Purinethol (Mercaptopurina): sicurezza e modo d’azione
Purinethol (Mercaptopurina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
PURINETHOL è indicato per il trattamento della leucemia acuta negli adulti, adolescenti e bambini.
Può essere utilizzata:
Nella leucemia linfoblastica acuta (LLA)
Nella leucemia promielocitica acuta (LAP)/ leucemia mieloide acuta M3 (LMA M3)
Purinethol: come funziona?
Ma come funziona Purinethol? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Purinethol
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti – analoghi della purina Codice ATC: L01BB02
Meccanismo di azione
La 6-mercaptopurina è l’analogo sulfidrilico delle basi puriniche adenina e ipoxantina ed agisce come un antimetabolita citotossico.
La 6-mercaptopurina è un pro-farmaco inattivo che agisce come antagonista della purina, ma per dar luogo a citotossicità richiede l’uptake cellulare e l’anabolismo intracellulare ai nucleotidi della tioguanina (TGNs). I TGNs e altri metaboliti (ad esempio i ribonucleotidi della 6-mercaptopurina) inibiscono de novo la sintesi della purina e le interconversioni dei nucleotidi della purina. I TGNs sono anche incorporati negli acidi nucleici e questo contribuisce agli effetti citotossici del farmaco.
Effetti farmacodinamici
L’effetto citotossico della 6-mercaptopurina può essere correlato ai livelli nelle emazie dei nucleotidi della tioguanina derivati dalla 6-mercaptopurina, ma non alla concentrazione plasmatica della 6-mercaptopurina.
Studi condotti in bambini con leucemia linfoblastica acuta suggeriscono che la somministrazione di 6-mercaptopurina alla sera riduce il rischio di ricadute in confronto con la somministrazione al mattino.
Purinethol: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Purinethol, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Purinethol
Assorbimento
La biodisponibilità della 6-mercaptopurina orale mostra una considerevole variabilità inter- individuale. Quando è stata somministrata una dose di 75 mg/m 2 a 7 pazienti pediatrici, la biodisponibilità è stata in media il 16% della dose somministrata, con un range dal 5 al 37%. La variabilità della biodisponibilità probabilmente è determinata dal metabolismo di una significativa parte della 6-mercaptopurina durante il metabolismo epatico di primo passaggio.
A seguito di somministrazione orale di 75 mg/m 2 di 6-mercaptopurina a 14 bambini con leucemia linfoblastica acuta, la media della Cmax
è stata di 0,89 µM, con un range di 0,29-1,82 µM e la Tmax è stata di 2,2 ore con un range di 0,5-4 ore.
La mediana della biodisponibilità relativa di 6-mercaptopurina è stata circa del 26% inferiore a seguito della somministrazione di cibo e latte in confronto a quella a seguito di un digiuno della durata di una notte. 6-mercaptopurina non è stabile nel latte a causa della presenza di xantina ossidasi (30% di degradazione entro 30 minuti) (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
Le concentrazioni di 6-mercaptorurina nel liquido cefalorachidiano (CSF) sono basse o trascurabili dopo somministrazione endovenosa o orale (rapporto liquido cefalorachidiano:plasma da 0,05 a 0,27). Le concentrazioni nel liquido cefalorachidiano sono più elevate dopo somministrazione intratecale.
Biotrasformazione
La 6-mercaptorurina è estensivamente metabolizzata, da molte vie con molti passaggi, a metaboliti attivi e inattivi. A causa del metabolismo complesso, l’inibizione di un enzima non spiega tutti i casi di mancanza di efficacia e/o di mielosoppressione pronunciata. Gli enzimi predominanti responsabili del metabolismo di 6-mercaptopurina o dei suoi metaboliti di recupero sono: l’enzima polimorfo tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) (vedere paragrafo 4.4) , xantina ossidasi, inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH) e ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi (HPRT). Ulteriori enzimi coinvolti nella formazione di metaboliti attivi e inattivi sono: guanosina monofosfato sintetasi (GMPS, che forma TGNs) e inosina trifosfato pirofosfatasi (ITPasi). Vi sono anche multipli metaboliti inattivi formati attraverso altre vie.
Vi è evidenza che il polimorfismo dei geni che codificano i differenti sistemi enzimatici coinvolti nel metabolismo di 6-mercaptopurina può predire le reazioni avverse alla terapia con 6- mercaptorurina.
Per esempio individui con deficit di TPMT sviluppano concentrazioni citotossiche molto elevate del nucleotide tioguanina (vedere paragrafo 4.4).
Tiopurina S-metil transferasi (TPMT)
L’attività TPMT è inversamente correlata alla concentrazione nei globuli rossi del nucleotide tioguanina derivato da 6-mercaptopurina, con concentrazioni più elevate di nucleotide tioguanina che risultavano in riduzioni maggiori nella conta dei globuli bianchi e dei neutrofili. Individui con deficit di TPMT sviluppano concentrazioni molto alte di nucleotide di tioguanina citotossico.
Il test genotipico può determinare il pattern allelico del paziente. Attualmente 3 alleli – TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C – rappresentano circa il 95% di soggetti con livelli ridotti di attività di TPMT. Circa lo 0,3% (1:300) dei pazienti ha due alleli non-funzionali (omozigoti-carenti) del gene TPMT e ha poca o nessuna attività enzimatica rilevabile. Circa il 10% dei pazienti ha un allele non- funzionale TPMT (eterozigote) che porta ad una attività di TPMT bassa o intermedia e il 90% degli individui ha una attività di TPMT normale con due alleli funzionali. Può anche essere presente un gruppo pari a circa il 2% che ha una attività di TPMT molto elevata. Il test fenotipico determina il livello dei nucleotidi di tiopurina o l’attività di TPMT nei globuli rossi e può anche dare informazioni al riguardo (vedere paragrafo 4.4).
Eliminazione
In uno studio con 22 pazienti adulti la clearance media di 6-mercaptopurina e l’emivita dopo infusione e.v. sono state rispettivamente di 864 ml/min/m 2 e 0,9 ore. La clearance renale media riportata in 16 di questi pazienti è stata di 191 ml/min/m 2. Solo il 20% circa della dose è stato escreto nelle urine come farmaco immodificato dopo somministrazione e.v. In uno studio su 7 pazienti pediatrici la clearance media di 6-mercaptopurina e l’emivita dopo infusione endovenosa era rispettivamente di 719 (+/- 610) ml/min/m 2 e 0,9 (+/- 0,3) ore.
Popolazioni speciali di pazienti
Anziani
Non sono stati condotti studi specifici negli anziani (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica della 6–mercaptopurina non è stata studiata formalmente nell’insufficienza renale. Studi con un pro-farmaco della 6-mercaptopurina non hanno mostrato alcuna differenza nella farmacocinetica di 6-mercaptopurina nei pazienti uremici in confronto ai pazienti sottoposti a trapianto renale. Poco è noto riguardo ai metaboliti attivi di 6-mercaptopurina nell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).
La 6-mercaptopurina e/o i suoi metaboliti sono eliminati dall’emodialisi, con circa il 45% dei metaboliti radioattivi eliminati durante una dialisi di 8 ore.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica della 6–mercaptopurina non è stata studiata formalmente nell’insufficienza epatica. Uno studio con un pro-farmaco della 6-mercaptopurina è stato condotto in tre gruppi di pazienti trapiantati renali: pazienti senza malattia epatica, pazienti con insufficienza epatica (ma non cirrosi) e pazienti con insufficienza epatica e cirrosi. Lo studio ha dimostrato che l’esposizione a 6-mercaptopurina è stata 1,6 volte più alta nei pazienti con insufficienza epatica (ma non cirrosi) e 6 volte più alta nei pazienti con insufficienza epatica e cirrosi, in confronto ai pazienti senza malattia epatica (vedere paragrafo 4.2).
Purinethol: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Purinethol agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Purinethol è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Purinethol: dati sulla sicurezza
Mutagenesi e cancerogenesi
Come gli altri antimetaboliti, la 6-mercaptopurina è potenzialmente mutagena nell’uomo e sono stati riportati danni cromosomici nel topo, nel ratto e nell’uomo.
In considerazione della sua azione sull’acido desossiribonucleico cellulare (DNA), la 6- mercaptopurina è potenzialmente cancerogena e si deve tener conto del rischio teorico di cancerogenesi con il trattamento.
Teratogenicità
La 6-mercaptopurina, a dosi non tossiche per la madre, causa embrioletalità e gravi effetti teratogeni nel topo, ratto, criceto e coniglio. In tutte le specie il grado di embriotossicità e il tipo di malformazioni dipendono dalla dose e dal periodo di gestazione al momento della somministrazione (vedere paragrafo 4.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Purinethol: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Purinethol
Purinethol: interazioni
La 6 mercaptopurina è un medicinale ad azione citotossica da usare solo sotto il controllo di medici esperti nell’uso di tale tipologia di medicinali.
L’immunizzazione effettuata con vaccino vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini vivi non è raccomandata in pazienti con leucemia linfoblastica acuta e leucemia mieloide acuta. In tutti i casi, pazienti in remissione, non devono ricevere vaccini derivanti da organismi vivi fino a quando non si ritiene che il paziente sia in grado di rispondere al vaccino. L’intervallo tra l’interruzione della terapia e il rispristino della capacità del paziente di rispondere ai vaccini dipende dall’intesità e dal tipo di medicinali immunosoppressivi utilizzati, dalla patologia preesistente e da altri fattori.
La somministrazione concomitante di ribavirina e 6-mercaptopurina non è consigliata. La ribavirina può ridurre l’efficacia ed aumentare la tossicità di 6-mercaptopurina ( vedere paragrafo 4.5).
Monitoraggio
Poiché la 6-mercaptopurina è fortemente mielosoppressiva durante l’induzione della remissione, deve essere monitorata frequentemente la conta ematica totale.
I pazienti devono essere monitorati attentamente durante la terapia.
Il trattamento con la 6-mercaptopurina provoca intensa soppressione midollare che porta a leucopenia e trombocitopenia e, meno frequentemente, anemia. Il quadro ematico completo deve essere controllato frequentemente durante l’induzione della remissione. Durante la terapia di mantenimento deve essere condotto regolarmente un attento monitoraggio dei parametri ematologici, incluse le piastrine e con più frequenza, se vengono usate alte dosi o se è presente un danno renale grave e/o un disturbo epatico.
Quando si passa ad altre formulazioni di mercaptopurina, si raccomanda un monitoraggio dell’incremento dei parametri ematologici.
Il numero di leucociti e piastrine continua a ridursi anche dopo aver sospeso la somministrazione, si deve quindi sospendere il trattamento immediatamente al primo segno di forte caduta dei leucociti e delle piastrine.
La soppressione midollare è reversibile purché la 6-mercaptopurina sia sospesa in tempo.
Durante l’induzione della remissione nella leucemia mieloide acuta, il paziente può andare incontro a un periodo di aplasia midollare relativa ed è importante che sia disponibile un’adeguata terapia di supporto.
Può essere necessario ridurre il dosaggio della 6-mercaptopurina nel caso venga associata ad altri medicinali la cui tossicità primaria o secondaria sia la mielosoppressione ( vedere paragrafo 4.5).
Epatotossicità
La 6-mercaptopurina è epatotossica ed è necessario eseguire prove di funzionalità epatica settimanalmente durante la terapia. I livelli di gamma-glutamil-transferasi (GGT) nel plasma possono essere particolarmente indicativi per la sospensione dovuta ad epatotossicità.
Nei pazienti con preesistenti malattie epatiche o trattati con un’altra terapia potenzialmente epatotossica può essere consigliabile un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica. Si deve avvertire il paziente di sospendere immediatamente la terapia con 6-mercaptopurina nel caso si renda evidente ittero.
Sindrome da lisi tumorale
Durante l’induzione della remissione, la rapida lisi cellulare può provocare iperuricemia e/o, iperuricosuria col rischio di nefropatia uratica. E’ necessario quindi sorvegliare i livelli di acido urico nel sangue e nell’urina.
Deficit di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT)
Esistono individui con deficienza ereditaria dell’enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) che possono essere sensibili in modo non usuale all’effetto mielosoppressivo della 6-mercaptopurina e portati a sviluppare una rapida depressione midollare a seguito del trattamento iniziale con la 6- mercaptopurina. Questo problema può essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea di farmaci che inibiscono il TPMT, quali l’olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina.
E’ stata anche riportata una possibile associazione tra una riduzione dell’attività del TPMT e l’insorgenza di leucemie secondarie e mielodisplasia negli individui ai quali è stata somministrata 6-mercaptopurina in combinazione con altri medicinali citotossici (vedere paragrafo 4.8).
Circa lo 0,3% (1:300) dei pazienti ha poca o nessuna attività enzimatica rilevabile. Circa il 10% dei pazienti ha una TPMT bassa o intermedia e quasi il 90% degli individui ha una attività di TPMT normale. Può anche essere presente un gruppo pari a circa il 2% che ha una attività di TPMT molto elevata.
Alcuni laboratori effettuano esami per la diagnosi di carenza di TPMT, sebbene tali esami non abbiano mostrato di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicità grave (vedere paragrafo 5.2). Pertanto è sempre necessario un attento monitoraggio della conta delle cellule ematiche.
Pazienti con variante di NUDT15
I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da
6-mercaptopurina, come leucopenia precoce e alopecia, con le dosi convenzionali della terapia con
tiopurine. Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.2). La frequenza di NUDT15 c.415C>T presenta una variabilità etnica del 10% circa nelle persone originarie dell’Asia orientale, del 4% negli
ispanici, dello 0,2% negli europei e dello 0% negli africani. In ogni caso, è necessario l’attento monitoraggio dell’emocromo.).
Resistenza crociata
Generalmente esiste una resistenza crociata tra la 6-mercaptopurina e la 6-tioguanina.
Ipersensibilità
Poiché l’azatioprina è un profarmaco della 6-mercaptopurina, pazienti con una anamnesi di ipersensibilità all’azatioprina devono essere controllati per l’ipersensibilità alla 6-mercaptopurina prima di iniziare il trattamento.
Compromissione renale e/o epatica
Si consiglia cautela durante la somministrazione di 6-mercaptopurina in pazienti con compromissione renale e/o epatica. Nei pazienti con insufficienza si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio e si deve monitorare attentamente la risposta ematologica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Mutagenesi e cancerogenesi
Sono stati osservati incrementi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici di pazienti leucemici, in un paziente con ipernefroma che riceveva una dose non stabilita di 6- mercaptopurina e in pazienti con malattia cronica renale trattati con dosi di 0,4-1,0 mg/kg/al giorno.
Sono stati documentati due casi di leucemia non linfocitica acuta in pazienti che ricevevano 6- mercaptopurina, in associazione con altri farmaci, per patologie non neoplastiche. E’ stato riportato un solo caso di un paziente, trattato con 6-mercaptopurina per pioderma gangrenoso, che in seguito ha sviluppato leucemia non linfocitica acuta, ma non è chiaro se questo sia stato parte della storia naturale della malattia o se la 6-mercaptopurina ha avuto un ruolo causale.
Un paziente con malattia di Hodgkin trattato con 6-mercaptopurina e altri agenti citotossici addizionali ha sviluppato leucemia mieloide acuta.
Una paziente ha sviluppato leucemia mieloide cronica dodici anni e mezzo dopo il trattamento con 6-mercaptopurina per miastenia grave.
Sono stati riportati casi di linfoma epatosplenico a cellule T nella popolazione con malattie infiammatorie croniche intestinali, quando la 6-mercaptopurina è stata utilizzata in associazione ad agenti anti-TNF (vedere paragrafo 4.8)
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva, fra cui mercaptopurina hanno un rischio aumentato di sviluppare disordini linfoproliferativi e altre malignità, in particolare tumori della pelle (melanoma e non melanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ. L’aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell’immunosoppressione. È stato segnalato che la sospensione dell’immunosoppressione può favorire la regressione parziale dei disordini linfoproliferativi.
Di conseguenza, si raccomanda cautela nella somministrazione di un regime di trattamento a base di immunosoppressori multipli (comprese le tiopurine), poiché potrebbe causare disordini linfoproliferativi alcuni con decessi. La somministrazione simultanea di una combinazione di
immunosoppressori multipli, aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV).
Sindrome da attivazione macrofagica
La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è un disturbo noto e potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con malattie autoimmuni, in particolare la malattia infiammatoria intestinale (IBD) (indicazione non autorizzata), e la somministrazione di mercaptopurina potrebbe aumentare la suscettibilità allo sviluppo di questa patologia. In caso di MAS certa o sospetta la valutazione e il trattamento del paziente devono iniziare il prima possibile e la terapia con mercaptopurina deve essere sospesa. I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi d’infezione, ad esempio da EBV e citomegalovirus (CMV), in quanto sono noti fattori scatenanti della MAS.
Popolazione pediatrica
In bambini con LLA che assumevano la 6-mercaptopurina sono stati riportati casi di ipoglicemia sintomatica (vedere paragrafo 4.8).
La maggior parte dei casi si è verificata in bambini al di sotto dei 6 anni di età oppure in bambini con un basso indice di massa corporea.
I pazienti trattati con 6-mercaptopurina da sola o in combinazione con altri agenti immunosoppressori, come i corticosteroidi, hanno mostrato una maggiore sensibilità a infezioni virali, micotiche e batteriche, compresa infezione severa o atipica e riattivazione virale. La malattia infettiva e le complicazioni possono essere più gravi in questi pazienti rispetto a quelli non trattati.
Prima di iniziare il trattamento dovrebbero essere tenute in considerazione precedenti esposizioni o
infezioni da virus varicella zoster.Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, se necessaria. Valutare l’opportunità di eseguire test sierologici per l’epatite B prima di iniziare il trattamento. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia
profilattica, nei casi confermati positivi dai test sierologici. Nei pazienti che ricevono 6-mercaptopurina per l’ALL sono stati segnalati casi di sepsi neutropenica..
Sindrome di Lesch-Nyhan
Evidenze limitate suggerisco che né la 6-mercaptopurina né il suo profarmaco azatioprina sono efficaci in pazienti con deficit ereditario raro completo della ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (Sindrome di Lesch Nyhan).
L’uso della 6-mercaptopurina o dell’azatioprina non è pertanto raccomandato in questi pazienti.
Esposizione UV
Le tiopurine possono aumentare la fotosensibilizzazione della cute. Deve essere limitata l’esposizione alla luce del sole e ai raggi UV e si deve raccomandare ai pazienti di usare vestiti di protezione e crema solare con un alto fattore di protezione.
Inibitori della xantina ossidasi
Pazienti in trattamento con inibitori della xantina ossidasi, come allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo e la 6-mercaptopurina devono assumere solo il 25% della dose abituale di 6- mercaptopurina, in quanto queste sostanze diminuiscono la velocità di catabolismo della 6- mercaptopurina (vedere paragrafo 4.2 e 4.5).
E’ stata segnalata l’inibizione dell’effetto anticoagulante di warfarin e acenocumarolo quando somministrati in associazione con 6-mercaptopurina; pertanto possono essere necessarie dosi più alte di anticoagulanti (vedere paragrafo 4.5).
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione di 6-mercaptopurina con cibo può diminuire con una certa variabilità interindividuale, l’esposizione sistemica.
La 6-mercaptopurina può essere assunta con o senza cibo, tuttavia i pazienti devono essere regolari nelle modalità di assunzione per evitare una forte variabilità nell’esposizione.
La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte in quanto questi contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la 6-mercaptopurina e può pertanto determinare una riduzione della concentrazione di 6-mercaptopurina nel plasma.
Effetti di farmaci concomitanti su 6-mercaptopurina Ribavirina
La ribavirina inibisce l’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), determinando una ridotta produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. E’ stata segnalata mielosoppressione grave a seguito della somministrazione concomitante di un pro-farmaco di 6-mercaptopurina e ribavirina; pertanto la somministrazione concomitante di ribavirina e 6-mercaptopurina non è consigliata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Agenti mielosoppressivi
Si deve usare cautela quando la 6-mercaptopurina è utilizzata in combinazione con altri agenti mielosoppressivi; può essere necessaria la riduzione della dose in base al monitoraggio ematologico (vedere paragrafo 4.4).
Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo e altri inibitori della xantina ossidasi
L’attività della xantina-ossidasi è inibita dall’allopurinolo, dall’oxipurinolo e dal tiopurinolo con la conseguenza di una ridotta conversione dell’acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6- tiourico biologicamente inattivo. Quando l’allopurinolo, l’oxipurinolo e/o il tiopurinolo sono somministrati in concomitanza con la 6-mercaptopurina, è essenziale che sia somministrato solo il 25% della dose usuale di 6-mercaptopurina (vedere paragrafi 4.2, 4.9 e 5.2).
Altri inibitori della xantina-ossidasi, come il febuxostat, possono ridurre il metabolismo della 6- mercaptopurina. L’uso concomintante non è raccomandato in quanto i dati sono insufficienti a determinare un’adeguata riduzione della dose.
Aminosalicilati
Vi sono evidenze in vitro e in vivo che derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l’enzima TPMT. Pertanto può essere necessario considerare dosi più basse di 6-mercaptopurina quando viene somministrata in concomitanza con derivati aminosalicilati (vedere paragrafo 4.4).
Il metotrexato (20 mg/m2 per via orale) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m2 per via endovenosa) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 69 e 93% rispettivamente. Pertanto, quando 6-mercaptopurina è somministrata in concomitanza ad alte dosi di metotrexato, la dose deve essere aggiustata per mantenere una idonea conta leucocitaria.
Sono state osservate interazioni tra il profarmaco della 6-mercaptopurina, azatioprina e infliximab con incremento transitorio dei livelli del metabolita attivo 6-tioguanina e una diminuzione della conta leucocitaria media nelle prime settimane.
Effetti di 6-mercaptopurina su altri farmaci Anticoagulanti
E’ stata riportata inibizione dell’effetto anticoagulante di warfarin e dell’acenocumarolo, quando somministrati in concomitanza con 6-mercaptopurina; pertanto possono essere necessarie dosi più alte dell’anticoagulante. Si raccomanda che i test di coagulazione siano attentamente monitorati quando gli anticoagulanti sono somministrati in concomitanza a 6-mercaptopurina.
Purinethol: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Purinethol: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non esistono dati sugli effetti della 6-mercaptopurina sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Un effetto negativo su tali attività non può essere previsto sulla base della farmacologia del medicinale.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco