Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile (Lixisenatide): sicurezza e modo d’azione
Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile (Lixisenatide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Lyxumia è indicato per il trattamento di adulti con diabete mellito di tipo 2 per ottenere il controllo glicemico in associazione con antidiabetici orali e/o insulina basale quando questi, insieme con la dieta e l’esercizio fisico, non forniscono un adeguato controllo glicemico (vedere paragrafì 4.4 e 5.1 per ì datì dìsponìbìlì sulle dìverse assocìazìonì).
Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile
Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, analoghi del peptide glucagone-simile 1 (GLP-1). Codice ATC: A10BJ03.
Meccanismo d’azione
Lixisenatide è un agonista selettivo del recettore del GLP-1. Il recettore del GLP-1 è il bersaglio del GLP-1 nativo, un ormone incretinico endogeno, che potenzia la secrezione di insulina glucosio– dipendente da parte delle cellule pancreatiche beta.
L’azione di lixisenatide è mediata da un’interazione specifica con i recettori del GLP-1, che porta a un aumento dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP) intracellulare. Lixisenatide stimola la secrezione di insulina quando il glucosio nel sangue aumenta, ma non in caso di normoglicemia, limitando così il rischio di ipoglicemia. Parallelamente viene soppressa la secrezione di glucagone. In caso di ipoglicemia, il meccanismo di salvataggio della secrezione di glucagone è conservato.
Lixisenatide rallenta lo svuotamento gastrico riducendo conseguentemente la velocità alla quale il glucosio derivante dal cibo compare in circolo.
Effetti farmacodinamici
Quando somministrato una volta al giorno, lixisenatide migliora il controllo glicemico attraverso gli effetti immediati e prolungati di riduzione delle concentrazioni di glucosio post-prandiale e a digiuno in pazienti con diabete di tipo 2.
Questo effetto sul glucosio post-prandiale è stato confermato in uno studio di 4 settimane verso liraglutide 1,8 mg una volta al giorno in combinazione con metformina. La riduzione dal basale della AUC0:30-4:30h del glucosio plasmatico dopo un pasto test è stata: -12,61 h*mmol/L (-227,25 h*mg/dl) nel gruppo lixisenatide e -4,04 h*mmol/L (-72,83 h*mg/dL) nel gruppo liraglutide. Questo è stato confermato anche in uno studio di 8 settimane verso liraglutide, somministrato prima di colazione, in combinazione con insulina glargine con o senza metformina.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza clinica di Lyxumia sono state valutate in nove studi clinici randomizzati in doppio cieco e controllati verso placebo, condotti su 4508 pazienti con diabete di tipo 2 (2869 pazienti randomizzati a lixisenatide, 47,5% uomini e 52,5% donne, e 517 avevano ? 65 anni di età).
L’efficacia di Lyxumia è stata anche valutata in due studi randomizzati, in aperto con controllo attivo (verso exenatide o verso insulina glulisina) e in uno studio sul pasto principale (in totale 1067 pazienti randomizzati a lixisenatide).
L’efficacia e la sicurezza di Lyxumia in pazienti con età superiore a 70 anni sono state valutate in uno studio specificamente dedicato, controllato con placebo (176 pazienti randomizzati a lixisenatide, inclusi 62 pazienti di età ? 75 anni).
Inoltre, uno studio di outcome cardiovascolare in doppio cieco, controllato verso placebo (ELIXA) ha arruolato 6068 pazienti con diabete di tipo 2 e precedente sindrome coronarica acuta (3034 randomizzati a lixisenatide, inclusi 198 pazienti con ? 75 anni di età e 655 pazienti con insufficienza renale moderata).
Negli studi di fase III completati è stato osservato che circa il 90% dei pazienti poteva rimanere alla dose di mantenimento di 20 ?g di Lyxumia, una volta al giorno, al termine del periodo di trattamento principale di 24 settimane.
Controllo glicemico:
Terapia aggiuntiva di associazione agli antidiabetici orali
Lyxumia in combinazione con metformina, una sulfanilurea, pioglitazone o una associazione di questi medicinali ha mostrato riduzioni statisticamente significative della HbA1c, del glucosio plasmatico a digiuno e del glucosio post-prandiale 2 ore dopo un pasto test rispetto a placebo, al termine del periodo principale di trattamento di 24 settimane (tabelle 2 e 3). La riduzione di HbA1c è stata significativa con la monosomministrazione giornaliera, indipendentemente dalla somministrazione al mattino o alla sera.
Questo effetto su HbA1c è stato mantenuto negli studi a lungo termine fino a 76 settimane.
Trattamento aggiuntivo a metformina da sola
Tabella 2: Studi controllati verso placebo in associazione con metformina (risultati a 24 settimane).
Metformina come terapia sottostante
|
Lixisenatide 20 ?g (N= 160) |
Placebo (N= 159) |
Lixisenatide Mattina (N= 255) |
20 ?g Sera (N= 255) |
Placebo (N= 170) | |
|---|---|---|---|---|---|
| HbA1c media(%) | |||||
| Basale | 7,99 | 8,03 | 8,07 | 8,07 | 8,02 |
| Variazione dal basale | -0,92 | -0,42 | -0,87 | -0,75 | -0,38 |
| (media stimata*) | |||||
| Pazienti (%) che hanno | |||||
| raggiunto HbA1c < 7,0% | 47,4 | 24,1 | 43,0 | 40,6 | 22,0 |
| Peso corporeo medio (kg) | |||||
| Basale | |||||
| Variazione dal basale | 90,30 | 87,86 | 90,14 | 89,01 | 90,40 |
| (media stimata*) | -2,63 | -1,63 | -2,01 | -2,02 | -1,64 |
*calcolata sulla base del metodo dei minimi quadrati
In uno studio controllato verso controllo attivo, Lyxumia una volta al giorno ha mostrato una riduzione di -0,79% di HbA1c rispetto a -0,96% con exenatide due volte al giorno al termine del periodo di trattamento principale di 24 settimane e con una differenza media fra i trattamenti di 0,17% (IC 95%: 0,033-0,297) e una percentuale simile di pazienti che hanno raggiunto un valore di HbA1c inferiore a 7% nel gruppo lixisenatide (48,5%) e nel gruppo exenatide (49,8%).
L’incidenza di nausea è stata del 24,5% nel gruppo lixisenatide rispetto al 35,1% nel gruppo exenatide due volte al giorno e l’incidenza di ipoglicemia sintomatica con lixisenatide è stata del 2,5% durante il periodo di trattamento principale di 24 settimane rispetto al 7,9% nel gruppo exenatide.
In uno studio in aperto, della durata di 24 settimane, lixisenatide somministrato prima del pasto principale della giornata era non-inferiore a lixisenatide somministrato dopo colazione, in termini di riduzione di HbA1c, (variazione media stimata* dal basale: -0.65% verso -0,74%). Simili riduzioni di HbA1c sono state osservate indipendentemente da quale fosse il pasto principale (colazione, pranzo o cena). Al termine dello studio il 43,6% (gruppo pasto principale) e il 42,8% (gruppo colazione) dei pazienti hanno raggiunto un HbA1c inferiore al 7%. E’ stata riportata nausea nel 14,7% e nel 15,5% dei pazienti, ipoglicemia sintomatica nel 5,8% e nel 2,2% dei pazienti, rispettivamente nel gruppo pasto principale e nel gruppo colazione.
Trattamento aggiuntivo ad una sulfanilurea da sola o in associazione con metformina
Tabella 3: Studio controllato verso placebo in associazione con una sulfanilurea (risultati a 24 settimane)
Sulfanilurea come terapia sottostante con o senza metformina
| Lixisenatide 20 ?g | Placebo | |
|---|---|---|
| (N= 570) | (N= 286) | |
|
HbA1c media (%) Basale |
8,28 | 8,22 |
| Variazione dal basale | -0,85 | -0,10 |
| (media stimata*) | ||
| Pazienti (%) che hanno ottenuto | 36,4 | 13,5 |
|
HbA1c < 7,0% Peso corporeo medio (kg) |
||
| Basale | 82,58 | 84,52 |
| Variazione dal basale | -1,76 | -0,93 |
| (media stimata*) |
*calcolata sulla base del metodo dei minimi quadrati
Trattamento aggiuntivo a pioglitazone da solo o in associazione con metformina
In uno studio clinico, l’aggiunta di lixisenatide a pioglitazone con o senza metformina, in pazienti non adeguatamente controllati con pioglitazone, ha prodotto una riduzione di HbA1c rispetto al basale di 0,90%, rispetto a una riduzione dal basale di 0,34% nel gruppo placebo alla fine del periodo di trattamento principale di 24 settimane. Alla fine del periodo di trattamento principale di 24 settimane, il 52,3% dei pazienti trattati con lixisenatide ha raggiunto un valore di HbA1c inferiore al 7%, rispetto al 26,4% nel gruppo placebo.
Durante il periodo di trattamento principale di 24 settimane, è stata riportata nausea nel 23,5% del gruppo lixisenatide rispetto al 10,6% nel gruppo placebo ed è stata riportata ipoglicemia sintomatica nel 3,4% dei pazienti trattati con lixisenatide rispetto all’1,2% nel gruppo placebo.
Terapia di associazione aggiuntiva ad insulina basale
Lyxumia somministrato con un’insulina basale da sola, o con una associazione di un’insulina basale e metformina o con una associazione di un’insulina basale e una sulfanilurea, ha prodotto riduzioni statisticamente significative di HbA1c e del glucosio post-prandiale 2 ore dopo un pasto test rispetto a placebo.
Tabella 4: Studi controllati verso placebo in associazione con insulina basale (risultati a 24 settimane)
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Insulina basale come terapia sottostante Da sola o in associazione con metformina |
Insulina basale come terapia sottostante Da sola o in associazione con una sulfanilurea* |
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|---|---|---|---|---|
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Lixisenatide 20 ?g (N= 327) |
Placebo (N= 166) |
Lixisenatide 20 ?g (N= 154) |
Placebo (N= 157) | |
| HbA1c media (%) | ||||
| Basale | 8,39 | 8,38 | 8,53 | 8,53 |
| Variazione dal basale | -0,74 | -0,38 | -0,77 | 0,11 |
| (media stimata**) | ||||
| Pazienti (%) che hanno | ||||
| raggiunto HbA1c < 7,0% | 28,3 | 12,0 | 35,6 | 5,2 |
| Durata media del trattamento | ||||
| con insulina con insulina | 3,06 | 3,2 | 2,94 | 3,01 |
| basale al basale (anni) | ||||
| Variazione media della | ||||
| dose di insulina basale (U) | ||||
| Basale | 53,62 | 57,65 | 24,87 | 24,11 |
| Variazione dal basale | -5,62 | -1,93 | -1,39 | -0,11 |
| (media stimata**) | ||||
| Peso corporeo medio (kg) | ||||
| Basale | 87,39 | 89,11 | 65,99 | 65,60 |
| Variazione dal basale | -1,80 | -0,52 | -0,38 | 0,06 |
| (media stimata**) | ||||
* condotto in una popolazione asiatica
**calcolata sulla base del metodo dei minimi quadrati
E’ stato condotto uno studio clinico in pazienti mai trattati con insulina non sufficientemente controllati con agenti antidiabetici orali. Questo studio consisteva in un periodo di run-in di 12 settimane, con inizio e titolazione di insulina glargine e un periodo di 24 settimane durante il quale i pazienti ricevevano lixisenatide o placebo in associazione con insulina glargine e metformina con o senza tiazolidinedioni.
L’insulina glargine è stata titolata costantemente durante questo periodo.
Durante il periodo di run-in di 12 settimane, l’aggiunta e la titolazione di insulina glargine ha prodotto una riduzione dell’HbA1c dell’1%. L’aggiunta di lixisenatide ha prodotto una diminuzione di HbA1c di 0,71%, significativamente superiore nel gruppo lixisenatide rispetto a 0,40% nel gruppo placebo. Alla fine del periodo di trattamento di 24 settimane, il 56,3% dei pazienti trattati con lixisenatide ha ottenuto un valore di HbA1c inferiore al 7% rispetto al 38,5% nel gruppo placebo.
Durante il periodo di trattamento di 24 settimane, il 22,4% dei pazienti trattati con lixisenatide ha riportato almeno un evento ipoglicemico sintomatico rispetto al 13,5% nel gruppo placebo.
L’incidenza di ipoglicemia era aumentata nel gruppo lixisenatide durante le prime 6 settimane di trattamento, e successivamente diventava simile al gruppo placebo.
Pazienti con diabete di tipo 2, con terapia insulinica basale associata a 1-3 farmaci anti-diabetici orali, sono stati arruolati in uno studio randomizzato in aperto per l’intensificazione della terapia insulinica Dopo 12 settimane di titolazione ottimale di insulina glargine con o senza metformina, i pazienti non adeguatamente controllati sono stati randomizzati ad aggiungere una singola dose di lixisenatide o una singola dose (QD) di insulina glulisina (entrambi prima del pasto principale) o di insulina glulisina somministrata 3 volte al giorno (TID) per 26 settimane.
Il livello di riduzione di HbA1c è risultato confrontabile tra i gruppi (tabella 5).
A differenza di entrambi i regimi di trattamento con insulina glulisina, lixisenatide ha ridotto il peso corporeo (tabella 5).
Il tasso di eventi ipoglicemici sintomatici è risultato più basso con lixisenatide (36%) rispetto alla terapia con insulina glulisina QD e TID (rispettivamente 47% e 52%).
Tabella 5: Studio con controllo attivo in combinazione con terapia insulinica basale con o senza metformina (risultati alla 26° settimana)-(mITT) e popolazione di sicurezza.
| Lixisenatide | Insulina glulisina QD | Insulina glulisina TID | |
|---|---|---|---|
| HbA1c Media (%) | N = 297 | N = 298 | N = 295 |
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Variazione dal basale (media stimata**) Differenza tra variazione ** (SE) |
-0.63 |
-0.58 -0.05 (0.059) |
-0.84 0.21 (0.059) |
| di lixisenatide verso 95% CI | (-0.170 to 0.064) | (0.095 to 0.328) | |
| Peso corporeo medio (kg) | N = 297 | N = 298 | N = 295 |
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Variazione dal basale (media stimata**) |
-0.63 | +1.03 | +1.37 |
|
Differenza tra variazione** (SE) di lixisenatide verso 95% CI |
-1.66 (0.305) (-2.257 to -1.062) |
-1.99 (0.305) (-2.593 to -1.396)* |
*p<0.0001
**calcolata sulla base del metodo dei minimi quadrati
Glicemia a digiuno
Le riduzioni del glucosio plasmatico a digiuno ottenute con il trattamento con Lyxumia sono state comprese tra 0,42 mmol/L e 1,19 mmol/L (tra 7,6 e 21,4 mg/dl) dal basale al termine del periodo di trattamento principale di 24 settimane negli studi controllati con placebo.
Glicemia post-prandiale
Il trattamento con Lyxumia ha prodotto riduzioni del glucosio post-prandiale 2 ore dopo un pasto test statisticamente superiori al placebo, a prescindere dal trattamento sottostante.
Le riduzioni con Lyxumia sono state comprese tra 4,51 mmol/L e 7,96 mmol/L (tra 81,2 e 143,3 mg/dl) dal basale al termine del periodo di trattamento principale di 24 settimane in tutti gli studi in cui è stato misurato il glucosio post-prandiale; dal 26,2% al 46,8% dei pazienti avevano un valore del glucosio post-prandiale a 2 ore inferiore a 7,8 mmol/L (140,4 mg/dl).
Peso corporeo
In tutti gli studi controllati il trattamento con Lyxumia in associazione con metformina e/o una sulfanilurea ha prodotto una notevole riduzione del peso corporeo, tra -1,76 kg e -2,96 kg dal basale, al termine del periodo di trattamento principale di 24 settimane.
Una riduzione del peso corporeo rispetto al basale, compresa tra -0,38 kg e -1,80 kg, è stata osservata anche nei pazienti trattati con lixisenatide che ricevevano una dose stabile di insulina basale da sola o in associazione con metformina o una sulfanilurea.
In pazienti che hanno iniziato ex-novo la terapia con insulina, il peso corporeo è rimasto stabile nel gruppo lixisenatide mentre è stato osservato un incremento nel gruppo placebo.
La riduzione del peso corporeo è stata mantenuta negli studi a lungo termine fino a 76 settimane. La riduzione del peso corporeo è indipendente dal manifestarsi di nausea e vomito.
Funzione beta-cellulare
Gli studi clinici su Lyxumia indicano una migliore funzione delle cellule pancreatiche beta misurata mediante la valutazione di un modello di omeostasi per la funzione beta-cellulare (HOMA-?).
Il ripristino della prima fase della secrezione insulinica e il miglioramento della seconda fase di secrezione insulinica in risposta a un bolo endovenoso di glucosio sono stati dimostrati in pazienti con diabete di tipo 2 (n=20) dopo una dose singola di Lyxumia.
Valutazione cardiovascolare
Non è stato osservato alcun incremento della frequenza cardiaca media in pazienti con diabete di tipo 2 in nessuno degli studi controllati con placebo di fase III.
Negli studi di fase III controllati con placebo sono state osservate riduzioni della pressione arteriosa sistolica e diastolica media fino a 2,1 mmHg e fino a 1,5 mmHg, rispettivamente.
Lo studio ELIXA era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, internazionale, che ha valutato gli outcome cardiovascolari (CV) durante il trattamento con lixisenatide in pazienti con diabete mellito di tipo 2 dopo recente Sindrome Coronarica Acuta.
Complessivamente, 6068 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a placebo o a lixisenatide 20 ?g (dopo una dose iniziale di 10 ?g durante le prime 2 settimane).
Il 96% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento ha completato lo studio in conformità con il protocollo e alla conclusione dello studio lo stato in vita era noto per il 99% e il 98% dei pazienti, rispettivamente nei gruppi lixisenatide e placebo. La durata mediana del trattamento è stata di 22,4 mesi nel gruppo lixisenatide e 23,3 mesi nel gruppo placebo e la durata mediana del follow-up dello studio è stata rispettivamente di 25,8 e 25,7 mesi. La HbA1c media (± DS) nei gruppi lixisenatide e placebo era rispettivamente di 7,72 (± 1,32) % e 7,64 (±1,28)% al basale e 7,46 (±1,51) % e 7.61
(±1,48)% a 24 mesi.
I risultati degli endpoint compositi di efficacia primario e secondari, e i risultati di tutti i singoli componenti degli endpoint compositi sono mostrati nella Figura1.
Figura 1: Forest plot: analisi di ogni singolo evento cardiovascolare – popolazione ITT
Endpoint primario composito
Lixi n(%) Placebo n(%)
HR [95% CI]
Morte CV, IM non fatale, 406 (13.4%) 399 (13.2%) Ictus non fatale,
o ospedalizzazione per angina instabile
Endpoint secondari compositi
primario + HF 456 (15.0%) 469 (15.5%)
primario + HF + Rivasc 661 (21.8%) 659 (21.7%) Componenti singoli dei compositi
Morte CV 156 (5.1%) 158 (5.2%)
IM 270 (8.9%) 261 (8.6%)
Ictus 67 (2.2%) 60 (2.0%)
Ospedalizzazione 11 (0.4%) 10 (0.3%) per angina instabile
Ospedalizzazione per 122 (4.0%) 127 (4.2%) Scompenso cardiaco
Procedura di 368 (12.1%) 356 (11.7%) rivascolarizzazione coronarica
1.02 [0.89, 1.17]
0.97 [0.85, 1.10]
1.00 [0.90, 1.11]
0.98 [0.78, 1.22]
1.03 [0.87, 1.23]
1.12 [0.79, 1.58]
1.11 [0.47, 2.62]
0.96 [0.75, 1.23]
1.03 [0.89, 1.19]
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
Harzard Ratio con 95% CI
CV: cardiovascolare, IM: infarto miocardico, HF: ospedalizzazione per scompenso cardiaco, Rivasc: procedura di rivascolarizzazione coronarica, HR: hazard ratio, CI: intervallo di confidenza.
Anziani
Persone con età ? 70 anni
L’efficacia e la sicurezza di lixisenatide, in persone con età ? 70 anni con diabete di tipo 2, sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane. I pazienti fragili, inclusi i pazienti a rischio di malnutrizione, pazienti con recenti eventi cardiovascolari e pazienti con un deficit cognitivo da moderato a grave, sono stati esclusi. Sono stati randomizzati 350 pazienti in totale (rapporto randomizzazione 1:1). Complessivamente il 37% dei pazienti aveva un’età
? 75 anni (N=131) e il 31% aveva un’insufficienza renale moderata (N=107). I pazienti hanno ricevuto dosi stabili di farmaci antidiabetici orali (OAD) e/o insulina basale come terapia sottostante. Sulfaniluree o glinidi non sono stati utilizzati con insulina basale come terapia sottostante.
Lixisenatide ha fornito miglioramenti significativi in HbA1c (variazione di -0,64% rispetto a placebo; 95% CI: da -0,810% a -0,464; p< 0,0001) da una media al basale di HbA1C di 8,0%.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lyxumia in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel diabete mellito di tipo 2 (vedere
paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile
Assorbimento
In seguito alla somministrazione sottocutanea in pazienti con diabete di tipo 2, la velocità di assorbimento di lixisenatide è rapida e non è influenzata dalla dose somministrata. Il tmax mediano è compreso tra 1 e 3,5 ore nei pazienti con diabete di tipo 2, a prescindere dalla dose e se lixisenatide sia somministrato come dose singola o multipla. Non vi sono differenze clinicamente significative nella velocità di assorbimento quando lixisenatide è somministrato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nel braccio.
Distribuzione
Lixisenatide ha un livello moderato di legame alle proteine umane (55%).
Il volume di distribuzione apparente dopo somministrazione sottocutanea di lixisenatide (Vz/F) è circa 100 L.
Biotrasformazione ed eliminazione
Come peptide, lixisenatide è eliminato attraverso filtrazione glomerulare, seguita da riassorbimento tubulare e successiva degradazione metabolica che produce peptidi più piccoli e amminoacidi che sono reintrodotti nel metabolismo proteico.
Dopo somministrazione in dose multipla in pazienti con diabete di tipo 2, l’emivita terminale media è stata di circa 3 ore e la clearance apparente media (CL/F) di circa 35 L/h.
Popolazioni speciali
Pazienti con insufficienza renale
In soggetti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina calcolata con la formula di Cockcroft-Gault 60-90 ml/min) moderata (clearance della creatinina 30- 60 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15-30 ml/min) l’AUC è aumentata rispettivamente del 46%, 51% e 87%.
Pazienti con insufficienza epatica
Dal momento che lixisenatide è eliminato prevalentemente dal rene, non sono stati condotti studi farmacocinetici su pazienti con insufficienza epatica acuta o cronica. Non si prevede che la disfunzione epatica influisca sulla farmacocinetica di lixisenatide.
Sesso
Il sesso non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di lixisenatide.
L’origine etnica non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di lixisenatide in base ai risultati di studi farmacocinetici in soggetti caucasici, giapponesi e cinesi.
Anziani
L’età non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di lixisenatide.
In uno studio farmacocinetico in soggetti anziani non diabetici, la somministrazione di lixisenatide 20 ?g ha prodotto un incremento medio dell’AUC del 29% nella popolazione anziana (11 soggetti fra 65 e 74 anni e 7 soggetti di età ? 75 anni) rispetto a 18 soggetti di età compresa tra 18 e 45 anni, dato probabilmente correlato alla minore funzionalità renale del gruppo più anziano.
Peso corporeo
Il peso corporeo non ha effetti clinicamente rilevanti sull’AUC di lixisenatide.
Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, farmacologia e tossicologia.
In studi di cancerogenicità sottocutanea di 2 anni sono stati osservati tumori non letali delle cellule C della tiroide in ratti e topi e sono considerati causati da un meccanismo non genotossico mediato dal recettore del GLP-1 a cui i roditori sono particolarmente sensibili. Iperplasia delle cellule C e adenoma sono stati osservati nei ratti a tutte le dosi e non è stato possibile definire la dose alla quale non sono stati evidenziati effetti indesiderati (NOAEL). Nei topi, questi effetti si sono verificati ad un livello di esposizione 9,3 volte superiore rispetto all’esposizione alle dosi terapeutiche nell’uomo. Non sono stati osservati carcinomi delle cellule C nel topo e carcinomi delle cellule C si sono verificati nei ratti ad un tasso di esposizione di circa 900 volte rispetto all’esposizione umana alle dosi terapeutiche. In uno studio di cancerogenicità per via sottocutanea durato 2 anni nel topo, sono stati osservati 3 casi di adenocarcinoma dell’endometrio nel gruppo a dose intermedia con un aumento statisticamente
significativo, corrispondente a un tasso di esposizione di 97 volte. Non è stato dimostrato nessun effetto correlato al trattamento.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti sulla fertilità maschile e femminile nel ratto. Lesioni reversibili testicolari e dell’epididimo sono state osservate in cani trattati con lixisenatide. Non sono stati osservati effetti sulla spermatogenesi in uomini sani.
In studi sullo sviluppo embrio-fetale, sono stati osservati malformazioni, ritardo della crescita, ritardata ossificazione, ed effetti scheletrici nei ratti a tutte le dosi (esposizione 5 volte superiore rispetto all’esposizione umana) e nei conigli ad alte dosi di lixisenatide (esposizione 32 volte superiore rispetto all’esposizione umana). In entrambe le specie, vi è stata una lieve tossicità materna consistente in un basso consumo di cibo e riduzione del peso corporeo. La crescita neonatale è risultata ridotta in ratti maschi esposti ad alte dosi di lixisenatide durante la fine della gestazione e l’allattamento, con un leggero aumento della mortalità della prole.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile
Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile: interazioni
Nel caso di medicinali orali particolarmente dipendenti da concentrazioni soglia per l’efficacia, come gli antibiotici, i pazienti devono essere istruiti ad assumere tali prodotti almeno 1 ora prima o 4 ore dopo l’iniezione di lixisenatide.
Formulazioni gastroresistenti contenenti sostanze sensibili alla degradazione gastrica devono essere somministrate 1 ora prima o 4 ore dopo l’iniezione di lixisenatide.
Il paracetamolo è stato usato come medicinale standard per valutare gli effetti di lixisenatide sullo svuotamento gastrico. In seguito alla somministrazione di una singola dose di paracetamolo 1000 mg, AUC e t1/2 di paracetamolo sono risultati invariati a prescindere dal momento della somministrazione (prima o dopo l’iniezione di lixisenatide). Se somministrato 1 o 4 ore dopo lixisenatide 10 ?g, la Cmax di paracetamolo si era ridotta del 29% e del 31%, rispettivamente e il tmax mediano era ritardato di
2,0 e 1,75 ore, rispettivamente. Con la dose di mantenimento di 20 ?g sono stati previsti un ulteriore ritardo nella tmax e una riduzione della Cmax di paracetamolo.
Quando paracetamolo è stato somministrato 1 ora prima di lixisenatide non sono stati osservati effetti su Cmax e tmax di paracetamolo.
In base a questi risultati, non è indicata alcuna modifica della dose di paracetamolo ma, quando si richiede un rapido inizio d’azione per l’efficacia, va tenuto in considerazione il ritardo osservato nel tmax quando paracetamolo è somministrato 1-4 ore dopo lixisenatide.
In seguito alla somministrazione di una dose singola di un contraccettivo orale (etinilestradiolo 0,03 mg / levonorgestrel 0,15 mg) 1 ora prima o 11 ore dopo 10 ?g di lixisenatide, Cmax, AUC, t1/2 e tmax di etinilestradiolo e levonorgestrel sono risultati invariati.
La somministrazione di un contraccettivo orale 1 ora o 4 ore dopo lixisenatide non ha influito su AUC e t1/2 di etinilestradiolo e levonorgestrel, mentre la Cmax di etinilestradiolo si era ridotta del 52% e del 39%, rispettivamente, la Cmax di levonorgestrel si era ridotta del 46% e del 20%, rispettivamente, e il tmax mediano era ritardato di 1-3 ore.
La riduzione della Cmax è di rilevanza clinica limitata e non sono richieste modifiche della dose dei contraccettivi orali.
Quando lixisenatide 20 ?g è stato co-somministrato con atorvastatina 40 mg, al mattino per 6 giorni, l’esposizione a atorvastatina è rimasta invariata, mentre la Cmax si era ridotta del 31% e il tmax era ritardato di 3,25 ore.
Con la somministrazione di atorvastatina la sera e di lixisenatide al mattino, non è stato osservato tale incremento del tmax, ma AUC e Cmax di atorvastatina sono aumentate del 27% e del 66%, rispettivamente.
Queste variazioni non sono clinicamente rilevanti, per cui non è indicata alcuna modifica della dose di atorvastatina quando è co-somministrata con lixisenatide.
Warfarin e altri derivati cumarinici
Dopo somministrazione concomitante di warfarin 25 mg con dosi ripetute di lixisenatide 20 ?g, non ci sono stati effetti su AUC o INR (International Normalised Ratio: Rapporto Internazionale Normalizzato), mentre la Cmax si era ridotta del 19% e il tmax era ritardato di 7 ore.
In base a questi risultati, non è indicata alcuna modifica della dose di warfarin quando è co- somministrato con lixisenatide; si raccomanda tuttavia il monitoraggio frequente dell’INR nei pazienti che assumono warfarin e/o derivati della cumarina all’inizio o alla fine del trattamento con lixisenatide.
Dopo somministrazione concomitante di lixisenatide 20 ?g e digossina 0,25 mg allo stato stazionario, l’AUC di digossina non è stata influenzata. Il tmax di digossina era ritardato di 1,5 ore e la Cmax si era ridotta del 26%.
In base a questi risultati, non è indicata alcuna modifica della dose di digossina quando è co- somministrata con lixisenatide.
Dopo somministrazione concomitante di lixisenatide 20 ?g e ramipril 5 mg nel corso di 6 giorni, l’AUC di ramipril era aumentata del 21% mentre la Cmax si era ridotta del 63%. AUC e Cmax del metabolita attivo (ramiprilato) non sono state influenzate. Il tmax di ramipril e ramiprilato era ritardato di circa 2,5 ore.
In base a questi risultati, non è indicata alcuna modifica della dose di ramipril quando è co- somministrato con lixisenatide.
Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Lyxumia 10 mcg soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Lixisenatide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se usato in associazione con una sulfanilurea o un’insulina basale, i pazienti devono essere istruiti a prendere precauzioni contro l’ipoglicemia durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco