Nosilix (Lisinopril Diidrato): sicurezza e modo d’azione
Nosilix (Lisinopril Diidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’ipertensione.
Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.
Infarto miocardico acuto
Trattamento a breve temine (6 settimane) dei pazienti emodinamicamente stabili entro 24 ore da un infarto miocardico acuto.
Complicanze renali del diabete mellito
Trattamento delle malattie renali nei pazienti ipertesi con diabete mellito di Tipo 2 e nefropatia incipiente (vedere paragrafo 5.1).
Nosilix: come funziona?
Ma come funziona Nosilix? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Nosilix
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitore (inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina), non associato; codice ATC: C09AA03.
Lisinopril è un inibitore della peptidil dipeptidasi. Inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) che catalizza la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, un peptide vasocostrittore. L’angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenalica. L’inibizione dell’ACE dà luogo a una riduzione delle concentrazioni di angiotensina II con conseguente diminuzione dell’ attività vasopressoria e riduzione della secrezione di aldosterone. Quest’ultima riduzione può causare un aumento della concentrazione del potassio sierico.
Anche se il meccanismo attraverso il quale il lisinopril abbassa la pressione sanguigna si pensa sia principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il lisinopril è antipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. L’ACE è identico alla chinasi II, un enzima che degrada la bradichinina. Non è ancora chiarito se gli aumentati livelli di bradichinina, un potente peptide vasodilatatore, giocano un ruolo negli effetti terapeutici del lisinopril.
L’effetto di lisinopril sulla mortalità e sulla morbilità nell’insufficienza cardiaca è stato studiato confrontando una dose alta (32,5 mg o 35 mg una volta al giorno) con una dose bassa (2,5 mg o 5 mg una volta al giorno). In uno studio condotto in 3164 pazienti, con un follow-up mediano per i pazienti sopravvissuti di 46 mesi, lisinopril ad alta dose confrontato alla bassa dose, ha comportato una riduzione del rischio del 12% nell’endpoint combinato di mortalità per tutte le cause e di ospedalizzazione per tutte le cause (p=0,002) ed una riduzione del rischio dell’8% nella mortalità per tutte le cause e nell’ospedalizzazione per cause cardiovascolari (p=0,036). Sono state osservate riduzioni del rischio di mortalità per tutte le cause (8%; p=0,128) e di mortalità cardiovascolare (10%; p=0,073). In una analisi a posteriori, il numero di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca è risultato ridotto del 24% (p=0,002) nei pazienti trattati con lisinopril ad alta dose, rispetto alla bassa dose. I benefici sintomatici sono stati simili nei pazienti trattati con alte e basse dosi di lisinopril.
I risultati dello studio hanno mostrato che il profilo generale degli eventi avversi nei pazienti trattati con alte o basse dosi di lisinopril è stato simile sia per natura che per numero. Gli eventi prevedibili risultanti dall’inibizione dell’ACE, come ipotensione o alterazione della funzione renale, sono risultati gestibili e raramente hanno portato all’interruzione del trattamento.
La tosse è stata meno frequente nei pazienti trattati con lisinopril a dose alta, rispetto alla dose bassa.
Nello studio GISSI-3, nel quale si è usato un disegno fattoriale 2×2 per confrontare gli effetti di lisinopril e di nitroglicerina somministrati da soli o in combinazione per 6 settimane verso un gruppo di controllo in 19.394 pazienti ai quali è stato somministrato il trattamento entro le 24 ore da un infarto acuto del miocardio, lisinopril ha prodotto una riduzione statisticamente significativa del rischio di mortalità dell’11% verso il controllo (2p=0,03). La riduzione del rischio con gliceril trinitrato non si è mostrata significativa ma la combinazione di lisinopril con la nitroglicerina ha prodotto una riduzione significativa del rischio di mortalità del 17% verso il controllo (2p=0,02).
Nel sottogruppo di anziani (età superiore ai 70 anni) e donne, predefiniti come pazienti ad alto rischio di mortalità, è stato osservato un beneficio significativo per un endpoint combinato di mortalità e funzionalità cardiaca. L’endpoint combinato per tutti i pazienti, così come per il sottogruppo dei pazienti ad alto rischio, a 6 mesi ha mostrato anche un beneficio significativo per quelli trattati con lisinopril o lisinopril più nitroglicerina per 6 settimane, indicando un effetto preventivo di lisinopril. Come ci si sarebbe aspettato da un qualunque trattamento vasodilatatore, un aumento delle incidenze dell’ipotensione e della disfunzione renale è stato associato con lisinopril ma queste non sono state associate ad un aumento proporzionale della mortalità.
In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, che ha confrontato lisinopril con un calcioantagonista in 335 soggetti ipertesi con diabete mellito di Tipo 2 e nefropatia incipiente caratterizzata da microalbuminuria, lisinopril somministrato a dosi comprese tra 10 mg e 20 mg una volta al giorno per 12 mesi, ha ridotto la pressione arteriosa sistolica/diastolica di 13/10 mm Hg e il tasso di escrezione urinaria di albumina del 40%. Quando confrontato con il calcioantagonista, che ha prodotto una simile riduzione della pressione sanguigna, i pazienti trattati con lisinopril hanno mostrato una riduzione significativamente maggiore del tasso di escrezione urinaria di albumina, fornendo prova che l’azione ACE-inibitrice del lisinopril ha ridotto la microalbuminuria con un meccanismo diretto sui tessuti renali in aggiunta al suo effetto sulla riduzione della pressione sanguigna.
Il trattamento con lisinopril non influenza il controllo glicemico come mostrato da una mancanza di effetto significativo sui livelli dell’emoglobina glicata (HbA1C).
In uno studio clinico comprendente 115 pazienti pediatrici ipertesi, di età compresa fra i 6 ed i 16 anni, i pazienti di peso inferiore a 50 Kg ricevevano 0,625 mg, 2,5 mg, o 20 mg di lisinopril al giorno, ed i pazienti di peso uguale o superiore a 50 Kg ricevevano 1,25, 5 mg o 40 mg di lisinopril al giorno. Dopo due settimane, lisinopril somministrato una volta al giorno ha abbassato la pressione sanguigna in modo dose-dipendente con una efficacia antipertensiva consistente dimostrata a dosi maggiori di 1,25 mg.
Questo effetto è stato confermato in fase di dimissione, dove la pressione arteriosa è aumentata di circa 9 mm Hg in pazienti randomizzati con placebo rispetto a quanto accaduto nei pazienti randomizzati rimanendo alla dose media e più alta di lisinopril. L’effetto antipertensivo dose- dipendente di lisinopril è stato valutato attraverso diversi sottogruppi demografici: età, Tanner stage, sesso e razza.
Nosilix: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Nosilix, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Nosilix
Il lisinopril è un ACE-inibitore attivo per via orale che non contiene un gruppo sulfidrico.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di lisinopril, le concentrazioni plasmatiche di picco si osservano entro circa 7 ore, benché ci sia stata una tendenza ad un lieve ritardo nel tempo necessario a raggiungere le concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti con infarto acuto del miocardio. Sulla base del recupero urinario, il valore medio di assorbimento di lisinopril è di circa il 25%, con una variabilità interpaziente del 6-60% al range di dosi testate (5-80 mg). La biodisponibilità assoluta è ridotta di circa il 16% nei pazienti con insufficienza cardiaca. L’assorbimento del lisinopril non è influenzato dal cibo.
Distribuzione
Il lisinopril non sembra essere legato ad altre proteine sieriche se non all’ACE circolante. Studi sui ratti indicano che il lisinopril attraversa in scarsa quantità la barriera ematoencefalica.
Eliminazione
Il lisinopril non viene metabolizzato e viene escreto completamente immodificato nelle urine. A dosi multiple il lisinopril ha una emivita effettiva di accumulo di 12,6 ore. La clearance del lisinopril nei soggetti sani è di circa 50 ml/min. La riduzione delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata, che non contribuisce all’accumulo del farmaco. Questa fase terminale probabilmente rappresenta il legame saturabile a livello dell’ACE e non è proporzionale alla dose.
Compromissione epatica
Una compromissione della funzionalità epatica nei pazienti cirrotici comporta una diminuzione dell’assorbimento di lisinopril (circa il 30% sulla base del recupero urinario), ma un aumento dell’esposizione (circa il 50%) rispetto ai soggetti sani a causa della diminuzione della clearance.
Compromissione renale
Una funzione renale compromessa riduce l’eliminazione di lisinopril, che viene escreto per via renale, ma questa riduzione diventa clinicamente importante solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml/min. Nella compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) l’AUC media è risultata aumentata solo del 13%, mentre nella compromissione renale grave (clearance della creatinina 5-30 ml/min) è stato osservato un aumento di 4-5 volte nell’AUC media.
Il lisinopril può essere rimosso tramite dialisi. Durante un’emodialisi di 4 ore, le concentrazioni plasmatiche di lisinopril sono diminuite in media del 60%, con una clearance della dialisi tra 40 e 55 ml/min.
Insufficienza cardiaca
Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con insufficienza cardiaca hanno una esposizione maggiore al lisinopril (un aumento dell’AUC in media del 125%), ma sulla base del recupero urinario del lisinopril, c’è una riduzione dell’assorbimento di circa il 16%.
Pazienti pediatrici
Il profilo farmacocinetico del lisinopril è stato studiato in 29 pazienti ipertesi pediatrici, di età compresa fra 6 e 16 anni, con GFR sotto i 30 ml/min/1,73 m2. In seguito alle dosi da 0,1 a 0,2 mg/Kg, il picco di concentrazione plasmatica del lisinopril allo steady state è apparso entro 6 ore, e l’estensione dell’assorbimento basato sul recupero urinario è stato di circa il 28%. Questi valori sono simili a quelli ottenuti nei precedenti studi negli adulti.
I valori di AUC e Cmax nei bambini sono stati coerenti con quelli osservati negli adulti. Anziani
Rispetto ai soggetti giovani, i pazienti più anziani hanno livelli ematici più alti e valori più alti dell’AUC (incremento approssimativo del 60%).
Nosilix: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Nosilix agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Nosilix è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Nosilix: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base degli studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico. Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come classe, hanno mostrato indurre effetti avversi sulla fase tardiva dello sviluppo fetale, che risultano in morte fetale ed effetti congeniti, che hanno influenza in modo particolare sul cranio. Sono stati inoltre segnalati fetotossicità, ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio. Queste anomalie dello sviluppo si pensa siano in parte dovute all’azione diretta degli ACE-inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale ed in parte
dovute all’ischemia derivante dall’ipotensione materna e dalla diminuzione del flusso sanguigno fetale-placentare e dell’apporto di ossigeno/nutrienti al feto.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Nosilix: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Nosilix
Nosilix: interazioni
Gli ACE inibitori non devono essere iniziati durante la gravidanza. A meno che la terapia continuata con ACE inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che stanno programmando una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi che abbiano un accertato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza.
Quando una gravidanza viene accertata, il trattamento con gli ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafì 4.3 e 4.6).
L’uso del lisinopril non è raccomandato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Nosilix: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Nosilix: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari occorre tenere in considerazione che occasionalmente si possono verificare capogiri o stanchezza.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco