Onglyza: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Onglyza 5 mg compresse rivestite con film (Saxagliptin Cloridrato): sicurezza e modo d’azione

Onglyza 5 mg compresse rivestite con film (Saxagliptin Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Onglyza è indicato in pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico:

in monoterapia quando la metformina non è appropriata a causa di intolleranza o controindicazioni.

in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete, inclusa l’insulina, quando questi non forniscono un controllo adeguato della glicemia (vedere paragrafì 4.4, 4.5 e 5.1 per ì datì dìsponìbìlì sulle dìverse combìnazìonì).

Onglyza 5 mg compresse rivestite con film: come funziona?

Ma come funziona Onglyza 5 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Onglyza 5 mg compresse rivestite con film

Codice ATC: A10BH03.

Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici

Efficacia e sicurezza clinica

In studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco (pre e post-marketing) sono stati trattati con saxagliptin oltre 17.000 pazienti con diabete di tipo 2.

Controllo della glicemia

Sono stati condotti sei studi clinici di sicurezza ed efficacia in doppio cieco, controllati su 4.148 pazienti con diabete di tipo 2 randomizzati, inclusi 3.021 pazienti trattati con saxagliptin, per valutare gli effetti di Onglyza sul controllo della glicemia. Il trattamento con saxagliptin 5 mg una volta al giorno ha prodotto miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi nell’emoglobina A1c (HbA1c), nel glucosio plasmatico a digiuno (FPG) e nel glucosio postprandiale (PPG) in confronto a placebo in monoterapia, in associazione con metformina (terapia iniziale o in associazione), in associazione con una sulfanilurea, e in associazione con un tiazolidinedione (vedere Tabella 2). Non è stato rilevato nessun apparente cambio di peso associato a saxagliptin. La riduzione della HbA1c è stata osservata in tutti i sottogruppi, inclusi quelli relativi a sesso, età, razza e indice di massa corporea (BMI) e una più alta HbA1c al basale è stata associata con una maggiore variazione media corretta rispetto al basale con saxagliptin.

Saxagliptin come monoterapia

Sono stati condotti due studi in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 24 settimane, per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin in monoterapia nei pazienti con diabete di tipo 2. In entrambi gli studi, il trattamento una volta al giorno con saxagliptin ha fornito un miglioramento significativo della HbA1c (vedere Tabella 2). I risultati di questi studi sono stati confermati con due successivi studi regionali (Asiatici) di 24 settimane in monoterapia comparando saxagliptin 5 mg con il placebo.

Saxagliptin in terapia di associazione aggiuntiva (add on) con metformina

È stato condotto uno studio di associazione aggiuntiva con metformina controllato con placebo della durata di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin in associazione con metformina nei pazienti con un inadeguato controllo glicemico (HbA1c 7-10%) con la sola metformina. Saxagliptin (n=186) ha mostrato un miglioramento significativo di HbA1c, FPG e PPG verso placebo (n=175). I miglioramenti di HbA1c, PPG, e FPG in seguito al trattamento con saxagliptin 5 mg più metformina sono stati confermati fino alla Settimana 102. La variazione della HbA1c conseguita con saxagliptin 5 mg più metformina (n=31) confrontata a placebo più metformina (n=15) è stata di -0,8% alla Settimana 102.

Saxagliptin in terapia di associazione aggiuntiva (add on) con metformina comparata con SU in terapia di associazione aggiuntiva (add on) con metformina

È stato condotto uno studio della durata di 52 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin 5 mg in associazione con metformina (428 pazienti) rispetto a sulfanilurea (glipizide, 5 mg titolata fino a 20 mg secondo necessità, dose media 15 mg) in associazione con metformina (430 pazienti) in 858 pazienti con controllo glicemico inadeguato (HbA1c 6,5%-10%) con la sola metformina. La dose media di metformina è stata di circa 1900 mg in ogni gruppo di trattamento. Dopo 52 settimane, i gruppi trattati con saxagliptin e glipizide hanno presentato riduzioni medie simili rispetto al basale per HbA1c nell’analisi per-protocol (rispettivamente -0,7% vs -0,8%, valore medio basale di HbA1c pari al 7,5% in entrambi i gruppi). L’analisi intent-to-treat ha mostrato risultati in linea. La riduzione in FPG è stata leggermente minore nel gruppo saxagliptin e ci sono state più interruzioni (3,5% vs 1,2%) a causa della mancanza di efficacia basata sui criteri FPG durante le prime 24 settimane dello studio. Nel gruppo trattato con saxagliptin si è osservata anche una percentuale di pazienti con ipoglicemia significativamente inferiore rispetto al gruppo trattato con glipizide, 3% (19 eventi in 13 soggetti) contro 36,3% (750 eventi in 156 pazienti). I pazienti trattati con saxagliptin hanno mostrato una diminuzione significativa nel peso corporeo rispetto al basale, mentre i pazienti che hanno ricevuto glipizide hanno riportato un aumento di peso (-1,1 vs +1,1 kg).

Saxagliptin in terapia di associazione aggiuntiva (add on) con metformina comparata con sitagliptin in terapia di associazione aggiuntiva (add on) con metformina

È stato condotto uno studio della durata di 18 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin 5 mg in associazione con metformina (403 pazienti), rispetto a sitagliptin 100 mg in associazione con metformina (398 pazienti) in 801 pazienti con inadeguato controllo glicemico con la sola metformina. Dopo 18 settimane, saxagliptin ha mostrato una non-inferiorità verso sitagliptin nella riduzione media rispetto al basale per HbA1c nell’analisi per protocol e nell’intero set di analisi sviluppate. Le riduzioni rispetto al basale di HbA1c nell’analisi primaria per-protocol sono state rispettivamente, per saxagliptin e sitagliptin, di -0,5% (media e mediana) e -0,6% (media e mediana). Nell’analisi completa di conferma, le riduzioni medie sono state, rispettivamente per saxagliptin e sitagliptin, di -0,4% e -0,6%, con riduzioni mediane di -0,5% in entrambi i gruppi.

Saxagliptin in associazione con metformina come terapia iniziale

È stato condotto uno studio di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin 5 mg in associazione con metformina come terapia iniziale nei pazienti naïve con inadeguato controllo glicemico (HbA1c 8-12%). Saxagliptin 5 mg più metformina (n=306) come terapia iniziale di associazione ha promosso un miglioramento significativo della HbA1c, FPG e PPG comparato con saxagliptin da solo (n=317) o metformina da sola (n=313) come terapia iniziale. Sono state osservate riduzioni di HbA1c dal basale alla Settimana 24 in tutti i sottogruppi valutati definiti da HbA1c basale, con una riduzione maggiore osservata in pazienti con basale HbA1c ≥ 10% (vedere Tabella 2). I miglioramenti di HbA1c, PPG e FPG in seguito a terapia con saxagliptin 5 mg più metformina sono stati confermati fino alla Settimana 76. La variazione della HbA1c conseguita con saxagliptin 5 mg più metformina (n=177) confrontata a metformina più placebo (n=147) è stata di -0,5% alla Settimana 76.

Saxagliptin in terapia di associazione aggiuntiva (add on) con glibenclamide

È stato condotto uno studio di associazione controllato con placebo della durata di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin in associazione con glibenclamide nei pazienti con inadeguato controllo glicemico all’arruolamento (HbA1c 7,5-10%) con una dose submassimale di glibenclamide da sola. Saxagliptin in associazione con una dose intermedia fissa di una sulfanilurea (glibenclamide 7,5 mg) è stata confrontata con la titolazione alla più alta dose di glibenclamide (in circa il 92% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo più glibenclamide il trattamento è stato titolato fino alla dose totale giornaliera di 15 mg). Saxagliptin (n=250) ha determinato un miglioramento significativo di HbA1c, FPG e PPG rispetto alla titolazione di glibenclamide (n=264) fino alla dose più alta. I miglioramenti di HbA1c e PPG in seguito al trattamento con saxagliptin 5 mg sono stati confermati fino alla Settimana 76. La variazione della HbA1c conseguita con saxagliptin 5 mg (n=56) confrontata con glibenclamide titolato alla più alta dose più placebo (n=27) è stata di -0,7% alla Settimana 76.

Saxagliptin in terapia di associazione aggiuntiva (add-on) con insulina (con o senza metformina)

Un totale di 455 pazienti con diabete tipo 2 hanno partecipato ad uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin in associazione con una dose fissa di insulina (media al basale: 54,2 Unità) in pazienti con un controllo glicemico inadeguato (HbA1c ≥7,5% e ≤11%) su insulina da sola (n=141) o su insulina in associazione a una dose fissa di metformina (n=314). Saxagliptin 5mg in associazione aggiuntiva a insulina con o senza metformina ha determinato un significativo miglioramento di HbA1c e PPG rispetto al placebo in associazione con insulina con o senza metformina, dopo 24 settimane. Riduzioni simili di HbA1c, rispetto al placebo, sono state ottenute per i pazienti che hanno ricevuto saxagliptin 5 mg in associazione aggiuntiva indipendentemente dall’utilizzo di metformina (-0,4% per entrambi i sottogruppi).

Alla Settimana 52 sono stati confermati miglioramenti rispetto alla HbA1c basale nel gruppo saxagliptin in associazione aggiuntiva con insulina rispetto al gruppo placebo in associazione aggiuntiva con insulina con o senza metformina. La variazione di HbA1c per il gruppo saxagliptin (n=244) rispetto al gruppo placebo (n=124) è stata di -0,4%, alla Settimana 52.

Saxagliptin in terapia di associazione aggiuntiva (add on) con tiazolidinedione

È stato condotto uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin in associazione con un tiazolidinedione (TZD) in pazienti con inadeguato controllo glicemico (HbA1c 7-10,5%) con TZD da solo. Saxagliptin (n=183) ha determinato un miglioramento significativo di HbA1c, FPG e PPG rispetto al placebo (n=180). I miglioramenti di HbA1c, PPG e FPG in seguito al trattamento con saxagliptin 5 mg sono stati confermati fino alla Settimana 76. La variazione della HbA1c conseguita con saxagliptin 5 mg (n=82) confrontata con TZD più placebo (n=53) è stata di -0,9% alla Settimana 76.

Saxagliptin in terapia di associazione aggiuntiva (add-on) con metformina e sulfonilurea

Un totale di 257 pazienti con diabete di tipo 2 ha partecipato ad uno studio clinico randomizzato di 24 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di saxagliptin (5 mg una volta al giorno) in associazione con metformina e sulfonilurea (SU) in pazienti con un controllo glicemico inadeguato (HbA1c ≥ 7% e ≤ 10%). Saxagliptin (n = 127) ha determinato miglioramenti significativi di HbA1c e PPG rispetto al placebo (n = 128). La variazione di HbA1c per saxagliptin rispetto al placebo è stata di -0,7% alla Settimana 24.

Pazienti con danno renale

È stato condotto uno studio di 12 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l’effetto del trattamento di saxagliptin 2,5 mg una volta al giorno rispetto a placebo in 170 pazienti (85 pazienti con saxagliptin e 85 con placebo) con diabete di tipo 2 (HbA1c 7,0-11%) e danno renale (moderato [n=90]; grave [n=41]; o ESRD [n=39]). In questo studio, il 98,2% dei pazienti ha ricevuto altri trattamenti antiiperglicemici (il 75,3% con insulina e il 31,2% con antiiperglicemici orali; alcuni ricevevano entrambi). Saxagliptin ha diminuito significativamente HbA1c rispetto a placebo; la variazione di HbA1c con saxagliptin è stata del -0,9% alla Settimana 12 (variazione HbA1c del -0,4% con il placebo). Miglioramenti nell’HbA1c in seguito a trattamento con saxagliptin 2,5 mg sono stati mantenuti fino alla Settimana 52, comunque il numero dei pazienti che hanno completato le 52 settimane senza cambiamento degli altri trattamenti antiiperglicemici è stata bassa (26 soggetti nel gruppo saxagliptin verso 34 soggetti nel gruppo placebo). L’incidenza di eventi ipoglicemici confermati è stata un po’ più alta nel gruppo saxagliptin (9,4%) rispetto al gruppo placebo (4,7%) sebbene il numero di soggetti con qualsiasi evento ipoglicemico non differiva tra i due gruppi di trattamento. Non c’è stato alcun evento avverso sulla funzionalità renale come determinato dal tasso di filtrazione glomerulare o CrCL alla Settimana 12 e alla Settimana 52.

Tabella 2 Principali risultati di efficacia di Onglyza 5 mg/die in studi in monoterapia controllati con placebo e in studi in terapia di associazione

Media basale HbA1c (%) Variazione media² dal basale HbA1c (%) alla Settimana 24 Variazione media corretta-placebo in HbA1c (%) alla Settimana 24 (95% CI)
STUDI IN MONOTERAPIA
• Studio CV181011 (n=103) 8,0 -0,5 -0,6 (-0,9; -0,4) ³
• Studio CV181038 (n=69) 7,9 -0,7 (mattino) -0,4 (-0,7; -0,1)4
(n=70) 7,9 -0,6 (sera) -0,4 (-0,6; -0,1)5
STUDI IN TERAPIA DI ASSOCIAZIONE
• Studio CV181014: associazione con metformina (n=186) 8,1 -0,7 -0,8 (-1,0; -0,6)³
• Studio CV181040: associazione con SU¹ (n=250) 8,5 -0,6 -0,7 (-0,9; -0,6)³
• Studio D1680L00006: associazione con metformina più SU (n=257) 8,4 -0,7 -0,7 (-0,9; -0,5)³
• Studio CV181013: associazione con TZD (n=183) 8,4 -0,9 -0,6 (-0,8; -0,4)³
• Studio CV181039: associazione iniziale con metformina6
Popolazione totale (n=306) 9,4 -2,5 -0,5 (-0,7; -0,4)7
Basale HbA1c ≥10% strato (n=107) 10,8 -3,3 -0,6 (-0,9; -0,3)8
• Studio CV181057: associazione con insulina (+/- metformina)
Popolazione totale (n=300) 8,7 -0,7 -0,4 (-0,6; -0,2)³

n= Pazienti randomizzati (analisi efficacia primaria, analisi intention-to-treat) con dati disponibili.

¹ Il gruppo placebo ha avuto una titolazione di glibenclamide da 7,5 a 15 mg sulla dose totale giornaliera.

² Modifica media dal basale aggiustata per il valore basale (ANCOVA).

³ p<0,0001 comparato a placebo.

4 p=0,0059 comparato a placebo.

5 p=0,0157 comparato a placebo.

6Metformina è stata titolata da 500 a 2000 mg pro die di dose tollerata.

7 Modifica media HbA1c è la differenza tra i gruppi saxagliptin+metformina e metformina sola (p<0,0001).

8 Modifica media HbA1c è la differenza tra i gruppi saxagliptin+metformina e metformina sola.

Studio SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)

SAVOR è uno studio di esito cardiovascolare condotto in 16.492 pazienti con HbA1c ≥6,5% e <12% (12.959 con patologie cardiovascolari confermate; 3.533 solo con fattori di rischio multipli) che sono stati randomizzati per ricevere saxagliptin (n=8.280) o placebo (n=8.212) aggiunti agli standard locali di cura per i fattori di rischio HbA1c e cardiovascolari. La popolazione dello studio includeva soggetti di età ≥65 anni (n=8.561) e ≥75 anni (n=2.330), con danno renale normale o lieve (n=13.916), moderato (n=2.240) o grave (n=336).

L’endpoint primario di sicurezza (non inferiorità) ed efficacia (superiorità) è stato un endopoint combinato costituito dal tempo per la comparsa per la prima volta di uno qualsiasi dei seguenti eventi avversi maggiori cardiovascolari (MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus ischemico non fatale.

Dopo un follow up medio di 2 anni, lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di sicurezza dimostrando che saxagliptin non aumenta il rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete di tipo 2 rispetto al placebo quando somministrato in aggiunta alla terapia preesistente.

Non è stato osservato alcun beneficio per i MACE o per mortalità per qualunque causa.

Tabella 3: Endpoint clinici primari e secondari per gruppo di trattamento nello studio SAVOR*

Endpoint Saxagliptin(n=8.280) Placebo(n=8.212) Hazard Ratio (IC al 95%)
Soggetti con eventi n (%) Eventi per 100 pazienti-anni Soggetti con eventi n (%) Eventi per 100 pazienti-anni
Endpoint primario combinato: MACE 613 (7,4) 3,76 609 (7,4) 3,77 1,00 (0,89; 1,12) ‡,§, #
Endpoint secondario combinato: MACE plus 1.059 (12,8) 6,72 1.034 (12,6) 6,60 1,02 (0,94; 1,11)
Mortalità per qualunque causa 420 (5,1) 2,50 378 (4,6) 2,26 1,11 (0,96; 1,27)

2Popolazione intent-to-treat.

Hadard ratio corretto per la categoria funzionalità renale basale e la categoria per il rischio CVD.

p<0,001 per la non inferiorità (basata su HR <1,3) rispetto al placebo.

6p=0,99 per la superiorità (basata su HR <1,0) rispetto al placebo.

4gli eventi accumulati costantemente nel tempo e il numero di eventi per Onglyza e placebo non sono variati particolarmente nel tempo.

significatività non valutata.

Una componente dell’endpoint secondario combinato, ovvero, l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con saxagliptin (3,5%) rispetto al placebo (2,8%), con significatività statistica nominale a favore del placebo [HR=1,27; (IC al 95% 1,07;1,51); P=0,007]. Fattori clinicamente rilevanti predittivi di un aumento del rischio relativo con saxagliptin non possono essere identificati con sicurezza. I soggetti ad alto rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, indipendentemente dal trattamento assegnato, possono essere identificati conoscendo i fattori di rischio per insufficienza cardiaca come un’anamnesi positiva per l’insufficienza cardiaca o funzione renale ridotta al basale.

Tuttavia, i soggetti in trattamento con saxagliptin con anamnesi positiva per l’insuffcienza cardiaca o con danno renale al basale non hanno avuto un aumento del rischio rispetto al placebo per gli endpoint primari e secondari combinati o per la mortalità per qualunque causa.

Un altro endpoint secondario, la mortalità per qualunque causa, si è verificato con una frequenza del 5,1% nel gruppo trattato con saxagliptin e con una frequenza del 4,6% nel gruppo trattato con placebo (vedere Tabella 3). Le morti cardiovascolari sono risultate bilanciate nei gruppi di trattamento. È stato osservato uno squilibrio numerico nelle morti non cardiovascolari, con un numero di eventi maggiore per saxagliptin (1,8%) rispetto al placebo (1,4%) [HR: 1,27 (IC 95% 1,00;1,62); P= 0,051].

In un’analisi esplorativa A1C è risultato essere più basso con saxagliptin rispetto a placebo.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Onglyza in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del diabete mellito tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Popolazione anziana

Nel sottogruppo di pazienti sopra i 65 e sopra i 75 anni di età dello studio SAVOR, l’efficacia e la sicurezza sono state paragonabili a quelle della popolazione totale dello studio.

GENERATION è uno studio di 52 settimane sul controllo della glicemia, condotto in 720 pazienti anziani, l’età media era di 72,6 anni; 433 soggetti (60,1%) avevano <75 anni di età e 287 soggetti (39,9%) avevano ≥ 75 anni di età. L’endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano un valore di HbA1c <7% senza ipoglicemia confermata o grave. Non sono emerse differenze nella percentuale di responder: saxagliptin 37,9% (saxagliptin) e 38,2% (glimepiride) hanno raggiunto l’endpoint primario. Una percentuale più bassa di pazienti nel gruppo saxagliptin (44,7%) ha raggiunto un valore di HbA1c target del 7,0% rispetto al gruppo glimepiride (54,7%). Una percentuale più bassa di pazienti nel gruppo saxagliptin (1,1%) ha avuto un’evento ipoglicemico confermato o grave, rispetto al gruppo glimepiride (15,3%).


Onglyza 5 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Onglyza 5 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Onglyza 5 mg compresse rivestite con film

La farmacocinetica di saxagliptin e del suo principale metabolita è risultata simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2.

Assorbimento

Saxagliptin è stato rapidamente assorbito dopo somministrazione orale a digiuno, con una concentrazione plasmatica massima (Cmax) di saxagliptin e del suo principale metabolita raggiunta entro rispettivamente 2 e 4 ore (Tmax). I valori di Cmax e AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita aumentavano proporzionalmente all’aumentare della dose di saxagliptin, e questa proporzionalità nella dose è stata osservata alla dose massima di 400 mg. In seguito alla somministrazione orale di una dose di 5 mg di saxagliptin in soggetti sani, i valori plasmatici medi di AUC per saxagliptin e del suo principale metabolita sono stati, rispettivamente, di 78 ng·h/ml e

214 ng·h/ml. I valori delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche di Cmax erano, rispettivamente, di 24 ng/ml e 47 ng/ml. I coefficienti di variazione tra soggetti per la Cmax e l’AUC di saxagliptin sono stati inferiori al 12%.

Interazioni con il cibo

Il cibo ha un effetto relativamente modesto sulla farmacocinetica di saxagliptin nei soggetti sani. La somministrazione di un alimento (ad alto contenuto di grassi) non modifica la Cmax di saxagliptin e aumenta del 27% l’AUC in confronto ad uno stato di digiuno. Il tempo necessario a saxagliptin per raggiungere la Cmax (Tmax) è aumentato di circa 0,5 ore con il cibo in confronto allo stato di digiuno. Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi.

Distribuzione

Il legame in vitro di saxagliptin e del suo principale metabolita con le proteine nel siero umano è trascurabile. Quindi, non ci si aspetta che le modifiche dei livelli delle proteine ematiche nelle diverse condizioni di malattia (es. danno renale o epatico) alterino la disponibilità di saxagliptin.

Biotrasformazione

Eliminazione

attiva. Per il principale metabolita, i valori di clearance renale erano confrontabili con il tasso di filtrazione glomerulare stimato. Un totale pari al 22% della radioattività somministrata è stato ritrovato nelle feci rappresentando la frazione della dose di saxagliptin escreta nella bile e/o del farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale.

Linearità

La Cmax e l’AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono aumentati proporzionalmente alla dose di saxagliptin. Non è stato osservato nessun apprezzabile accumulo né di saxagliptin né del suo principale metabolita con la dose giornaliera ripetuta ad ogni livello di dose. Non sono stati osservati nè dose nè tempo-dipendenza nella clearance della saxagliptin e del suo principale metabolita nel corso dei 14 giorni di somministrazione di una dose singola giornaliera di saxagliptin in un intervallo di dosaggio da 2,5 mg a 400 mg.

Popolazioni speciali Danno renale

E’ stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di una dose orale di 10 mg di saxagliptin in soggetti con differenti gradi di danno renale cronico rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Lo studio ha incluso pazienti con danno renale classificato sulla base della clearance della creatinina (basata sulla formula di Cockcroft-Gault) come lieve (da >50 a ?80 ml/min), moderato (da ?30 a ?50 ml/min) o grave (<30 ml/min), inclusi pazienti con ESRD in emodialisi.

Il grado di danno renale non ha toccato la Cmax di saxagliptin o del suo principale metabolita. Nei soggetti con danno renale lieve, i valori medi di AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono stati rispettivamente 1,2 e 1,7 volte maggiori, rispetto ai valori medi di AUC nei soggetti con funzionalità renale normale. Dato che aumenti di questa grandezza non sono clinicamente rilevanti, non è raccomandato un aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale lieve. In soggetti con danno renale moderato o grave o in soggetti con ESRD in emodialisi, i valori di AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono stati rispettivamente fino a 2,1 e 4,5 volte maggiori, rispetto ai valori di AUC nei soggetti con funzionalità renale normale. La dose di Onglyza deve essere ridotta a 2,5 mg una volta al giorno in pazienti con danno renale moderato o grave (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).

Danno epatico

In soggetti con danno epatico lieve (Classe Child-Pugh A), moderato (Classe Child-Pugh B) o grave (Classe Child-Pugh C), l’esposizione a saxagliptin è stata rispettivamente 1,1, 1,4 e 1,8 volte maggiore e l’esposizione a BMS-510849 è stata, rispettivamente, 22%, 7% e 33% più bassa rispetto a quella osservata in soggetti sani.

Anziani (?65 anni)

I pazienti anziani (65-80 anni) hanno mostrato un aumento di circa il 60% dell’AUC di saxagliptin in confronto ai pazienti giovani (18-40 anni). Questo non è considerato clinicamente significativo, pertanto, non è raccomandato un adattamento del dosaggio di Onglyza sulla base della sola età.


Onglyza 5 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Onglyza 5 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Onglyza 5 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Onglyza 5 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza

Saxagliptin nella scimmia cynomolgus ha prodotto lesioni cutanee reversibili (croste, ulcerazioni e necrosi) alle estremità (coda, dita, scroto e/o naso) a dosi ?3 mg/kg/die. La dose senza effetto (NOEL) per le lesioni è 1 e 2 volte l’esposizione umana, rispettivamente, a saxagliptin e al principale metabolita, alla dose raccomandata umana di 5 mg/die (RHD).

La rilevanza clinica delle lesioni cutanee non è nota, comunque non sono state osservate correlazioni cliniche tra le lesioni cutanee nelle scimmie e gli studi clinici condotti nell’uomo con saxagliptin.

Osservazioni correlate al sistema immunitario di minima, non progressiva, iperplasia linfoide nella milza, nei linfonodi e nel midollo osseo senza conseguenze sono state riportate in tutte le specie ad esposizioni 7 volte l’RHD.

Saxagliptin causa tossicità gastrointestinale nei cani, con la comparsa di sangue/muco nelle feci ed enteropatia alle dosi più alte con una NOEL pari a 4 e 2 volte l’esposizione umana per saxagliptin ed il principale metabolita, rispettivamente, all’RHD.

Saxagliptin non è risultato genotossico in una serie di studi convenzionali di genotossicità in vitro ed in vivo. Non è stato osservato alcun potenziale cancerogeno nei due anni di prove carcinogeniche sui topi e ratti.

Sono stati osservati effetti sulla fertilità nei maschi e nelle femmine di ratto alle alte dosi che hanno prodotto segni di palese tossicità. Saxagliptin non è risultata teratogena a nessuna dose valutata in ratti e conigli. A dosi elevate nei ratti, saxagliptin ha causato una riduzione dell’ossificazione (un ritardo dello sviluppo) del bacino fetale e diminuito peso corporeo fetale (in presenza di tossicità materna), con un NOEL 303 e 30 volte l’esposizione umana per saxagliptin ed il principale metabolita, rispettivamente, alla RDH. Nei conigli, l’effetto di saxagliptin è stato limitato a variazioni scheletriche minori osservate solo a dosi tossiche per la madre (NOEL 158 e 224 volte superiore all’esposizione umana per saxagliptin ed il principale metabolita, rispettivamente, alla RHD). In uno studio di sviluppo pre- e postnatale nei ratti, saxagliptin ha causato una diminuzione del peso dei cuccioli a dosi tossiche per la madre, con NOEL 488 e 45 volte l’esposizione umana per saxagliptin ed il principale metabolita, rispettivamente, alla RHD. Gli effetti sul peso corporeo postnatale della prole sono stati rilevati fino al giorno 92 e fino al 120, rispettivamente, in maschi e femmine.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Onglyza 5 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Onglyza 5 mg compresse rivestite con film

Onglyza 5 mg compresse rivestite con film: interazioni

Insufficienza cardiaca

L’esperienza nelle classi III-IV NYHA è ancora limitata. Nello studio SAVOR è stato osservato un piccolo incremento del tasso di ospedalizzazioni dovute a insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con saxagliptin rispetto al placebo, anche se non è stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 5.1). Ulteriori analisi non hanno indicato un effetto differenziale tra le classi NYHA. Bisogna prestare attenzione se Onglyza viene usato in pazienti con fattori di rischio noti per l’ospedalizzazione dovuta a insufficienza cardiaca, come un’anamnesi di insufficienza cardiaca o di danno renale da moderato a grave. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici dell’insufficienza cardiaca e di segnalare immediatamente tali sintomi.

Artralgia

Pazienti immunocompromessi

I pazienti immunocompromessi, come i pazienti che sono stati sottoposti a trapianto d’organo o i pazienti a cui è stata diagnosticata sindrome da immunodeficienza, non sono stati studiati nel programma clinico di Onglyza. Pertanto, il profilo di sicurezza e tollerabilità di saxagliptin in questi pazienti non è stato stabilito.

Lattosio

Le compresse contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit da Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione

I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con i medicinali in somministrazione concomitante è basso.

Non sono stati studiati nello specifico gli effetti di fumo, dieta, prodotti a base di erbe e l’uso di alcol sulla farmacocinetica di saxagliptin.


Onglyza 5 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Onglyza 5 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Onglyza potrebbe alterare in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Quando si guida o si usano macchinari si deve tenere presente che in studi con saxagliptin sono stati segnalati capogiri. Inoltre, i pazienti devono essere messi al corrente del rischio di ipoglicemia quando Onglyza è usato in associazione con altri medicinali antidiabetici noti per causare ipoglicemia (ad esempio insulina, sulfaniluree).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco