Lanoxin (Digossina): sicurezza e modo d’azione
Lanoxin (Digossina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
LANOXIN è indicato nel:
Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica con prevalente disfunzione sistolica. I suoi effetti terapeutici sono più evidenti nei pazienti con dilatazione ventricolare. La digossina è particolarmente indicata quando lo scompenso cardiaco è accompagnato da fibrillazione atriale.
Trattamento della fibrillazione e del flutter atriale cronico al fine di contenere la frequenza di risposta
ventricolare.
Lanoxin: come funziona?
Ma come funziona Lanoxin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lanoxin
Categoria farmacoterapeutica: Terapia cardiaca – glicosidi digitalici. Codice ATC: C01AA05.
Meccanismo di azione
La digossina aumenta la contrattilità del miocardio per azione diretta. L’effetto è proporzionale alla dose nei valori più bassi dell’intervallo terapeutico ed un qualche effetto si manifesta con dosaggi piuttosto bassi. Ciò si manifesta anche nel miocardio normale, benché questo sia totalmente privo di benefici fisiologici.
La principale azione della digossina è specificamente di inibire l’adenosintrifosfatasi e perciò lo scambio sodio-potassio (Na+-K+), la distribuzione alterata degli ioni attraverso la membrana determina come conseguenza un aumentato influsso degli ioni calcio e quindi una disponibilità aumentata di calcio al momento della eccitazione-contrazione.
La potenza della digossina può perciò risultare considerevolmente aumentata quando la concentrazione del potassio extracellulare è bassa, avendosi l’effetto contrario in condizioni di iperkaliemia.
La digossina svolge lo stesso fondamentale effetto di inibizione dello scambio Na+_K+ nelle cellule del sistema nervoso autonomo, stimolandole ad influenzare indirettamente l’attività cardiaca. Gli aumenti negli impulsi efferenti vagali determinano una riduzione del tono simpatico ed una diminuzione della velocità di conduzione dell’impulso attraverso gli atri e il nodo atrioventricolare. Così l’effetto benefico più rilevante della digossina consiste nella riduzione del ritmo ventricolare.
Effetti farmacodinamici
Modificazioni della contrattilità cardiaca risultano indirettamente anche per variazioni della compliance venosa, mediante modifiche dell’attività del sistema nervoso autonomo e attraverso una stimolazione venosa diretta. Le interazioni fra azione diretta ed indiretta determinano la risposta circolatoria totale, che non è la stessa per tutti i soggetti. In presenza di talune aritmie sopraventricolari il rallentamento neurologicamente mediato della conduzione AV è fondamentale. Il grado di attivazione neuroormonale che si verifica in pazienti con insufficienza cardiaca è associato al peggioramento clinico e ad un rischio aumentato di morte. La digossina riduce l’attivazione sia del sistema nervoso simpatico che del sistema renina-angiotensina, indipendentemente dalle sue azioni inotrope e può pertanto influenzare favorevolmente la sopravvivenza.
Rimane ancora non chiarito se questo effetto venga ottenuto attraverso un meccanismo di inibizione diretta del sistema nervoso simpatico o per risensibilizzazione baroriflessa.
Lanoxin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lanoxin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lanoxin
Assorbimento
La somministrazione endovenosa di una dose di carico produce un effetto farmacologico apprezzabile entro 5-30 minuti e raggiunge il massimo in 1-5 ore. Dopo somministrazione orale, la digossina è assorbita nello stomaco e nella parte più alta dell’intestino tenue. Quando la digossina viene assunta dopo i pasti, la velocità di assorbimento è rallentata ma la quantità totale di digossina assorbita risulta in genere invariata. Se assunta con pasti ricchi di fibre, comunque, la quantità assorbita in seguito a dose orale può risultare ridotta.
A seguito di somministrazione orale l’insorgenza dell’effetto si verifica in 0,5-2 ore e raggiunge il suo massimo a 2-6 ore. La biodisponibilità della digossina somministrata per via orale è approssimativamente del 63% con le compresse e del 75% con la soluzione orale.
Distribuzione
La distribuzione iniziale della digossina dal compartimento centrale a quello periferico normalmente ha la durata di 6-8 ore. Segue un declino più graduale delle concentrazioni sieriche di digossina che dipende dall’eliminazione della digossina stessa dall’organismo. Il volume di distribuzione è elevato (Vdss = 510 litri nei volontari sani) indicando che la digossina è estesamente legata ai tessuti. Le concentrazioni più elevate di digossina si riscontrano nel cuore, fegato e reni; la concentrazione nel cuore è pari a 30 volte quella presente nella circolazione sistemica. Sebbene la concentrazione presente nella muscolatura scheletrica sia notevolmente inferiore, questa riserva non può essere trascurata poiché i muscoli scheletrici rappresentano il 40% del peso corporeo totale. Della piccola frazione di digossina presente nel plasma circa il 25% è legato alle proteine.
Biotrasformazione
I metaboliti principali della digossina sono la diidrodigossina e la digossigenina.
Eliminazione
La principale via di eliminazione è l’escrezione renale sottoforma di farmaco immodificato.
La digossina è un substrato della glicoproteina P. In quanto proteina di efflusso situata sulla membrana apicale degli enterociti, la glicoproteina P può limitare l’assorbimento della digossina. La glicoproteina P presente nei tubuli renali prossimali sembra avere un ruolo importante nella eliminazione renale della digossina (Vedere paragrafo 4.5).
A seguito di somministrazione endovenosa in volontari sani il 60-75% di una dose di digossina si ritrova nelle urine in forma immodificata durante i sei giorni successivi. E’ stato dimostrato che la clearance totale corporea della digossina è direttamente correlata alla funzionalità renale e l’eliminazione giornaliera percentuale è perciò in funzione della clearance della creatinina che può essere valutata da una creatinina sierica stabile.
In una popolazione di volontari sani di controllo la clearance totale e quella renale della digossina sono risultate pari a 193+25 ml/min e 152+24 ml/min.
In una piccola percentuale di individui la digossina somministrata per via orale viene convertita a prodotti di riduzione cardioinattivi (prodotti di riduzione della digossina o di DRPs) ad opera di batteri colici nel tratto gastrointestinale. In questi soggetti più del 40% della dose può essere escreta con le urine sotto forma di DRPs.
E’ stato riscontrato che la clearance renale dei due principali metaboliti, diidrodigossina edigossigenina, è rispettivamente di 79+13 ml/min e 100+26 ml/min. Tuttavia nella maggior parte dei casi, la via principale di eliminazione della digossina è l’escrezione renale sottoforma di farmaco immodificato.
L’emivita terminale di eliminazione della digossina in pazienti con funzione renale normale è di 30-40 ore. Poiché gran parte del farmaco è legata ai tessuti piuttosto che circolante, la digossina non viene rimossa efficacemente dall’organismo durante il by-pass cardio-polmonare. Inoltre solo il 3% circa di una dose di digossina viene rimossa dall’organismo nel corso di una emodialisi della durata di 5 ore.
Speciali popolazioni di pazienti
Neonati, infanti e bambini fino a 10 anni
Durante il periodo neonatale, la clearance renale della digossina risulta ridotta e devono essere effettuati quindi opportuni aggiustamenti delle dosi. Ciò è particolarmente accentuato nei prematuri poiché la clearance renale rispecchia la maturazione della funzione renale. La clearance della digossina è risultata di 65,6+30 ml/min/1,73 m2 a 3 mesi di età in confronto a solo 32+7 ml/min/1,73 m2riscontrati ad 1 settimana di vita.
Al di fuori del periodo post-natale, i bambini in generale richiedono in proporzione dosi maggiori rispetto agli adulti sulla base del peso corporeo e della superficie corporea.
L’emivita terminale di eliminazione della digossina nei pazienti con funzione renale compromessa, è prolungata e può aggirarsi intorno alle 100 ore nei pazienti anurici.
Lanoxin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lanoxin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lanoxin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lanoxin: dati sulla sicurezza
Mutagenesi.
Gli unici dati disponibili derivano da studi “in vitro” (Test di Ames e linfoma nei topi) nei quali la diossina non mostra potenziale genotossico.
Cangerogenesi
Non sono disponibili dati sulla potenziale carcinogenicità della digossina.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lanoxin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lanoxin
Lanoxin: interazioni
Queste possono dipendere da effetti sulla escrezione renale, legame coi tessuti, legame con le proteine plasmatiche, distribuzione all’interno dell’organismo, capacità di assorbimento da parte dell’intestino, grado di attività della glicoproteina P e sensibilità alla digossina.
Considerare la possibilità di interazioni quando siano previste terapie concomitanti è la migliore precauzione, ed il controllo dei valori sierici di digossina è raccomandato in caso di dubbi.
La digossina è un substrato della glicoproteina P. Pertanto, gli inibitori della glicoproteina P possono aumentare le concentrazioni ematiche di digossina incrementandone l’assorbimento e/o riducendone la clearance renale (vedere paragrafo 5.2). L’induzione della glicoproteina P può risultare in una diminuzione della concentrazione di digossina nel sangue.
Associazioni che devono essere evitate
Associazioni che possono aumentare gli effetti della digossina in co-somministrazione:
La digossina, in associazione con farmaci beta-bloccanti può aumentare il tempo di conduzione atrio- ventricolare.
Gli agenti che causano ipokaliemia o deplezione intracellulare di potassio, possono causare un’aumentata sensibilità alla digossina; questi includono: alcuni diuretici, sali di litio, corticosteroidi e carbenoxolone. La somministrazione concomitante con diuretici, come i diuretici dell’ansa o l’idroclorotiazide, deve avvenire sotto stretto monitoraggio degli elettroliti sierici e della funzionalità renale.
Il calcio, particolarmente se somministrato rapidamente per via endovenosa, può indurre aritmie gravi in pazienti digitalizzati.
I farmaci simpaticomimetici hanno effetti cronotropi positivi che possono promuovere le aritmie cardiache. Essi inoltre possono determinare ipokaliemia, la quale può portare a, o peggiorare, le aritmie cardiache. L’uso concomitante di digossina e simpaticomimetici può aumetare il rischio di aritmie cardiache.
Associazioni che richiedono cautela
Associazioni che possono aumentare gli effetti della digossina in co-somministrazione:
amiodarone, canagliflozin, daclatasvir,flecainide, flibanserin,prazosina, propafenone, chinidina, spironolattone, antibiotici macrolidi quali, ad es. eritromicina e claritromicina, tetracicline (e possibilmente altri antibiotici), gentamicina, isavuconazolo, itraconazolo, ivacaftor, chinina, trimetoprim, alprazolam, indometacina e propantelina, mirabegron, nefazodone, atorvastatina, ciclosporina, epoprostenolo (effetto transitorio), antagonisti del recettore della vasopressina (tolvaptan e conivaptan), carvedilolo, ritonavir/regimi contenenti ritonavir, taleprevir, dronedarone, ranolazina, simeprevir, telmisartan, lapatinib, ticagrelorvandetanib e velpatasvir.
L’uso concomitante di digossina e sennosidi può essere associato ad un moderato aumento del rischio di tossicità della digossina in pazienti con insufficienza cardiaca.
I pazienti trattati con digossina sono più suscettibili agli effetti della iperkaliemia aggravata da suxametonio. La cosomministrazione di lapatinib con la digossina per via orale ha dato come risultato un aumento dell’AUC della digossina. Bisogna usare cautela quando si somministra digossina concomitantemente a lapatinib.
I farmaci inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEIs), gli antagonisti del recettore per l’angiotensina (ARB), gli antiinfiammatori non steroidei (FANS) e gli inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) non hanno alterato significativamente la farmacocinetica della digossina e non hanno alterato i parametri farmacocinetici in maniera costante. Tuttavia, tali farmaci possono modificare la funzione renale in alcuni pazienti, il che porta come risultato a un incremento secondario dei livelli di digossina.
Gli agenti bloccanti i canali del calcio possono determinare sia un aumento che nessun cambiamento nei livelli sierici di digossina. Il verapamil, la felodipina ed il tiapamil aumentano i livelli sierici di digossina. La nifedipina ed il diltiazem possono o meno influenzare i livelli sierici di digossina, mentre l’isradipina non determina nessun cambiamento. I calcioantagonisti sono noti per avere, essi stessi, effetti depressivi sulla conduzione del nodo senoatriale e del nodo atrioventricolare, particolarmente il diltiazem e il verapamil.
Associazioni che possono diminuire gli effetti della digossina in co-somministrazione:
antiacidi, alcuni lassativi di volume, caolino-pectina, acarbosio, neomicina, penicillamina, rifampicina, alcuni citostatici, metoclopramide, sulfasalazina, adrenalina, salbutamolo, colestiramina, fenitoina, bupropione e nutrizione enterale suppletiva.
Le concentrazioni sieriche di digossina possono essere diminuite dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di Hypericum perforatum. Ciò a seguito dell’induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci e/o della glicoproteina P da parte di preparazioni a base di Hypericum perforatum che pertanto non dovrebbero essere somministrate in concomitanza con digossina. Se un paziente sta assumendo contemporaneamente prodotti a base di Hypericum perforatum i livelli plasmatici di digossina devono essere controllati e la terapia con prodotti a base di Hypericum perforatum deve essere interrotta. I livelli plasmatici di digossina potrebbero risultare aumentati con l’interruzione dell’assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di digossina potrebbe necessitare di un aggiustamento.
Altre interazioni
I farmaci che modificano il tono vascolare delle arteriole afferenti ed efferenti possono alterare la filtrazione glomerulare.
Il milrinone non modifica i livelli sierici allo stato stazionario della digossina.
In pazienti in trattamento con diuretici e ACE inibitori, o diuretici da soli, la sospensione della digossina ha determinato un peggioramento clinico.
Il contenuto di alcool in LANOXIN Sciroppo può modificare o potenziare gli effetti di altri farmaci.
Lanoxin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lanoxin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
o del feto sono stati riportati in madri con intossicazione digitalica.
Allattamento
Benché la digossina sia escreta nel latte materno, le quantità di farmaco sono trascurabili e l’allattamento al seno non è controindicato.
Fertilità
Non ci sono dati disponibili circa l’effetto della digossina sulla fertilità nella specie umana. Non sono disponibili dati relativi ad effetti teratogeni della digossina.
Neonati e prematuri
Nel neonato e nel prematuro le dosi devono essere stabilite tenendo conto di una eventuale minore tolleranza verso la digitale, in relazione ad una possibile immaturità funzionale del fegato e del rene.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco