Ondexxya (Andexanet Alfa): sicurezza e modo d’azione
Ondexxya (Andexanet Alfa) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Per pazienti adulti trattati con un inibitore diretto del fattore Xa (FXa) (apixaban o rivaroxaban), quando è richiesta l’inversione della terapia anticoagulante a causa di emorragie potenzialmente fatali o incontrollate.
Ondexxya: come funziona?
Ma come funziona Ondexxya? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ondexxya
Categoria farmacoterapeutica: tutti gli altri prodotti terapeutici, antidoti. Codice ATC: V03AB38 Meccanismo d’azione
Andexanet alfa è una forma ricombinante della proteina denominata FXa umano, che è stata
modificata e privata dell’attività enzimatica del FXa. La serina del sito attivo è stata sostituita con alanina, per rendere la molecola incapace di clivare e attivare la protrombina, e il dominio dell’acido gamma-carbossiglutammico (Gla) è stato rimosso, per privare la proteina della capacità di assemblaggio nel complesso della protrombinasi, eliminando quindi qualsiasi effetto anticoagulante.
Andexanet alfa è un agente d’inversione specifico per gli inibitori di FXa. Il principale meccanismo d’azione è il legame e il sequestro dell’inibitore di FXa, sebbene un contributo limitato possa essere dato dall’inibizione dell’attività dell’inibitore della via del fattore tissutale (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) mediante il legame con il TFPI. L’interazione tra andexanet alfa e TFPI non è stata interamente caratterizzata. Andexanet alfa si lega con alta affinità agli inibitori diretti di FXa, rendendoli incapaci di espletare il loro effetto anticoagulante.
Effetti farmacodinamici
Gli effetti di andexanet alfa possono essere misurati mediante marcatori farmacodinamici, tra cui l’attività anti-FXa e la frazione libera di inibitore di FXa disponibile, e mediante il ripristino della generazione di trombina.
L’attività anti-FXa presenta una scarsa correlazione con l’efficacia e la sicurezza clinica e quindi non è adatta per stabilire raccomandazioni sulla dose (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).
In studi dose-ranging prospettici, randomizzati, controllati verso placebo, condotti in soggetti sani, sono stati determinati la dose e il regime posologico di andexanet alfa necessari per invertire l’attività anti-FXa e ripristinare la generazione di trombina per gli inibitori di FXa (apixaban o rivaroxaban).
La massima inversione dell’attività anti-FXa è stata ottenuta entro due minuti dal completamento della somministrazione in bolo. La somministrazione di andexanet alfa in bolo seguito da un’infusione continua ha portato a una riduzione prolungata dell’attività anti-FXa. L’attività anti-FXa è ritornata ai
livelli placebo e oltre, due ore circa dopo il termine del bolo o dell’infusione, a seconda della posologia.
Quando andexanet alfa è stato somministrato in bolo seguito da un’infusione continua, la riduzione massima degli inibitori di FXa non legati è stata rapida (entro due minuti dal termine del bolo), si è mantenuta durante l’infusione ed è quindi gradualmente aumentata con il tempo, raggiungendo un massimo a circa due ore dal termine dell’infusione.
Il ripristino della generazione di trombina dopo la somministrazione è stato dipendente dalla dose e dal regime posologico e non correlato all’attività anti-FXa oltre le quattro ore circa (vedere ìn basso, “rìprìstìno della generazìone dì trombìna”)
Si è dimostrato che l’attività TFPI plasmatica è stata inibita per 10-20 ore dalla somministrazione di andexanet alfa. La rilevanza clinica di questa interazione in termini di mantenimento della generazione di trombina e di un potenziale effetto protrombotico non è stata completamente chiarita.
Modelli farmacocinetici/farmacodinamici
Le dosi in bolo di andexanet alfa necessarie per ottenere concentrazioni medie di apixaban non legato (bolo da 400 mg) e rivaroxaban non legato (bolo da 800 mg) inferiori alla rispettiva soglia prevista di assenza dell’effetto anticoagulante sono state del doppio per rivaroxaban (20 mg QD) in confronto ad apixaban (5 mg BID), a causa delle diverse caratteristiche farmacocinetiche e dei diversi livelli di dose del rispettivo inibitore di FXa.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza di andexanet alfa sono state valutate in questi studi: 1) studi dose-ranging randomizzati, controllati verso placebo, di fase II, condotti su volontari sani ai quali sono stati somministrati inibitori di FXa per stabilire le dosi necessarie per l’inversione; 2) due studi di fase III, uno con apixaban e l’altro con rivaroxaban, per confermare l’efficacia dei regimi a dosi elevate e basse; e 3) uno studio globale, multicentrico, definito prospetticamente, in aperto, di fase IIIb/IV (ANNEXA-4) in pazienti con un episodio emorragico acuto maggiore che richiede un’inversione urgente della terapia anticoagulante anti-FXa.
Inversione della terapia anticoagulante in soggetti sani di 50-75 anni d’età (studi 14-503 e 14-504)
In uno studio prospettico, randomizzato, controllato verso placebo, in soggetti sani di età mediana pari a 56,5 anni che ricevevano apixaban 5 mg due volte al giorno è stato somministrato andexanet alfa
(n = 24) in bolo e.v. di 400 mg, seguito immediatamente da un’infusione e.v. di 4 mg al minuto per 120 minuti (480 mg) o un placebo (n = 8).
In uno studio simile, in soggetti di età mediana pari a 57 anni che ricevevano rivaroxaban 20 mg al giorno è stato somministrato andexanet alfa (n = 26) in bolo e.v. di 800 mg, seguito immediatamente da un’infusione e.v. di 8 mg al minuto per 120 minuti (960 mg) o un placebo (n = 13).
Riduzione dell’attività anti-FXa
L’endpoint primario per lo studio 14-503 (apixaban) e lo studio 14-504 (rivaroxaban) è stata la variazione percentuale di attività anti-FXa dal basale al nadir post-infusione.
Nei soggetti trattati con apixaban nello studio 14-503, la variazione percentuale dell’attività anti-FXa è stata di -92,34% (± 2,809%) per il gruppo andexanet alfa e di -32,70% (± 5,578%) per il gruppo placebo (p < 0,0001); quest’ultimo rispecchia la clearance intrinseca dell’anticoagulante.
Nei soggetti trattati con rivaroxaban nello studio 14-504, la variazione percentuale dell’attività anti- FXa è stata di -96,72% (± 1,838%) per il gruppo andexanet alfa e di -44,75% (± 11,749%) per il gruppo placebo (p <0,0001); quest’ultimo rispecchia la clearance intrinseca dell’anticoagulante.
L’andamento temporale dell’attività anti-FXa prima e dopo la somministrazione di andexanet alfa è riportato nella figura 1. La riduzione dell’attività anti-FXa è correlata al ripristino della generazione di trombina. La soglia di attività anti-FXa per la normalizzazione della generazione di trombina (definita
dall’ETP media e dalle deviazioni standard) è stata stimata pari a 44,2 ng/mL (entro una deviazione standard dell’ETP normale) in base ai dati raggruppati degli studi 14-503 e 14-504, come indicato nella figura.
Figura 1: Variazione dell’attività anti-FXa (ng/mL) in soggetti sani sottoposti a terapia anticoagulante con apixaban (A) e rivaroxaban (B)
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Termine del bolo
Termine dell’infusione
A
nti
–
fX a (n g/ m L)
Bolo di placebo + infusione di 2 h (n=8)
Bolo di ONDEXXYA 400 mg + infusione di 480 mg x 2 h (n=23)
Tempo dopo il bolo (h)
(A)
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Termine del bolo
Termine dell’infusione
Bolo di placebo + infusione di 2 h (n=13)
Anti-fXa (ng/mL)
Bolo di ONDEXXYA 800 mg + infusione di 960 mg x 2 h (n=26)
Tempo dopo il bolo (h)
(B)
Ripristino della generazione di trombina
In entrambi gli studi 14-503 e 14-504, il trattamento con andexanet alfa ha inoltre determinato un aumento statisticamente significativo della generazione di trombina nei soggetti sani sottoposti a
terapia anticoagulante con apixaban o rivaroxaban vs. placebo (p < 0,0001). Il ripristino della generazione di trombina nell’intervallo normale (definito come una deviazione standard dai livelli al basale) è stato ottenuto entro due minuti e mantenuto per 20 ore, sia con il solo bolo, sia con bolo più infusione, con andexanet alfa a basse dosi, nei soggetti che ricevevano apixaban. Nei soggetti che ricevevano rivaroxaban, andexanet alfa a dosi elevate (bolo più infusione) ha determinato un aumento della generazione di trombina superiore a due deviazioni standard. In questi studi non sono state effettuate valutazioni cliniche per i soggetti trattati con apixaban e andexanet alfa a dosi elevate, né per i soggetti trattati con rivaroxaban e andexanet alfa a basse dosi.
Variazione dal basale della concentrazione di inibitore di FXa libero al nadir
Le concentrazioni medie di apixaban e rivaroxaban non legati sono state rispettivamente < 3,5 ng/mL e 4 ng/mL dopo somministrazione in bolo di andexanet alfa e sono state mantenute durante l’infusione continua. Tali livelli di inibitore di FXa non legato hanno un effetto anticoagulante basso o assente.
Inversione dell’effetto anticoagulante dell’inibitore di FXa in pazienti con emorragia acuta maggiore
Nello studio 14-505 (ANNEXA-4) di fase IIIb/IV, multinazionale, prospettico, a braccio singolo, in aperto, Ondexxya è stato somministrato in 352 pazienti in trattamento con inibitori di FXa con emorragia acuta maggiore. I due endpoint co-primari sono: a) la variazione percentuale di attività anti- FXa dal basale al nadir, da cinque minuti dopo il termine del bolo fino al termine dell’infusione, e;
b) la percentuale di efficacia emostatica buona o eccellente (in confronto a scarsa o assente) entro 12 ore dall’infusione, stabilita da un comitato indipendente per la valutazione degli endpoint.
In un’analisi preliminare aggiornata sono stati valutati i dati di 352 pazienti.
Circa la metà dei pazienti era di sesso maschile e l’età media era di 77,4 anni. La maggior parte dei pazienti aveva precedentemente ricevuto apixaban (194/352; 55,1%) o rivaroxaban
(128/352; 36,4%), e ha manifestato un’ICH (230/352; 65,3%) o un’emorragia gastrointestinale (GI) (94/352; 26,7%). 297/352 pazienti (84,4%) hanno ricevuto il regime posologico a dosi basse di andexanet, mentre 55 pazienti (15,6%) hanno ricevuto il regime posologico a dosi alte
Dei 352 pazienti arruolati, 249 (70%) sono stati inclusi nell’analisi dell’efficacia. In questi pazienti l’attività anti-FXa mediana al basale era di 149,7 ng/mL per i pazienti che assumevano apixaban e 211,8 ng/mL per i pazienti che assumevano rivaroxaban. La variazione mediana dal basale al nadir nell’attività anti-FXa è stata di -93,4% (IC 95%: -94,3%, -92,4%) per apixaban, e -92,5% (IC 95%: –
94,2%, -90,3%) per rivaroxaban.
L’efficacia emostatica è stata buona o eccellente nell’81,9% dei 249 pazienti.
L’analisi preliminare aggiornata ha dimostrato che la variazione nell’attività anti-FXa (surrogato) non è stata predittiva per il raggiungimento dell’efficacia emostatica nella popolazione complessiva dei pazienti.
Decessi
Nello studio ANNEXA-4, sono deceduti 54 pazienti (15,4%) della popolazione valutabile ai fini della sicurezza che hanno completato il follow-up a 30 giorni (N = 351). La mortalità a 30 giorni è stata del 16,2% (37/229) nei pazienti con ICH, 12,8% (12/94) nei pazienti con emorragia GI e 17,9% (5/28) nei pazienti con emorragia di altro tipo. La mortalità a 30 giorni è stata del 20,1% (44/219) nei pazienti di età >75 anni e del 7,6% (10/132) nei pazienti di età ? 75 anni. In termini geografici, la percentuale di decessi è stata del 22,1% (31/140) nei pazienti arruolati nell’Unione Europea e del 10,9% (23/211) nei pazienti arruolati nell’America settentrionale. Rispetto ai pazienti arruolati nell’America settentrionale, i pazienti dell’UE erano significativamente più anziani (79,0 anni vs. 76,3 anni), avevano più frequentemente un’ICH come evento indice (72,9% vs. 59,0%) e un numero maggiore di ICH era intraparenchimale (54,9% vs. 34,4%). Le cause di morte cardiovascolare (n = 27) comprendevano: ictus emorragico (n = 6), ictus ischemico (n = 5), morte cardiaca improvvisa (anche inosservata) (n = 5), insufficienza cardiomeccanica/di pompa (n = 4), infarto miocardico (n = 2), emorragia diversa dall’ictus emorragico (n = 1) e altre cause cardiovascolari (n = 4).
Le cause di morte non cardiovascolare (n = 27) comprendevano: insufficienza respiratoria (n = 5), infezione/sepsi (n = 5), infortunio/trauma (n = 2), cancro (n = 1) e altre cause/cause non vascolari (n = 14).
Eventi tromboembolici
Nello studio ANNEXA-4, 36 pazienti (10,3%) hanno manifestato un totale di 42 eventi tromboembolici: accidente cerebrovascolare (cerebrovascular accident, CVA) (15/42; 35,7%), trombosi venosa profonda (13/42; 33,1%), infarto miocardico acuto (8/42; 19,0%), embolia polmonare (5/42; 11,9%) e attacco ischemico transitorio (1/42; 2,4%). Il tempo mediano all’evento è stato di nove giorni. In totale, il 33,3% dei pazienti con eventi tromboembolici (12/36) ha manifestato l’evento tromboembolico nei primi tre giorni. Dei 209 pazienti nuovamente sottoposti a terapia anticoagulante prima di un evento trombotico, 10 (4,8%) hanno manifestato un evento tromboembolico. Al momento dell’evento, 10/36 (27,8%) pazienti erano in terapia antitrombotica. La presenza di eventi tromboembolici è stata in genere paragonabile nei pazienti di età > 75 anni (11,0%; 24/219) e in quelli di età ? 75 anni (9,1%; 12/132).
Nessun evento tromboembolico è stato osservato in 223 volontari sani che hanno ricevuto inibitori di FXa e che sono stati trattati con andexanet alfa. Dopo la somministrazione di andexanet alfa, sono stati osservati aumenti dose-dipendenti dei marcatori della coagulazione F1+2, TAT e D-dimeri, ma questi marcatori non sono stati misurati nei pazienti arruolati nello studio ANNEXA-4 e la loro rilevanza nei pazienti emorragici non è nota.
Immunogenicità
In 345 soggetti sani trattati con andexanet alfa, sono stati determinati gli anticorpi con reazioni crociate con andexanet alfa e gli anticorpi diretti contro il fattore X e FXa. Nel 10% circa (35/345) sono stati riscontrati anticorpi non neutralizzanti anti-andexanet alfa emergenti dal trattamento. Tali anticorpi erano in genere a basso titolo e non sono state osservate conseguenze cliniche. Non sono stati riscontrati anticorpi neutralizzanti o anticorpi diretti contro il fattore X o FXa. Finora, la positività agli anticorpi non neutralizzanti anti-andexanet alfa dopo il trattamento nei pazienti dello studio
ANNEXA-4 (8,5% o 20/236 pazienti) è stata simile a quella osservata in soggetti sani.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con andexanet alfa in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento e la prevenzione delle emorragie associate agli inibitori di FXa (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Procedura subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Ondexxya: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ondexxya, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ondexxya
Gli studi di fase II su andexanet alfa in presenza di inibitori diretti di FXa hanno dimostrato la stessa farmacocinetica proporzionale alla dose nell’intervallo previsto di dosi terapeutiche sia per Cmax, sia per l’area sotto la curva (AUC), con un’emivita effettiva di circa un’ora. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) e il volume di distribuzione (Vd) a livelli subterapeutici sono diminuiti con la dose, il che è in linea con la saturazione di un compartimento ad alta affinità e verosimilmente rispecchia il legame con TFPI legato alle cellule endoteliali, l’unica molecola endogena nota che lega andexanet alfa. Gli inibitori di FXa non hanno alterato la farmacocinetica di andexanet alfa a livelli terapeutici.
Tutti gli studi farmacocinetici sono stati condotti con un principio attivo della generazione precedente. La comparabilità farmacocinetica con andexanet alfa contenuto in Ondexxya (2a generazione) non è ancora stata dimostrata.
Distribuzione
Il Vd di andexanet alfa è 5,3 ± 2,6 L, approssimativamente equivalente al volume ematico.
Eliminazione
La clearance (L/hr) di andexanet alfa è di 4,4 ± 1,2 L/hr, con una bassa eliminazione renale. L’emivita di eliminazione è compresa tra quattro e sette ore. In base ai dati noti sulla cinetica di disposizione del FXa nativo, è probabile che andexanet alfa sia rapidamente degradato nel plasma dalle proteasi endogene, in linea con la sua emivita effettiva relativamente breve (un’ora).
Farmacocinetica in popolazioni particolari
Popolazione anziana
In uno studio nel quale la farmacocinetica di andexanet alfa è stata confrontata in soggetti sani anziani (65-69 anni) e più giovani (26-42 anni) che avevano ricevuto apixaban, la farmacocinetica di andexanet alfa nei soggetti anziani non è risultata statisticamente differente da quella dei soggetti più giovani.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi per esaminare la farmacocinetica di andexanet alfa in pazienti con compromissione renale. In base ai dati farmacocinetici disponibili, la clearance renale di andexanet alfa è bassa o assente e quindi non dovrebbero essere necessari adattamenti della dose nei pazienti con compromissione renale.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi per esaminare la farmacocinetica di andexanet alfa in pazienti con compromissione epatica. L’eliminazione biliare e/o fecale dei farmaci a base di proteine non è una via di eliminazione nota delle proteine. Pertanto, non si ritiene necessario alcun adattamento posologico nei pazienti con compromissione epatica.
Sesso
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, il sesso non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di andexanet alfa.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di andexanet alfa non è stata studiata in pazienti pediatrici.
Ondexxya: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ondexxya agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ondexxya è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ondexxya: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute fino a due settimane nel ratto e nella scimmia.
Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale mutageno e cancerogeno di andexanet alfa. Sulla base del suo meccanismo d’azione e delle caratteristiche delle proteine, non si prevedono effetti cancerogeni o genotossici.
Con andexanet alfa non sono stati condotti studi sulla riproduzione e lo sviluppo negli animali.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ondexxya: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ondexxya
Ondexxya: interazioni
Con andexanet alfa non sono stati effettuati studi d’interazione.
Ondexxya: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ondexxya: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Andexanet alfa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco