Pifeltro (Doravirina): sicurezza e modo d’azione
Pifeltro (Doravirina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Pifeltro è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti con infezione da HIV-1 senza evidenza di resistenza, pregressa o attuale, alla classe degli NNRTI (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Pifeltro: come funziona?
Ma come funziona Pifeltro? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Pifeltro
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, codice ATC: J05AG06 Meccanismo d’azione
Doravirina è un piridinone con funzione di inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa
dell’HIV-1 che inibisce la replicazione dell’HIV-1 mediante inibizione non competitiva della trascrittasi inversa (RT) dell’HIV-1. Doravirina non inibisce le DNA polimerasi ? e ß cellulari umane e la DNA polimerasi ? mitocondriale.
Attività antivirale in coltura cellulare
Doravirina ha dimostrato un valore EC50 di 12,0 ± 4,4 nM contro ceppi di laboratorio HIV-1 wild-type quando testata in presenza del 100 % di siero umano normale, utilizzando cellule reporter MT4-GFP. Doravirina ha dimostrato attività antivirale nei confronti della maggior parte degli isolati primari di HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) con valori di EC50 compresi tra 1,2 nM e 10,0 nM.
Attività antivirale in associazione con altri medicinali antivirali per l’HIV
L’attività antivirale di doravirina non era antagonistica quando associata con gli NNRTI delavirdina, efavirenz, etravirina, nevirapina o rilpivirina, con gli NRTI abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir disoproxil o zidovudina, con gli inibitori della proteasi darunavir o indinavir, con l’inibitore della fusione enfuvirtide, con l’antagonista del co-recettore CCR5 maraviroc o con l’inibitore dell’integrasi raltegravir.
Resistenza
In coltura cellulare
Negli studi clinici
Soggetti adulti naïve al trattamento
La resistenza de novo, di seguito riportata, è stata osservata nel sottogruppo per l’analisi di resistenza (soggetti con HIV-1 RNA superiore a 400 copie/mL al fallimento virologico o all’interruzione precoce dello studio e con dati sulla resistenza).
Tabella 3: Sviluppo della resistenza fino alla settimana 96 nella popolazione in studio secondo l’analisi del protocollo definito al fallimento virologico + all’interruzione precoce
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| DOR + NRTI* (383) |
DRV + r + NRTI* (383) |
DOR/TDF/3TC (364) | EFV/TDF/FTC (364) | |||||
| Genotipo effettuato con successo, n | 15 | 18 | 32 | 33 | ||||
| Resistenza genotipica a | ||||||||
| DOR o controllo (DRV o EFV) | 2 (DOR) | 0 (DRV) | 8 (DOR) | 14 (EFV) | ||||
| Struttura NRTI | 2** | 0 | 6 | 5 | ||||
| M184I/V da solo | 2 | 0 | 4 | 4 | ||||
| K65R da solo | 0 | 0 | 1 | 0 | ||||
| K65R + M184I/V | 0 | 0 | 1 | 1 | ||||
|
*NRTI nel braccio DOR: FTC/TDF (333) o ABC/3TC (50); NRTI nel braccio DRV+r: FTC/TDF (335) o ABC/3TC (48) **I soggetti hanno ricevuto FTC/TDF ABC = abacavir; FTC = emtricitabina; DRV = darunavir; r = ritonavir |
||||||||
Soggetti adulti con soppressione virologica
Lo studio DRIVE-SHIFT ha incluso pazienti con soppressione virologica (N = 670) senza anamnesi di fallimento del trattamento (vedere paragrafo “Esperìenza clìnìca”). Un’assenza documentata di resistenza genotipica (prima di iniziare la prima terapia) a doravirina, lamivudina e tenofovir è stata parte dei criteri di inclusione per i pazienti che passavano da un regime a base di PI o INI. Le sostituzioni NNRTI di esclusione sono state quelle sopra elencate (studi DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD), ad eccezione delle sostituzioni RT K103N, G190A e Y181C (accettate nello studio DRIVE-SHIFT). La documentazione dell’analisi genotipica della resistenza pre-trattamento non è stata richiesta per i pazienti che passavano da un regime a base di NNRTI.
Nello studio clinico DRIVE-SHIFT, nessun soggetto ha sviluppato resistenza genotipica o fenotipica a DOR, 3TC o TDF durante le 48 settimane iniziali (passaggio immediato, N = 447) o le 24 settimane (passaggio ritardato, N = 209) di trattamento con DOR/3TC/TDF. Un soggetto ha sviluppato la mutazione RT M184M/I e resistenza fenotipica a 3TC e FTC durante il trattamento con il regime al basale. Nessuno dei 24 soggetti (11 nel gruppo di passaggio immediato, 13 nel gruppo di passaggio ritardato) con mutazioni NNRTI al basale (RT K103N, G190A o Y181C) ha presentato fallimento virologico fino alla Settimana 48 o al momento dell’interruzione del trattamento.
Resistenza crociata
Doravirina è stata valutata in un numero limitato di pazienti con resistenza agli NNRTI (K103N n = 7, G190A n = 1); alla settimana 48 tutti i pazienti presentavano una soppressione virologica
< 40 copie/mL. Non è stato definito un breakpoint per una riduzione della sensibilità, conseguente a varie sostituzioni a carico degli NNRTI, che sia correlato a una riduzione dell’efficacia clinica.
I ceppi di laboratorio dell’HIV-1 che ospitano le comuni mutazioni associate a NNRTI K103N, Y181C o le sostituzioni K103N/Y181C nella RT presentano una riduzione della sensibilità a doravirina di 3 volte inferiore rispetto al virus wild-type, quando valutati in presenza del 100 % di siero normale umano. Negli studi in vitro doravirina è stata in grado di sopprimere le seguenti sostituzioni associate agli NNRTI: K103N, Y181C e G190A a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Le sostituzioni associate alla resistenza a doravirina emerse durante il trattamento possono conferire resistenza crociata a efavirenz, rilpivirina, nevirapina ed etravirina. Dei 7 soggetti che hanno sviluppato livelli elevati di resistenza a doravirina negli studi registrativi, 6 soggetti hanno sviluppato resistenza fenotipica a EFV e nevirapina, 3 soggetti a rilpivirina e 2 soggetti hanno sviluppato resistenza parziale a etravirina sulla base del test Monogram Phenosense.
Esperienza clinica
Soggetti adulti naïve al trattamento
L’efficacia di doravirina si basa sull’analisi dei dati raccolti nell’arco di 96 settimane in due studi clinici di Fase III, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, con controllo attivo (DRIVE- FORWARD e DRIVE-AHEAD) in soggetti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale (n = 1.494). Per le sostituzioni associate agli NNRTI che erano parte dei criteri di esclusione, fare riferimento al paragrafo “Resistenza”.
Nello studio DRIVE-FORWARD, 766 soggetti sono stati randomizzati a ricevere almeno 1 dose di doravirina 100 mg o darunavir + ritonavir 800+100 mg una volta al giorno, ciascuno in associazione a emtricitabina/tenofovir disoproxil (FTC/TDF) o abacavir/lamivudina (ABC/3TC) selezionati dallo sperimentatore. Al basale, l’età mediana dei soggetti è stata di 33 anni (range 18-69 anni), l’86 % aveva una conta di cellule T CD4+ > 200 cellule/mm3, l’84 % era di sesso maschile, il 27 % era di razza non bianca, il 4 % aveva co-infezione da virus dell’epatite B e/o C, il 10 % aveva un’anamnesi di AIDS, il 20 % aveva HIV-1 RNA superiore a 100.000 copie/mL, il 13 % era trattato con ABC/3TC e l’87 % era trattato con FTC/TDF; tali caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.
Nello studio DRIVE-AHEAD, 728 soggetti sono stati randomizzati a ricevere almeno 1 dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) oppure efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) una volta al giorno. Al basale, l’età mediana dei soggetti è stata di 31 anni (range 18-70 anni), l’85 % era di sesso maschile, il 52 % era di razza non bianca, il 3 % aveva co-infezione da epatite B o C, il 14 % aveva un’anamnesi di AIDS, il 21 % aveva HIV-1 RNA > 100.000 copie/mL e il 12 % aveva una conta di cellule T CD4+
< 200 cellule/mm3; tali caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.
Nella Tabella 4 sono riassunti i risultati degli studi DRIVE-FORWARD e DRIVE-AHEAD alla settimana 48 e 96. I regimi a base di doravirina hanno dimostrato un’efficacia coerente tra fattori demografici e prognostici al basale.
Tabella 4: Risposta di efficacia (< 40 copie/mL, approccio Snapshot) negli studi registrativi
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
|---|---|---|---|---|
| DOR + 2 NRTI (383) | DRV + r + 2 NRTI (383) | DOR/3TC/TDF (364) | EFV/FTC/TDF (364) | |
| Settimana 48 | 83 % | 79 % | 84 % | 80 % |
| Differenza (IC 95 %) | 4,2 % (-1,4%; 9,7 %) | 4,1 % (-1,5 %; 9,7 %) | ||
| Settimana 96* | 72 % (N = 379) | 64 % (N = 376) | 76 % (N = 364) | 73 % (N = 364) |
| Differenza (IC 95 %) | 7,6 % (1,0 %; 14,2 %) | 3,3 % (-3,1 %; 9,6 %) | ||
| Risultato alla settimana 48 (< 40 copie/mL) per fattori al basale | ||||
| HIV-1 RNA copie/mL | ||||
| ? 100.000 | 256/285 (90 %) | 248/282 (88 %) | 251/277 (91 %) | 234/258 (91 %) |
| > 100.000 | 63/79 (80 %) | 54/72 (75 %) | 54/69 (78 %) | 56/73 (77 %) |
| Conta CD4, cellule/µL | ||||
| ? 200 | 34/41 (83 %) | 43/61 (70 %) | 27/42 (64 %) | 35/43 (81 %) |
| > 200 | 285/323 (88 %) | 260/294 (88 %) | 278/304 (91 %) | 255/288 (89 %) |
| Terapia di base con gli NRTI | ||||
| TDF/FTC | 276/316 (87 %) | 267/312 (86 %) | NA | |
| ABC/3TC | 43/48 (90 %) | 36/43 (84 %) | ||
| Sottotipo virale | ||||
| B | 222/254 (87 %) | 219/255 (86 %) | 194/222 (87 %) | 199/226 (88 %) |
| non-B | 97/110 (88 %) | 84/100 (84 %) | 109/122 (89 %) | 91/105 (87 %) |
| Variazione media di CD4 rispetto al basale | ||||
| Settimana 48 | 193 | 186 | 198 | 188 |
| Settimana 96 | 224 | 207 | 238 | 223 |
*Per la settimana 96, alcuni soggetti con HIV-1 RNA mancante sono stati esclusi dall’analisi.
Tabella 5: Risposta di efficacia alla settimana 24 (approccio Snapshot)
| Doravirina 25 mg | Doravirina 50 mg | Doravirina 100 mg | Doravirina 200 mg | Efavirenz 600 mg | |
|---|---|---|---|---|---|
|
(N=40) n (%) |
(N=43) n (%) |
(N=42) n (%) |
(N=41) n (%) |
(N=42) n (%) |
|
| HIV-1 RNA < 40 copie/mL | 32 (80) | 32 (74) | 30 (71) | 33 (80) | 27 (64) |
| Differenze di trattamento† | 16 (-4; 34) | 10 (-10; | 6,6 (-13; | 16 (-3; 34) | |
| (IC 95 %)†† | 29) | 26) | |||
| Variazione media di CD4 rispetto al basale (cellule/mm3)** | 154 | 113 | 134 | 141 | 121 |
|
†Un valore positivo che favorisce doravirina rispetto ad efavirenz ††IC 95 % sono stati calcolati utilizzando il metodo di Miettinen e Nurminen con pesi proporzionali alla dimensione di ogni strato (screening HBV-1 RNA > 100,000 copie/mL o ? 100,000 copie/mL) **Approccio alla gestione dei dati mancanti: approccio al fallimento osservato (OF). La conta delle cellule CD4 al basale è stata riportata per i soggetti che hanno interrotto la terapia assegnata a causa della mancanza di efficacia. Nota: sia doravirina che efavirenz sono stati somministrati con emtricitabina/tenofovir disoproxil (FTC/TDF). |
|||||
Soggetti adulti con soppressione virologica
L’efficacia del passaggio da un regime al basale costituito da due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa in associazione a un PI potenziato con ritonavir o cobicistat, o elvitegravir potenziato con cobicistat, o un NNRTI a DOR/3TC/TDF è stata valutata in uno studio randomizzato, in aperto (DRIVE-SHIFT), in adulti con infezione da HIV-1 e con soppressione virologica. I soggetti devono aver avuto soppressione virologica (HIV-1 RNA < 40 copie/mL) nel loro regime al basale per almeno 6 mesi prima dell’ingresso nello studio, senza anamnesi di fallimento virologico e assenza documentata di sostituzioni RT che conferiscono resistenza a doravirina, lamivudina e tenofovir (vedere paragrafo “Resìstenza”). I soggetti sono stati randomizzati al passaggio a DOR/3TC/TDF al basale [N = 447, Immediate Switch Group (ISG)], o a rimanere nel loro regime al basale fino alla Settimana 24, a questo punto sono passati a DOR/3TC/TDF [N = 223, Delayed Switch Group (DSG)]. Al basale, l’età mediana dei soggetti era di 43 anni, il 16 % era di sesso femminile e il 24 % era di razza non bianca.
Nello studio DRIVE-SHIFT un passaggio immediato a DOR/3TC/TDF alla Settimana 48 è stato dimostrato non inferiore rispetto al proseguimento del regime al basale alla Settimana 24, come valutato dalla percentuale di soggetti con HIV-1 RNA< 40 copie/mL. I risultati del trattamento sono mostrati nella Tabella 6. Nel confronto alla Settimana 24 dello studio sono stati osservati risultati coerenti in ciascun gruppo di trattamento.
Tabella 6: Risposta di efficacia (approccio Snapshot) nello studio DRIVE-SHIFT
| Risultato |
DOR/3TC/TDF una volta al giorno ISG Settimana 48 N = 447 |
Regime al basale DSG Settimana 24 N = 223 |
|---|---|---|
| HIV-1 RNA < 40 copie/mL | 90 % | 93 % |
| ISG-DSG, Differenza (IC 95 %)* | -3,6 % (-8,0 %; 0,9 %) | |
| Percentuale (%) di soggetti con HIV-1 RNA < 40 copie/mL per regime al basale ricevuto | ||
| PI potenziato con ritonavir o cobicistat | 280/316 (89 %) | 145/156 (93 %) |
| Elvitegravir potenziato con cobicistat | 23/25 (92 %) | 11/12 (92 %) |
| NNRTI | 98/106 (92 %) | 52/55 (95 %) |
| Percentuale (%) di soggetti con HIV-1 RNA < 40 copies/mL per conta di cellule T CD4+ al basale (cellule/mm3) | ||
| < 200 cellule/mm3 | 10/13 (77 %) | 3/4 (75 %) |
| ? 200 cellule/mm3 | 384/426 (90 %) | 202/216 (94 %) |
| HIV-1 RNA ? 40 copie/mL† | 3 % | 4 % |
|
Nessun dato virologico entro la finestra temporale Studio interrotto a causa di evento avverso (EA) o decesso‡ Studio interrotto per altre ragioni§ Nello studio ma dati mancanti nella finestra |
8 %
3 % 4 % 0 |
3 % 0 3 % 0 |
|
*L’IC 95 % per la differenza di trattamento è stato calcolato usando il metodo di Mantel-Haenszel rettificato per strati. †Comprende soggetti che hanno interrotto il trattamento con il medicinale dello studio o lo studio prima della Settimana 48 per l’ISG o prima della Settimana 24 per il DSG per mancanza o perdita di efficacia e soggetti con HIV-1 RNA ? 40 copie/mL nella finestra della Settimana 48 per l’ISG e nella finestra della Settimana 24 per il DSG. ‡Comprende soggetti che hanno interrotto il trattamento a causa di evento avverso (EA) o decesso se questo non ha determinato nessun dato virologico nel trattamento durante la finestra specificata. §Altre ragioni comprendono: perdita di follow-up, non conformità con il medicinale dello studio, decisione del medico, deviazione dal protocollo, rinuncia del soggetto. Regime al basale = PI potenziato con ritonavir o cobicistat (specificatamente atazanavir, darunavir o lopinavir), o elvitegravir potenziato con cobicistat o NNRTI (specificatamente efavirenz, nevirapina o rilpivirina), ciascuno somministrato con due NRTI. |
||
Interruzione a causa di eventi avversi
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con doravirina in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana 1 (HIV-1) descritta nella decisione del piano d’investigazione pediatrica (Paediatric Investigation Plan, PIP) nell’indicazione autorizzata. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
Pifeltro: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Pifeltro, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Pifeltro
Assorbimento
La farmacocinetica di doravirina è stata studiata in soggetti sani e in soggetti con infezione da HIV-1. La farmacocinetica di doravirina è simile nei soggetti sani e nei soggetti con infezione da HIV-1. Lo stato stazionario è stato generalmente raggiunto il giorno 2 con una somministrazione una volta al giorno, con tassi di accumulo da 1,2 a 1,4 per AUC0-24, Cmax e C24. Di seguito sono riportati i dati relativi alla farmacocinetica di doravirina allo stato stazionario in seguito alla somministrazione di 100 mg una volta al giorno in soggetti con infezione da HIV-1, sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione.
| Parametro MG (% CV) |
AUC0-24 ?M h |
Cmax ?M |
C24 nM |
|---|---|---|---|
|
Doravirina 100 mg una volta al giorno |
37,8 (29) | 2,26 (19) | 930 (63) |
| MG: media geometrica, % CV: coefficiente geometrico di variazione | |||
In seguito alla somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte 2 ore dopo la somministrazione. Doravirina ha una biodisponibilità assoluta stimata approssimativamente di 64 % per la compressa da 100 mg.
Effetto del cibo sull’assorbimento orale
La somministrazione di una singola compressa di doravirina con un pasto ad alto contenuto di grassi in soggetti sani ha prodotto un aumento di doravirina del 16 % e del 36 %, rispettivamente, dei valori di AUC e di C24, mentre la Cmax non è stata significativamente modificata.
Distribuzione
Sulla base della somministrazione di una microdose per via endovenosa, il volume di distribuzione di doravirina è pari a 60,5 L. Doravirina si lega per circa il 76 % alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione
Eliminazione
Compromissione renale
L’escrezione renale di doravirina è minore. In uno studio che ha confrontato 8 soggetti con compromissione renale severa e 8 soggetti senza compromissione renale, l’esposizione alla dose singola di doravirina era del 31 % più elevata nei soggetti con compromissione renale severa. In un’analisi di farmacocinetica di popolazione che includeva soggetti con una CrCl tra 17 e
317 mL/min, la funzione renale non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di doravirina. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Doravirina non è stata studiata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale o nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Doravirina è principalmente metabolizzata ed eliminata a livello epatico. Non è stata riscontrata una differenza clinicamente rilevante nella farmacocinetica di doravirina in uno studio che ha confrontato 8 soggetti con compromissione epatica moderata (classificati con un punteggio di Child-Pugh B principalmente determinato da un aumento dei punteggi per encefalopatia e ascite) e 8 soggetti senza compromissione epatica. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con
compromissione epatica lieve o moderata. Doravirina non è stata studiata in soggetti con compromissione epatica severa (punteggio di Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.2).
Anziani
In uno studio clinico di Fase I o in un’analisi di farmacocinetica di popolazione, sebbene sia stato incluso un numero limitato di soggetti di età pari o superiore a 65 anni (n = 36), non sono state individuate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di doravirina in soggetti di almeno 65 anni di età rispetto a soggetti di età inferiore a 65 anni. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Sesso
Non sono state individuate differenze farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra uomini e donne per doravirina.
Razza
Non sono state individuate differenze clinicamente rilevanti legate alla razza nella farmacocinetica di doravirina sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione relativa a doravirina in soggetti sani e con infezione da HIV-1.
Pifeltro: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Pifeltro agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Pifeltro è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Pifeltro: dati sulla sicurezza
Tossicità riproduttiva
Sono stati condotti studi sulla riproduzione, con la somministrazione orale di doravirina, in ratti e conigli ad esposizioni di circa 9 volte (ratti) e 8 volte (conigli) l’esposizione nell’uomo alla dose raccomandata nell’uomo (recommended human dose RHD), senza effetti sullo sviluppo embrio-fetale (ratti e conigli) o pre/post-natale (ratti). Gli studi su femmine gravide di ratto e di coniglio hanno mostrato che doravirina viene trasferita al feto attraverso la placenta, con concentrazioni plasmatiche fetali fino al 40 % (conigli) e al 52 % (ratti) delle concentrazioni materne osservate al Giorno 20 di gestazione.
Doravirina era escreta nel latte dei ratti in allattamento dopo somministrazione orale, con concentrazioni nel latte di circa 1,5 volte le concentrazioni riscontrate nel plasma materno.
Cancerogenesi
Studi a lungo termine di cancerogenesi di doravirina per via orale sui topi e sui ratti non hanno evidenziato un potenziale cancerogeno ad esposizioni stimate fino a 6 volte (topi) e 7 volte (ratti) le esposizioni ottenute nell’uomo alla RHD.
Mutagenesi
Doravirina non è risultata genotossica in una batteria di test in vitro o in vivo.
Compromissione della fertilità
Non sono stati osservati effetti sulla fertilità, sulla capacità di accoppiamento o sullo sviluppo embrionale precoce quando doravirina è stata somministrata nel ratto fino a 7 volte l’esposizione nell’uomo alla RHD.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Pifeltro: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Pifeltro
Pifeltro: interazioni
Effetti di altri medicinali su doravirina
Effetti di doravirina su altri medicinali
È improbabile che doravirina alla dose di 100 mg una volta al giorno produca un effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni plasmatiche dei medicinali il cui assorbimento e/o la cui eliminazione dipendono da proteine di trasporto o che vengono metabolizzati da enzimi del CYP.
Tabella delle interazioni
La Tabella 1 mostra le interazioni stabilite e altre interazioni potenziali con doravirina, ma l’elenco non è completo (l’aumento è indicato come “?”, la diminuzione è indicata come “?” e nessuna variazione è indicata come “?”).
Tabella 1: Interazioni di doravirina con altri medicinali
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina |
|---|---|---|
| Medicinali che riducono l’acidità | ||
|
antiacido (idrossido di alluminio e magnesio in sospensione orale) (20 mL SD, doravirina 100 mg SD) |
? doravirina AUC 1,01 (0,92; 1,11) Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 1,03 (0,94; 1,12) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
pantoprazolo (40 mg QD, doravirina 100 mg SD) |
? doravirina AUC 0,83 (0,76; 0,91) Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84 (0,77; 0,92) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| omeprazolo |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina | ||
| lisinopril |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? lisinopril |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Antiandrogeni | ||
| enzalutamide |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| Antibiotici | ||
| nafcillina |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co- somministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore). |
| Anticonvulsivanti | ||
| carbamazepina oxcarbazepina fenobarbital fenitoina |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina |
|---|---|---|
| Antidiabetici | ||
|
metformina (1.000 mg SD, doravirina 100 mg QD) |
? metformina AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,94 (0,86; 1,03) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| canagliflozin liraglutide sitagliptin |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? canagliflozin ? liraglutide ? sitagliptin |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Antidiarroici | ||
| telotristat etile |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co- somministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore). |
| Agenti antigottosi e uricosurici | ||
| lesinurad |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co- somministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore). |
| Antimicobatterici | ||
|
rifampicina in dose singola (600 mg SD, doravirina 100 mg SD) rifampicina in dose multipla (600 mg QD, doravirina 100 mg SD) |
? doravirina AUC 0,91 (0,78; 1,06) Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 (0,80; 1,01) ? doravirina AUC 0,12 (0,10; 0,15) Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03 (0,02; 0,04) (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| rifapentina |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione è controindicata. |
|
rifabutina (300 mg QD, doravirina 100 mg SD) |
? doravirina AUC 0,50 (0,45; 0,55) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 (0,28; 0,35) (Induzione del CYP3A) |
Se doravirina viene co- somministrata con rifabutina, la dose di doravirina deve essere aumentata a 100 mg due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore). |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina |
|---|---|---|
| Antineoplastici | ||
| mitotano |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| Antipsicotici | ||
| tioridazina |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co- somministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore). |
| Antifungini azolici | ||
|
ketoconazolo (400 mg QD, doravirina 100 mg SD) |
? doravirina AUC 3,06 (2,85; 3,29) Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75 (2,54; 2,98) (Inibizione del CYP3A) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| fluconazolo itraconazolo posaconazolo voriconazolo |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina ) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Calcioantagonisti | ||
| diltiazem verapamil |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Inibizione del CYP3A) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Trattamento della fibrosi cistica | ||
| lumacaftor |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| Antagonisti del recettore per l’endotelina | ||
| bosentan |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co- somministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore). |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina |
|---|---|---|
| Agenti antivirali per l’epatite C | ||
|
elbasvir + grazoprevir (50 mg elbasvir QD + 200 mg grazoprevir QD, doravirina 100 mg QD) |
? doravirina AUC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) ? elbasvir AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ? grazoprevir AUC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
ledipasvir + sofosbuvir (90 mg ledipasvir SD + 400 mg sofosbuvir SD, doravirina 100 mg SD) |
? doravirina AUC 1,15 (1,07; 1,24) Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 (1,13; 1,36) ? ledipasvir AUC 0,92 (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) ? sofosbuvir AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ? GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| sofosbuvir/velpatasvir |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| sofosbuvir |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| daclatasvir |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir+/-ritonavir |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina ) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina |
|---|---|---|
| dasabuvir |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| glecaprevir, pibrentasvir |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Inibizione del CYP3A) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| ribavirina |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Integratori a base di erbe | ||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione è controindicata. |
| Agenti antivirali per HIV | ||
| Inibitori di fusione e di ingresso | ||
| enfuvirtide |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina ? enfuvirtide |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| maraviroc |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina ? maraviroc |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Inibitori della proteasi | ||
| inibitori della proteasi potenziati con ritonavir† (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? inibitori della proteasi potenziati |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| inibitori della proteasi potenziati con cobicistat (darunavir, atazanavir) |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? inibitori della proteasi potenziati |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina |
|---|---|---|
| Inibitori dell’integrasi | ||
|
dolutegravir (50 mg QD, doravirina 200 mg QD) |
? doravirina AUC 1,00 (0,89; 1,12) Cmax 1,06 (0,88; 1,28) C24 0,98 (0,88; 1,09) ? dolutegravir AUC 1,36 (1,15; 1,62) Cmax 1,43 (1,20; 1,71) C24 1,27 (1,06; 1,53) (Inibizione del BCRP) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| raltegravir |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina ? raltegravir |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| elvitegravir potenziato con ritonavir† |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? elvitegravir |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| elvitegravir potenziato con cobicistat |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? elvitegravir |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa | ||
|
tenofovir disoproxil (245 mg QD, doravirina 100 mg SD) |
? doravirina AUC 0,95 (0,80; 1,12) Cmax 0,80 (0,64; 1,01) C24 0,94 (0,78; 1,12) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
|
lamivudina + tenofovir disoproxil (300 mg lamivudina SD + 245 mg tenofovir disoproxil SD, doravirina 100 mg SD) |
? doravirina AUC 0,96 (0,87; 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 0,94 (0,83; 1,06) ? lamivudina AUC 0,94 (0,88; 1,00) Cmax 0,92 (0,81; 1,05) ? tenofovir AUC 1,11 (0,97; 1,28) Cmax 1,17 (0,96; 1,42) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| abacavir |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina ? abacavir |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina |
|---|---|---|
| emtricitabina |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina ? emtricitabina |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| tenofovir alafenamide |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina ? tenofovir alafenamide |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Immunosoppressori | ||
| tacrolimus sirolimus |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirine ? tacrolimus, sirolimus (Induzione del CYP3A) |
Monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus poiché può essere necessario l’aggiustamento della dose di questi agenti. |
| Inibitori della chinasi | ||
| dabrafenib |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co- somministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore). |
| Analgesici oppioidi | ||
|
metadone 20-200 mg QD in dose personalizzata, doravirina 100 mg QD |
? doravirina AUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03) ? R-metadone AUC 0,95 (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03) C24 0,95 (0,88; 1,03) ? S-metadone AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| buprenorfina naloxone |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? buprenorfina ? naloxone |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Medicinale per area terapeutica |
Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90 %)* |
Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con doravirina |
|---|---|---|
| Contraccettivi orali | ||
| 0,03 mg etinilestradiolo/ 0,15 mg levonorgestrel SD, doravirina 100 mg QD |
? etinilestradiolo AUC 0,98 (0,94; 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87) ? levonorgestrel AUC 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88; 1,05) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| norgestimato/etinilestradiolo |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? norgestimato/etinilestradiolo |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Potenziatori farmacocinetici | ||
|
ritonavir (100 mg BID, doravirina 50 mg SD) |
? doravirina AUC 3,54 (3,04; 4,11) Cmax 1,31 (1,17; 1,46) C24 2,91 (2,33; 3,62) (Inibizione del CYP3A) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| cobicistat |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Inibizione del CYP3A) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Psicostimolanti | ||
| modafinil |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? doravirina (Induzione del CYP3A) |
La co-somministrazione deve essere evitata. Se la co- somministrazione non può essere evitata, una compressa di doravirina deve essere assunta due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore). |
| Sedativi/ipnotici | ||
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midazolam (2 mg SD, doravirina 120 mg QD) |
? midazolam AUC 0,82 (0,70; 0,97) Cmax 1,02 (0,81; 1,28) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| Statine | ||
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atorvastatina (20 mg SD, doravirina 100 mg QD) |
? atorvastatina AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,67 (0,52; 0,85) |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
| rosuvastatina simvastatina |
Interazione non studiata. Effetto atteso: ? rosuvastatina ? simvastatina |
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. |
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? = aumento, ? = riduzione, ? = nessuna variazione IC = intervallo di confidenza; SD = dose singola; QD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno *AUC0- ? per dose singola, AUC0-24 per una volta al giorno. †Interazione valutata soltanto con ritonavir. |
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Pifeltro: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Pifeltro: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Pifeltro può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che sono stati riportati stanchezza, capogiro e sonnolenza durante il trattamento con doravirina (vedere paragrafo 4.8). Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione ai fini della valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco