Ragex: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Ragex (Ceftriaxone Disodico): sicurezza e modo d’azione

Ragex (Ceftriaxone Disodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Di uso elettivo e specifico in infezioni batteriche gravi di accertata o presunta origine da Gram-negativi “difficili” o da flora mista con presenza di Gram- negativi resistenti ai più comuni antibiotici. In particolare il prodotto trova indicazione, nelle suddette infezioni, in pazienti defedati e/o immunodepressi. Profilassi delle infezioni chirurgiche.

Ragex: come funziona?

Ma come funziona Ragex? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Ragex

Categoria farmacoterapeutica: antibatterico per uso sistemico. codice ATC: J01DD04

Il ceftriaxone sodico esercita la sua azione antibatterica tramite il blocco di enzimi batterici specifici (PBP) deputati alla sintesi della parete cellulare. Il ceftriaxone sodico si presenta sotto forma di cristalli giallastri, facilmente solubili in acqua, relativamente solubili in metanolo e scarsamente solubili in etanolo; il pH di una soluzione al 12% varia tra 6,0 e 8,0. I valori di pKa si situano tra 2,0 e 4,5. La confezione da 1 g contiene 82,91 mg di sodio. Il ceftriaxone sodico è un antibiotico derivato dall’acido cefalosporanico, caratterizzato da un residuo metossiminico che gli conferisce stabilità nei confronti delle beta-lattamasi batteriche, nonché da una funzione triazinica responsabile delle proprietà farmacocinetiche. Presenta in vitro uno spettro d’azione molto ampio, sia su Gram + che Gram – aerobi, ed è dotato di un’attività battericida che si esplica a concentrazioni inferiori ai 0,1mcg/ml per la maggior parte dei batteri sensibili. Nell’impiego clinico trova indicazione solo in infezioni gravi (vedere sez. 4.2)) dovute ai seguenti germi Gram negativi: Enterobacter, Serratia marcescens, Citrobacter, Pseudomonas aeruginosa. Il

ceftriaxone sodico mostra inoltre una buona attività nei confronti dei batteri anaerobi. Tale attività, unitamente alla lunga emivita, consente di ottenere, con un’unica somministrazione giornaliera, concentrazioni di antibiotico superiori alla concentrazione minima inibente.

Test di sensibilità in vitro

La sensibilità a Ragex dei patogeni Gram-positivi e Gram-negativi può essere valutata sia mediante il test di di diffusione con i dischi, sia con il metodo della diluizione negli usuali terreni di coltura. Si consiglia in ogni caso di utilizzare dischi contenenti ceftriaxone sodico, poiché alcuni ceppi batterici sensibili quando valutati con disco specifico del ceftriaxone sodico, risultano invece resistenti se valutati con dischi standard per la classe delle cefalosporine.

Ragex: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ragex, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Ragex

Iniettato per via i.m. o e.v. il ceftriaxone sodico diffonde rapidamente dal plasma ai tessuti raggiungendo picchi plasmatici pari a circa 150mcg/ml dopo 1g e.v. e a 100mcg/ml dopo 1g i.m.. Il tempo di emivita è pari a 6-11 ore nel plasma e a 10-11 ore nei tessuti. Il ceftriaxone sodico diffonde facilmente nei seguenti fluidi o tessuti: mucosa dell’orecchi medio, liquido dell’orecchio medio nei bambini, mucosa nasale, tonsilla, polmone e secreto bronchiale, liquido pleurico, liquido ascitico, liquido sinoviale, tessuto osseo spongioso e compatto, liquido periprotesico nel tessuto osseo, muscolo scheletrico, miocardio, pericardio, tessuto adiposo, bile e parete della colecisti, rene corticale e midollare, urina, prostata, utero, ovaio, tuba, vagina. Penetra anche attraverso la barriera ematoencefalica, raggiungendo concentrazioni multiple delle CMI per i batteri più frequentemente isolati dal liquor di pazienti con meningi infiammate. Le concentrazioni medie di distribuzione di Ceftriaxone sodico dopo una dose parenterale singola in questi distretti sono mostrati nella

Tabella 1.

Tessuto	dose di ceftriaxone	tempo di prelievo dopo la somministrazione (h) e concentrazioni tissutali medie in mcg/ml, mg/ml o mcg/g
Liquor	50/100 mg/kg e.v.	⁴h 18,3		¹²h 8,5	²⁴h 2,8
Orecchio medio	⁵⁰ mg/kg i.m. liquido (bambini)	1,5h 5,6	5,4h 12,7	15,6h 33,3	²⁴h 35
	¹ g i.m. mucosa	3-4h 5,6	⁶h 4,2	¹²h 3,3	²⁴h 0,7
Mucosa nasale	¹ g i.m.	3-4h 19,7	⁶h 15,3	¹²h 8	²⁴h 3,6
Tonsilla	¹ g i.m.	3-4h 9,2	⁶h 6,3	¹²h 3,8	²⁴h 3,3
Cuore	² g e.v. miocardio	1-4h	5-12h	13-16h	17-24h
		34,3	10,8	4,4	6,8
	pericardio	21,4	13,6	2,2	5,0
Polmone	¹ g i.m.	3-3,5h	4,5-5h	¹²h	²⁴h
		11,6	8,1	6,6	2,1
Secreto	¹ g i.m. 1° giorno 7° giorno	²h	⁶h	¹²h	²⁴h
bronchiale		1,65	¹	0,51	0,18
		²	1,5	0,8	0,35
Liquido pleurico	¹ g e.v.	¹h	⁴h	⁸h	²⁴h

					1,76	7,88	7,15	5,84
Liquido ascitico	¹	g	e.v.		²h 20	⁴h 22	¹²h 26	²⁴h 12
Liquido sinoviale	¹	g	e.v.		²h 98,7	⁸h 53	¹²h 40	²⁴h 14
Tessuto adiposo	²	g	e.v.		1-4h ³⁹	5-12h 7,5	13-16h 3,9	17-24h 7,6
	²	g	e.v.	in toto spongioso compatto liquido periprotesico	²h	⁴h	¹²h	²⁴h
					35,8	36,2	8,3
					19,3	16,9	11,2	5,6
Tessuto osseo					6,5	3,1	3,3	2,2
							66,1	26,7
Muscolo					1-4h	5-12h	13-16h	17-24h
scheletrico	²	g	e.v.		21,7	5,2	3,8	2,9

Rene	²	g	e.v.	corticale midollare	¹h 78,8 ⁹¹		¹²h 38,5 ⁴²	²⁴h 12,3 10,8
Urina	1 ¹	g g	e.v. i.m.		0-2h 855,5 486,9	4-8h 508,3 743,1	¹²h 356,9 419,9	²⁴h 151,5 202,1
Prostata	²	g	e.v.		¹h 28,6	4-5h 45,9	¹⁶h 12,2	²⁴h 0,9
	¹	g	i.m.	vagina utero tuba ovaio	¹h	⁴h	¹²h	²⁴h
					39,7	14,7		0,9
Apparato					42,8	18,3	3,6	1,2
genitale					39,2	20,4	2,4	0,7
femminile					38,4	15,9	2,2	0,7

Il farmaco non viene metabolizzato nell’organismo e viene quindi eliminato in forma attiva dal rene e dal fegato nella misura del 56% e 44% circa rispettivamente. L’eliminazione renale del ceftriaxone sodico avviene per filtrazione glomerulare, mentre la secrezione tubulare non sembra avere rilevanza. Nelle feci è presente prevalentemente in forma inattiva.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

Nella prima settimana di vita, l’80% della dose è escreta nelle urine; nel primo mese, questo valore scende a livelli simili a quelli degli adulti. Nei neonati di età inferiore agli 8 giorni l’emivita di eliminazione media è generalmente due o tre volte più lunga rispetto a quella di un giovane adulto.

Ragex: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Ragex agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ragex è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Ragex: dati sulla sicurezza

Gli studi tossicologici hanno evidenziato una DL50 pari a 1840-3000 mg/kg (dopo somministrazione e.v.) nel ratto.

Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Ragex: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ragex

Ragex: interazioni

Sono stati descritti casi di reazione fatale con precipitati di calcio-ceftriaxone nei polmoni e nei reni nei nati prematuri e nei neonati a termine di età inferiore ad 1 mese. Ad almeno uno di loro aveva ricevuto ceftriaxone sodico e calcio in tempi diversi e attraverso differenti linee di somministrazione endovenose. Dai dati scientifici disponibili, non esistono segnalazioni di precipitazioni

intravascolari confermate in pazienti, che non fossero neonati, trattati con ceftriaxone sodico e soluzioni contenenti calcio o qualsiasi altro prodotto contenente calcio. Gli studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di precipitatazione di ceftriaxone-calcio rispetto ad altri gruppi d’età. Nei pazienti di qualsiasi età RAGEX non deve essere miscelato o somministrato simultaneamente con qualsiasi soluzione e.v. contenente calcio, anche attraverso diverse linee di infusione o in differenti siti di infusione. Tuttavia, nei pazienti di età maggiore di 28 giorni, il ceftriaxone sodico e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in sequenza uno dopo l’altro purchè vengano utilizzate linee di infusione in siti diversi o se tra un infusione e l’altra le linee di infusione vengono sostituite o lavate a fondo con una soluzione fisiologica salina, per evitare precipitazioni. Nei pazienti che necessitano infusione continua con soluzioni per TPN conteneti calcio, gli operatori sanitari possono prendere in considerazione l’uso di trattamenti antibatterici alternativi, che non comportano un simile rischio di precipitazione. Se l’uso di ceftriaxone sodico è considerato necessario nei pazienti che necessitano nutrizione continua, le soluzioni per TPN e ceftriaxone sodico possono essere somministrati simultaneamente, purchè attraverso linee di infusione differenti e in siti differenti. In alternativa, è possibile interrompere l’infusione di soluzione per TPN per il periodo di infusione di ceftriaxone sodico, prendendo in considerazione il consiglio di lavare le linee di infusione tra una somministrazione e l’altra. (vedì ì paragrafì 4.3, 4.8, 5.2 e 6.2). Nei pazienti trattati con RAGEX sono stati raramente osservati casi di pancreatite, forse dovuti a ostruzione biliare. La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per stasi biliare e fango biliare, ad esempio prima della terapia principale, di una malattia grave e della nutrizione parenterale totale.Non può essere escluso il ruolo scatenante o concomitante della precipitazione biliare correlata a RAGEX. Nei casi di insufficienza renale ed epatica grave, il dosaggio deve essere ridotto in base alle raccomandazioni fornite. La sicurezza e l’efficacia di RAGEX nei neonati, negli infanti e nei bambini sono state stabilite per i dosaggi descritti al paragrafo Dosaggio e somministrazione. Gli studi clinici hanno dimostrato che ceftriaxone sodico, come alcune altre cefalosporine, può rimuovere la bilirubina dall’albumina sierica. RAGEX non deve essere usato nei neonati (in particolare quelli prematuri) a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina. Durante il trattamento prolungato deve essere eseguita a intervalli regolari la conta ematica completa. Se lidocaina viene usata come diluente, le soluzioni di ceftriaxone devono essere somministrate solo per iniezione intramuscolare.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La contemporanea somministrazione di alte dosi di RAGEX con diuretici ad elevata attività (es. furosemide) a forti dosaggi non ha sinora evidenziato disturbi della funzionalità renale. Non c’è alcuna evidenza che RAGEX aumenti la tossicità renale degli aminoglicosidi. L’ingestione di alcool successiva alla somministrazione di RAGEX non dà effetti simili a quelli del disulfiram; il ceftriaxone sodico, infatti, non contiene il gruppo N-metiltiotetrazolico ritenuto responsabile sia della possibile intolleranza all’alcol sia delle manifestazioni emorragiche verificatesi con altre cefalosporine. L’eliminazione di RAGEX non è modificata dal probenecid. In uno studio in vitro con la combinazione di cloramfenicolo e ceftriaxone sodico sono stati osservati effetti antagonisti. È

stato dimostrato in condizioni sperimentali sinergismo d’azione tra RAGEX e aminoglicosidi nei confronti di molti germi Gram-negativi. Il potenziamento di attività di tali associazioni, sebbene non sempre predicibile, dovrà essere tenuto in considerazione in tutte quelle infezioni gravi, resistenti ad altri trattamenti, dovute ad organismi quali Pseudomonas aeruginosa. A causa di incompatibilità fisiche i due farmaci vanno somministrati separatamente alle dosi raccomandate. RAGEX non deve essere aggiunto a soluzioni che contengono calcio, quali le soluzioni Hartmann e Ringer (vedere sez. 4.3, 4.4 e 4,8). Non utilizzare diluenti contenenti calcio, come la soluzione Ringer o la soluzione Hartmann, per ricostituire RAGEX fiale o per diluire ulteriormente una fiala ricostituita per somministrazione e.v., poichè può formarsi del precipitato. La precipitazione di calcio-ceftriaxone sodico può verificarsi anche quando RAGEX viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione e.v.. RAGEX non deve essere somministrato contemporaneamente con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le infusioni continue contenenti calcio, come quelle usate per la nutrizione parenterale attraverso una linea a Y. Tuttavia, nei pazienti che non siano neonati, RAGEX e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in sequenza, uno dopo l’altro, purchè tra un’infusione e l’altra le linee vengono lavate a fondo con un liquido compatibile. Studi in vitro effettuati con plasma di adulti e plasma di neonati proveniente dal cordone ombelicale hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di precipitazione di calcio-ceftriaxone. Sulla base dei rapporti presenti in letteratura, ceftriaxone sodico è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e gli amminoglicosidi. In rari casi nei pazienti tettati con RAGEX il test di Coombs può produrre falsi positivi. RAGEX, come altri antibiotici, può causare falsi positivi nei test per la galattosemia. Parimenti, i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono produrre risultati falsi positivi. Per questo motivo la determinazione dei livelli di glucosio nelle urine durante la terapia con RAGEX deve essere effettuata in modo enzimatico. Cetriaxone sodico può compromettere l’efficacia dei contraccettivi ormonali orali. Durante il trattamento e nel mese successivo al trattamento è pertanto consigliabile adottare misure contraccettive supplementari (non ormonali).

Ragex: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Ragex: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

i Poichè talvolta RAGEX induce capogiri, la capacità di guidare veicoli e usare macchinari può essere compromessa.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco