPEG/sub-unità monomerica della proteina uricasi omotetramerica matura). La massa molecolare media della pegloticasi è di circa 545 kDa, di cui la porzione proteica costituisce circa 137 kDa.
Meccanismo d’azione
La pegloticasi catalizza la conversione dell’acido urico nel metabolita inerte altamente solubile in acqua, allantoina, con idrogeno perossido e carbonio diossido come sottoprodotti ossidativi.
L’allantoina viene eliminata per escrezione renale, abbassando di conseguenza l’acido urico sierico. Questo induce un gradiente di concentrazione tra acido urico sierico e depositi di urato monosodico nei tessuti/ articolazioni, con conseguente migrazione dell’urato dai tessuti/ articolazioni, che lo rende accessibile alla conversione in allantoina.
Effetti farmacodinamici
Negli studi clinici i livelli medi di acido urico plasmatico (plasma uric acid, PUA) scendono a 0,7 mg/dl circa 24 ore dopo la prima dose di pegloticasi nei pazienti trattati con 8 mg di KRYSTEXXA ogni 2 settimane, rispetto a un PUA medio di 8,2 mg/dl nei pazienti trattati con placebo.
L’acido urico plasmatico diminuiva con l’aumento della dose o della concentrazione di pegloticasi. Una diminuzione costante dell’acido urico plasmatico al di sotto della concentrazione di solubilità di 6 mg/dl è stata osservata per oltre 12 giorni con dosi singole di 8 mg e 12 mg.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di KRYSTEXXA sono state valutate in due studi pivotal replicati di fase III (GOUT 1 e GOUT 2) che sono stati condotti su 212 pazienti adulti con gotta cronica refrattaria all’allopurinolo.
I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:2:1 per ricevere 8 mg ogni 2 settimane o ogni 4 settimane o placebo per 6 mesi. Il PUA medio al basale era di 9,8 mg/dl. Il settantuno percento (71%) dei pazienti aveva tofi al basale. Il numero medio di riacutizzazioni della gotta per paziente era stato di 10 durante i 18 mesi precedenti l’entrata nello studio.
L’endpoint primario in entrambi gli studi era la percentuale di pazienti responder che avevano raggiunto un acido urico plasmatico (PUA) inferiore a 0,36 mmol/L (6 mg/dl) per almeno l’80% del tempo durante il mese 3 e il mese 6.
Come mostrato nella Tabella 2, una percentuale maggiore di pazienti trattati con 8 mg di KRYSTEXXA ogni 2 settimane era responders, rispetto ai pazienti che ricevevano placebo. I responders hanno mantenuto valori PUA < 6 mg/dl per tutto il periodo di trattamento di 6 mesi. Sebbene anche il regime di 4 settimane abbia dimostrato l’efficacia per l’endpoint primario, questo regime è stato associato ad una maggiore frequenza di reazioni da infusione.
Tabella 2. Acido urico plasmatico < 6 mg/dl per almeno l’80% del tempo durante i mesi 3 e 6
| Gruppo di trattamento | N | Numero (%) di soggetti che soddisfacevano i criteri di risposta | Intervallo di confidenza al 95%1 | Valore p2 |
|---|---|---|---|---|
| GOUT3 1 | ||||
| 8 mg di pegloticasi ogni 2 settimane | 43 | 20 (47%) | [32%, 61%] | <0,001 |
| 8 mg di pegloticasi ogni 4 settimane | 41 | 8 (20%) | [7%, 32%] | 0,044 |
| Placebo | 20 | 0 (0%) | ||
| GOUT3 2 | ||||
| 8 mg di pegloticasi ogni 2 settimane | 42 | 16 (38%) | [23%, 53%] | <0,001 |
| 8 mg di pegloticasi ogni 4 settimane | 43 | 21 (49%) | [34%, 64%] | <0,001 |
| Placebo | 23 | 0 (0%) |
1 intervallo di confidenza al 95% per differenze nel tasso di risposta tra il gruppo pegloticasi vs. placebo
2 Valore-p con l’utilizzo del test esatto di Fisher per confrontare il gruppo pegloticasi vs.placebo
3GOUT (Gout Outcomes and Urate-lowering Therapy) = Esiti della gotta e terapia che riduce i livelli degli urati
L’effetto del trattamento sui tofi è stato valutato utilizzando la fotografia digitale standardizzata e l’analisi delle immagini attraverso un lettore centrale in cieco rispetto all’assegnazione al trattamento. Come mostrato nella Tabella 3, al mese 6 la percentuale di pazienti che avevano ottenuto riposta completa al tofo (definita come risoluzione al 100% di almeno un tofo bersaglio, senza comparsa di alcun nuovo tofo né progressione di tofi esistenti) è stata del 29,0% nei pazienti trattati con 8 mg di pegloticasi ogni 2 settimane, rispetto al 6,9% nei pazienti trattati con placebo, esclusi i pazienti con dati mancanti che sono stati considerati come insuccesso.
Tabella 3. Risoluzione completa (RC) complessiva del tofo (analisi combinata di GOUT 1 e GOUT 2)
| Punto temporale di valutazione |
8 mg di pegloticasi ogni 2 settimane (N = 62) |
Placebo (N = 29) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| N1 | Numero di pazienti con RC (%)2 | N1 |
Numero di pazienti con RC (%)2 |
Valore p3 | |
| Settimana 13 | 46 | 10 (16,1%) | 25 | 0 (0,0%) | p?0,05 |
| Settimana 19 | 44 | 16 (25,8%) | 26 | 2 (6,9%) | p?0,05 |
| Settimana 25 | 40 | 18 (29,0%) | 25 | 2 (6,9%) | p?0,05 |
1 Numero di pazienti con dati disponibili
2 Pazienti con dati mancanti erano considerati come insuccesso
3 valori p basati sul test esatto di Fisher per confrontare la pegloticasi con il placebo
I punteggi HAQ-PGA (Health Assessment Questionnaire- Physician Global Assessment) erano 42,4 al basale contro 27,1 alla settimana 25 in pazienti trattati con 8 mg di pegloticasi ogni 2 settimane, rispetto a 51,6 contro 53,4 nel gruppo trattato con placebo (p?0.001).
I punteggi HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) erano 1,1 al basale contro 0,84 alla settimana 25 in pazienti trattati con 8 mg di pegloticasi ogni 2 settimane, rispetto a 1,2 contro 1,3 nel gruppo trattato con placebo (p?0,01). I punteggi del dolore usando una scala visiva analogica erano 44,2 al basale contro 28,4 alla settimana 25 in pazienti trattati con 8 mg di pegloticasi ogni 2 settimane, rispetto a 53,9 contro 57,2 nel gruppo trattato con placebo (p?0.001).
Tra gli altri endpoint secondari, è stata osservata la riduzione rispetto al basale nel numero di articolazioni dolenti e gonfie in pazienti trattati con KRYSTEXXA ogni 2 settimane, mentre c’erano piccoli cambiamenti nei pazienti trattati con placebo.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con KRYSTEXXA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento e/o nella prevenzione dell’iperuricemia legata alla sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione
KRYSTEXXA è stato somministrato per infusione endovenosa con Tmax di 2,25 h (intervallo: 1,92 – 4,25 h per la dose iniziale). Era possibile un certo accumulo con il regime di dosaggio di 8 mg di KRYSTEXXA ogni due settimane a causa della lunga emivita della pegloticasi (214 h; intervallo: 123 – 444 h per l’emivita terminale). La Cmax media calcolata all’ultima infusione era 2,17 µg/ml (intervallo:1,25 – 4,77). L’area media sotto la curva concentrazione plasmatica di KRYSTEXXA rispetto al tempo allo steady state (AUC0-t) era 445 h*µg/ml (intervallo: 223 – 1040 h*µg/ml). Da studi non clinici, l’eliminazione della pegloticasi avviene per escrezione renale/urinaria. Per la porzione PEG, è probabile che l’escrezione urinaria sia la maggior via di eliminazione.
L’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione ha dimostrato che età, sesso e peso non influenzano la farmacocinetica della pegloticasi. Anticorpi anti-pegloticasi sono stati associati a un aumento di CL e Vc come stabilito dall’analisi compartimentale. La clearance era 0,0145 l/h con un intervallo di 0,00904 – 0,0229 per nessun aumento di anticorpi anti-pegloticasi e 0,0193 l/h con un intervallo di 0,00675 – 0,0340 per un aumento di anticorpi anti-pegloticasi. Il volume di distribuzione era 4,45 l/h con un intervallo di 2,62 – 5,89 per nessun aumento di anticorpi anti-pegloticasi e 5,77 l/h con un intervallo di 2,77 – 10,6 per un aumento di anticorpi anti-pegloticasi.
La farmacocinetica di fase I ha dimostrato proporzionalità entro l’intervallo di dosaggio (0,5 – 8 mg), il che si riflette nei valori Cmax. Tuttavia, data la variabilità dei valori AUC, la proporzionalità AUC non è stata osservata, e questo potrebbe essere un riflesso della clearance anticorpale per alcuni dei soggetti.
L’analisi farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) ha dimostrato che dosi più elevate erano associate con livelli di acido urico più bassi e una diminuzione più rapida di tali livelli rispetto a dosi inferiori. Gli anticorpi anti-pegloticasi associati alla clearance della pegloticasi avevano come risultato una piccola stimolazione dell’eliminazione degli urati. I soggetti che non avevano anticorpi anti-pegloticasi che eliminano la pegloticasi avevano un effetto significativo sulla stimolazione dell’eliminazione degli urati. Né peso corporeo né clearance della creatinina al basale avevano un effetto significativo sulla risposta PD.
Popolazioni speciali
Non è stato condotto alcuno studio formale per esaminare gli effetti dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica della pegloticasi. Un totale del 32% (27 su 85) dei pazienti trattati con 8 mg di KRYSTEXXA ogni 2 settimane aveva una clearance della creatinina ?62,5 ml/min.
Non è stato condotto alcuno studio formale per esaminare gli effetti dell’insufficienza epatica.
Negli studi clinici, il 34% (29 su 85) dei pazienti trattati con 8 mg di KRYSTEXXA ogni 2 settimane aveva un’età uguale o superiore a 65 anni e il 12% (10 su 85) aveva un’età uguale o superiore a 75 anni. Non è stata osservata alcuna differenza complessiva di sicurezza o efficacia tra pazienti più anziani e più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità da parte di qualche soggetto più anziano. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con età uguale o superiore a 65 anni.
La farmacocinetica di KRYSTEXXA non è stata studiata in bambini e adolescenti.
Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione: dati sulla sicurezza
Negli studi di tossicità a dosi ripetute con KRYSTEXXA nel ratto e nel cane, si è osservata in diversi tessuti la presenza di vacuoli contenenti pegloticasi. Il grado di vacuolizzazione e il numero di tessuti interessati sembrava dipendere sia dalla dose di pegloticasi applicata che dalla durata dell’esposizione. La potenziale rilevanza clinica di questi risultati è attualmente sconosciuta; tuttavia nessun evento avverso è stato associato alla presenza di vacuoli.
Non sono stati effettuati studi non clinici per valutare il potenziale cangerogeno e mutagenico.
Nello studio sul ratto in gravidanza non c’era alcuna evidenza di embriotossicità o teratogenicità a 46 volte l’esposizione clinica (AUC). Non c’è stato alcun effetto sulla fertilità di ratti maschi o femmine. Sono in corso uno studio dello sviluppo prenatale e postnatale nel ratto e uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nel coniglio.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione
Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione: interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione.
Poiché gli anticorpi anti-pegloticasi possono legarsi alla porzione PEG di KRYSTEXXA, potrebbe esserci la possibilità di legarsi ad altri prodotti PEGilati. Non è noto se lo sviluppo di anticorpi anti- PEG potrebbe ridurre l’efficacia di altri medicinali PEGilati.
Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Krystexxa 8 mg concentrato per soluzione per infusione: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
KRYSTEXXA non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti avvertono sintomi legati al trattamento che influenzano la loro capacità di concentrarsi e reagire (cioè mal di testa o capogiri), si raccomanda di non guidare né usare macchinari fino a quando l’effetto non scompare.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco