Malarone: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film (Atovaquone + Proguanile Cloridrato): sicurezza e modo d’azione

Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film (Atovaquone + Proguanile Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Malarone è un’associazione a dose prefissata di atovaquone e proguanile cloridrato, con attività schizonticida ematica e con attività anche contro gli schizonti epatici di Plasmodium falciparum. E’ indicato per:

Profilassi della malaria da Plasmodium falciparum.

Trattamento in fase acuta della malaria non complicata da Plasmodium falciparum.

Poiché Malarone è efficace nei confronti del P. falciparum sia farmaco-sensibile che farmaco- resistente, è particolarmente raccomandato per la profilassi e il trattamento della malaria da P. falciparum dove tale patogeno può essere resistente ad altri farmaci antimalarici.

Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali e le informazioni locali sulla prevalenza delle resistenze ai farmaci antimalarici. Le linee guida ufficiali includeranno generalmente quelle dell’Organizzazione Mondiale della Sanità e le linee guida delle autorità sanitarie.

Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film: come funziona?

Ma come funziona Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film

Categoria Farmacoterapeutica Antimalarici

Meccanismo di azione

I costituenti del Malarone, atovaquone e proguanile cloridrato, interferiscono con due diverse vie coinvolte nella biosintesi delle pirimidine, necessarie per la replicazione degli acidi nucleici.

Il meccanismo d’azione dell’atovaquone contro il P. falciparum si esplica attraverso l’inibizione del trasporto degli elettroni mitocondriali a livello del complesso del citocromo bc1

e la caduta del potenziale della membrana mitocondriale. Un meccanismo d’azione del proguanile attraverso il suo metabolita cicloguanile è l’inibizione della diidrofolato reduttasi, che interrompe la sintesi del

deossitimidilato. Il proguanile ha anche un’attività antimalarica indipendente dalla sua metabolizzazione in cicloguanile, e il proguanile, ma non il cicloguanile, è in grado di potenziare la capacità dell’atovaquone di abbattere il potenziale della membrana mitocondriale nei parassiti della malaria. Quest’ultimo meccanismo, può spiegare la sinergia osservata qualora l’atovaquone e il proguanile vengano usati in associazione.

Microbiologia

L’atovaquone esercita una potente attività contro Plasmodium spp (IC50

in vitro contro il P. falciparum

pari a 0,23-1,43 ng/mL).

L’atovaquone non presenta resistenza crociata ad altri farmaci antimalarici in uso corrente. Fra più di 30 isolati di P. falciparum è stata scoperta resistenza in vitro alla clorochina (41% degli isolati), chinina (32% degli isolati), meflochina (29% degli isolati) e alofantrina (48% degli isolati) ma non all’atovaquone (0% degli isolati).

L’attività antimalarica del proguanile si esercita attraverso il metabolita primario cicloguanile (IC50

in vitro contro vari ceppi di P. falciparum pari a 4-20 ng/mL; in vitro a concentrazioni di 600-3000 ng/mL si riscontra una qualche attività del proguanile e di un altro metabolita, il 4-clorofenilbiguanide).

Negli studi in vitro sul P. falciparum, l’associazione di atovaquone e proguanile si è dimostrata sinergica. Questa aumentata efficacia è stata anche dimostrata negli studi clinici sia in pazienti immuni che non immuni.


Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film

Non vi sono interazioni farmacocinetiche fra l’atovaquone ed il proguanile alle dosi raccomandate. Negli studi clinici i livelli minimi di atovaquone, proguanile e cicloguanile nei bambini sono generalmente compresi nell’intervallo dei valori effettivi osservati negli adulti dopo aggiustamento della dose in base al peso corporeo.

Assorbimento

L’atovaquone è un composto altamente lipofilo, con bassa solubilità in acqua. Nei pazienti con infezione da HIV la biodisponibilità assoluta di una singola dose di 750 mg di atovaquone compresse somministrata con il cibo è del 23% con una variabilità fra soggetti di circa il 45%.

I grassi nella dieta assunti con l’atovaquone aumentano la velocità ed il grado di assorbimento, incrementando l’AUC di 2-3 volte e la Cmax di 5 volte rispetto ai valori osservati a digiuno. Si raccomanda ai pazienti di assumere le compresse di Malarone con il cibo o con bevande a base di latte (vedere paragrafo 4.2).

Il proguanile cloridrato viene rapidamente ed ampiamente assorbito, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione di atovaquone e proguanile è in funzione del peso corporeo.

L’atovaquone è altamente legato alle proteine (> 99%), ma non sposta in vitro gli altri farmaci con alto valore di legame proteico: ciò indica che non sono prevedibili interazioni farmacologiche significative a seguito dello “spiazzamento”.

In seguito a somministrazione orale, il volume di distribuzione di atovaquone negli adulti e nei bambini è approssimativamente 8,8 L/kg.

Il proguanile è legato alle proteine per il 75%. In seguito a somministrazione orale, il volume di distribuzione del proguanile negli adulti e nei bambini è approssimativamente dai 20 ai 42 L/Kg.

Nel plasma umano il legame dell’atovaquone e del proguanile non veniva influenzato reciprocamente.

Biotrasformazione

Non vi sono prove che l’atovaquone sia metabolizzato e vi è una trascurabile escrezione dell’atovaquone nelle urine, essendo prevalentemente eliminato (> 90%) immodificato nelle feci.

Durante la somministrazione di Malarone alle dosi raccomandate lo stato metabolico del proguanile non sembra avere implicazioni per il trattamento o la profilassi della malaria.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione dell’atovaquone è di circa 2-3 giorni nell’adulto e di 1-2 giorni nel bambino.

L’emivita di eliminazione del proguanile e del cicloguanile è di circa 12-15 ore sia nell’adulto che nel bambino.

La clearance orale di atovaquone e proguanile aumenta con l’aumento del peso corporeo ed è circa il 70% superiore in un soggetto di 80 kg di peso rispetto ad un soggetto di 40 kg. La clearance orale media nei bambini e negli adulti di peso compreso fra 10 e 80 kg varia da 0,8 a 10,8 L/h per l’atovaquone e da 15 a 106 L/h per il proguanile.

Farmacocinetica negli anziani

Non si evidenzia alcun cambiamento clinicamente significativo nel tasso medio o nel grado di assorbimento dell’atovaquone o del proguanile tra i pazienti anziani e quelli giovani. La disponibilità sistemica del cicloguanile è più alta nei pazienti anziani in confronto ai pazienti giovani (l’AUC è aumentata del 140% e la Cmax è aumentata dell’80 %), ma non c’è alcun cambiamento clinicamente significativo dell’emivita di eliminazione (vedere paragrafo 4.2).

Farmacocinetica nei pazienti con ridotta funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, la clearance dopo somministrazione orale e/o i dati di AUC per l’atovaquone, il proguanile e il cicloguanile ricadono in un ambito di valori osservati in pazienti con funzionalità renale normale.

La Cmax e l’AUC dell’atovaquone sono ridotte del 64% e del 54% rispettivamente, nei pazienti con grave compromissione renale.

Nei pazienti con grave compromissione renale l’emivita di eliminazione per il proguanile (t 1/2 39 ore) ed il cicloguanile (t1/2 37 ore) è prolungata risultando in un potenziale accumulo di farmaco con somministrazioni ripetute (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Farmacocinetica nei pazienti con ridotta funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, non vi è alcun cambiamento clinicamente significativo nell’esposizione all’atovaquone se comparati ai pazienti sani.

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata vi è un incremento dell’85% dell’AUC del proguanile senza alcun cambiamento nell’emivita dell’eliminazione e vi è una diminuzione del 65- 68% della Cmax e dell’AUC del cicloguanile.

Non vi sono dati disponibili nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).


Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza

Tossicità per dosi ripetute

Le osservazioni negli studi di tossicità a dosi ripetute con l’associazione atovaquone-proguanile cloridrato erano del tutto riferibili al proguanile ed erano osservate a dosaggi che non fornivano alcun margine significativo di esposizione in confronto con l’esposizione clinica attesa. Poichè il proguanile è stato usato ampiamente e con sicurezza nel trattamento e nella profilassi della malaria ai dosaggi

simili a quelli usati nell’associazione, queste osservazioni sono considerate di scarsa rilevanza nella pratica clinica.

Studi di tossicità riproduttiva

Nei ratti e nei conigli non vi era alcuna evidenza di teratogenicità per l’associazione. Non sono disponibili dati che riguardano gli effetti dell’associazione sulla fertilità o sullo sviluppo pre- e post- natale, ma studi sui singoli componenti del Malarone non hanno mostrato alcun effetto su questi parametri. In uno studio di teratogenesi nel coniglio usando l’associazione, è stata riscontrata una tossicità non spiegabile nella madre ad una esposizione sistemica simile a quella osservata nell’uomo nell’uso clinico.

Mutagenicità

Un’ampia gamma di test di mutagenicità ha dimostrato che l’atovaquone ed il proguanile non presentano singolarmente attività mutagena.

Non sono stati condotti test di mutagenicità con atovaquone in associazione con proguanile.

Il cicloguanile, metabolita attivo del proguanile, ha anche dato luogo ad un test di Ames negativo, ma è risultato positivo nel test del linfoma del topo e nel test del micronucleo del topo.

Questi effetti positivi con cicloguanile (un antagonista del diidrofolato) sono stati ridotti in maniera significativa o del tutto aboliti con l’integrazione di acido folico.

Carcinogenicità

Nei topi gli studi di oncogenesi dell’atovaquone da solo hanno mostrato un’aumentata incidenza degli adenomi e carcinomi epatocellulari. Nei ratti non si sono riscontrati rilievi simili ed i test di mutagenicità erano negativi. Questi risultati sembrano essere dovuti alla sensibilità intrinseca dei topi all’atovaquone e sono considerati di nessuna rilevanza nel contesto clinico.

Gli studi di oncogenesi sul proguanile da solo non hanno dimostrato evidenza di carcinogenicità nel ratto e nel topo.

Non sono stati intrapresi studi di oncogenesi sul proguanile in associazione con l’atovaquone.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film

Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film: interazioni

La somministrazione concomitante di rifampicina o rifabutina non è raccomandata in quanto è noto che esse riducono le concentrazioni plasmatiche dei livelli di atovaquone rispettivamente del 50% e del 34% (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento concomitante con metoclopramide è stato associato a una significativa diminuzione (circa 50%) delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone (vedere paragrafo 4.4). Deve essere somministrato un altro trattamento antiemetico.

E’ stato osservato che le concentrazioni di atovaquone, quando somministrato con efavirenz o inibitori della proteasi potenziati, diminuiscono fino al 75%. Questa combinazione deve essere evitata quando possibile (vedere paragrafo 4.4).

Il proguanile può potenziare l’effetto del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici, con conseguente aumento del rischio di emorragia.

Il meccanismo di questa potenziale interazione farmacologica non è stato stabilito. Si raccomanda cautela quando si inizia o si interrompe la profilassi della malaria o il trattamento con atovaquone- proguanile in pazienti sottoposti a trattamento continuo con anticoagulanti orali. Può essere necessario aggiustare la dose dell’anticoaugulante orale durante il trattamento con Malarone o dopo la sua interruzione, in base ai risultati del tempo di protrombina (INR=International Normalized Ratio).

Il trattamento concomitante con tetraciclina è stato associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone.

E’ stato dimostrato che la co-somministrazione di atovaquone a dosi di 45mg/kg/die in bambini (n = 9) con leucemia linfoblastica acuta per la profilassi di PCP aumenta le concentrazioni plasmatiche (AUC) di etoposide e del suo metabolita catecol etoposide di una mediana del 8,6% (P = 0,055) e del 28,4% (P = 0,031) (confrontate rispettivamente con la co-somministrazione di etoposide e sulfametossazolo-trimetoprim).

Deve essere usata prudenza nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con etoposide (Vedere paragrafo 4.4).


Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Malarone 250 mg + 100 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Sono state segnalate vertigini. I pazienti devono essere avvertiti che se manifestano vertigini non devono guidare veicoli, usare macchinari o eseguire attività che possono porre loro stessi od altri a rischio.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco