Thelin (Sitaxentan Sodico): sicurezza e modo d’azione
Thelin (Sitaxentan Sodico) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento di pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di classe funzionale III (secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità – OMS) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico. È stata dimostrata l’efficacia nei pazienti che presentano ipertensione polmonare primaria e ipertensione polmonare associata a patologie del tessuto connettivo.
Thelin: come funziona?
Ma come funziona Thelin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Thelin
Categoria farmacoterapeutica: altri antipertensivi, codice ATC: C02KX03
Meccanismo d’azione
L’endotelina-1 (ET-1) è un potente peptide vascolare paracrino e autocrino presente nei polmoni che può anche favorire la fibrosi, la proliferazione cellulare, l’ipertrofia cardiaca e il rimodellamento, oltre a causare infiammazione. Le concentrazioni di ET-1 sono elevate nel plasma e nel tessuto polmonare dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH), da altri disturbi cardiovascolari e da malattie del tessuto connettivo inclusi sclerodermia, insufficienza cardiaca cronica e acuta, ischemia miocardia, ipertensione sistemica e aterosclerosi, ciò fa pensare ad un ruolo dell’ET-1 nella patogenesi di queste malattie. Nella PAH e nell’insufficienza cardiaca, in assenza di antagonismo dei recettori dell’endotelina, le elevate concentrazioni di ET-1 sono fortemente correlate alla gravità e alla prognosi di queste patologie. Inoltre, la PAH è anche caratterizzata da una riduzione dell’attività dell’ossido nitrico.
Le azioni dell’ET-1 sono mediate dai recettori dell’endotelina A (ETA), presenti nelle cellule della muscolatura liscia, e dai recettori dell’endotelina B (ETB) presenti nelle cellule endoteliali. Le azioni predominanti del legame di ET-1 ai recettori ETA sono la vasocostrizione e il rimodellamento vascolare, mentre il legame ai recettori ETB risulta nella clearance di ET-1 e in effetti vasodilatatori/antiproliferativi dovuti in parte al rilascio di ossido nitrico e prostaciclina.
Thelin è un antagonista potente (Ki 0,43 nM) e altamente selettivo dell’ETA (circa 6500 volte più selettivo per l’ETA rispetto all’ETB).
Efficacia
Per dimostrare l’efficacia, sono stati condotti due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. Lo studio STRIDE-1, che ha reclutato 178 pazienti, ha messo a confronto 2 dosi orali di Thelin (100 mg una volta al giomo e 300 mg una volta al giomo) con il placebo durante 12 settimane di trattamento. Lo studio STRIDE-2, della durata di 18 settimane, condotto in 246 pazienti, ha incluso 4 gruppi di trattamento: placebo una volta al giomo, Thelin 50 mg una volta al giomo, Thelin 100 mg una volta al giomo e bosentan in aperto due volte al giomo (valutatore di efficacia in cieco, somministrato in accordo con il foglio illustrativo approvato).
Lo studio STRIDE-4 è stato condotto su 98 pazienti randomizzati al trattamento con sitaxentan sodico 50 mg, 100 mg e placebo una volta al giomo per 18 settimane. Gli endpoint di efficacia hanno incluso la capacità sub-massimale di fare esercizio, la classe funzionale OMS ed il Tempo al Peggioramento Clinico per tutti gli studi, e i parametri emodinamici per lo studio STRIDE-1.
I pazienti erano affetti da PAH da moderata a grave (classe funzionale II-IV secondo NYHA/OMS) causata da ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (IPAH, conosciuta anche come ipertensione polmonare primaria), malattia del tessuto connettivo (CTD) o malattia cardiaca congenita (CHD).
In questi studi, il farmaco è stato aggiunto alla terapia alla quale il paziente era già sottoposto che poteva includere una combinazione di digossina, anticoagulanti, diuretici, ossigeno e vasodilatatori (ad es. calcioantagonisti, ACE-inibitori). Sono stati esclusi i pazienti con patologia epatica pre-esistente e i pazienti che utilizzavano terapie per l’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) non convenzionali (ad es., iloprost).
Capacità sub-massimale di fare esercizio fisico: questa è stata valutata misurando la distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6-minute walk test) a 12 settimane per lo studio STRIDE-1 e a 18 settimane per lo studio STRIDE-2. In entrambi gli studi clinici STRIDE-1 e STRIDE-2 il trattamento con Thelin ha dato come risultato un aumento significativo della capacità di compiere esercizio fisico. In tutta la popolazione di pazienti gli aumenti corretti rispetto al placebo della distanza percorsa messi a confronto con il valore basale erano rispettivamente di 35 metri (p=0,006; ANCOVA) e 31 metri (p<0,05; ANCOVA). Nello studio STRIDE-4, in tutta la popolazione di pazienti è stato osservato un miglioramento medio statisticamente non significativo corretto per il placebo pari a 24,3 metri (p = 0,2078). Nei pazienti con PAH associata a CTD negli studi STRIDE-1 e STRIDE-2 è stata osservata una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo (37,73 metri, p<0,05).
Parametri emodinamici: questi sono stati valutati nello studio STRIDE-1 sia per i pazienti di classe funzionale II sia per quelli di classe funzionale III. Messo a confronto con il trattamento con placebo, Thelin ha determinato un miglioramento statisticamente significativo, della resistenza vascolare polmonare (PVR) e dell’indice cardiaco (CI) dopo 12 settimane di trattamento (vedere di seguito).
Trattamenti a confronto per le variazioni rispetto al basale di PVR e CI alla settimana 12 di trattamento in relazione alla Classe Funzionale – Studio STRIDE-1: Sitaxentan 100 mg rispetto al Placebo
| Classe Funzionale | Differenza mediana rispetto al placebo (95% CI) | Valore-P |
| PVR (dyne*sec/cm5) | ||
| II | -124 (-222,7, – 17,8) | 0,032 |
| III | -241,2 (-364,6, -136,4) | <0,001 |
| CI (l/min/m²) | ||
| II | 0,5 (0,2, 0,8) | 0,003 |
| III | 0,3 (0,1, 0,5) | 0,015 |
La resistenza vascolare sistemica (-276 dyne*sec/cm5 (16%)) è migliorata dopo 12 settimane di trattamento. La riduzione della pressione polmonare arteriosa di 3 mmHg (6 %) non era statisticamente significativa.
Non è noto l’effetto di Thelin sull’esito della malattia.
Classe Funzionale: Una riduzione dei sintomi della PAH è stata osservata con il trattamento a base di sitaxentan sodico 100 mg. Miglioramenti della classe funzionale sono stati osservati in tutti gli studi (STRIDE-1, STRIDE-2 e STRIDE-4.
Sopravvivenza a lungo termine: Non ci sono studi randomizzati per dimostrare gli effetti benefici sulla sopravvivenza del trattamento con sitaxentan sodico. Tuttavia i pazienti che avevano completato lo studio STRIDE-2 sono stati considerati idonei per l’arruolamento negli studi in aperto (STRIDE-2X e STRIDE-3). Un totale di 145 pazienti è stato trattato con sitaxentan sodico 100 mg e la condizione di sopravvivenza a lungo termine è stata valutata per un minimo di 3 anni. In questa popolazione totale, le stime di sopravvivenza Kaplan-Meier ad 1 anno, 2 anni e 3 anni sono state rispettivamente del 96 %, 85% e 78%. Queste stime di sopravvivenza erano simili nel sottogruppo di pazienti con PAH associata a CTD per il gruppo in trattamento con Thelin (rispettivamente 98%, 78% e 67%). Le stime potrebbero essere state influenzate dall’introduzione di terapie nuove o aggiuntive per la PAH, situazione che si è verificata nel 24 % dei pazienti a distanza di un anno.
Thelin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Thelin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Thelin
Assorbimento
Sitaxentan sodico viene rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale. Nei pazienti affetti da PAH, le concentrazioni plasmatiche di picco sono generalmente raggiunte entro 1-4 ore. La biodisponibilità assoluta di Thelin è fra il 70 e il 100 %. Quando viene somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi, il tasso di assorbimento (Cmax) del Thelin diminuiva del 43 % e il Tmax ritardava (aumento di 2 volte) rispetto a condizioni di digiuno, ma l’entità dell’assorbimento era la stessa.
Distribuzione
Sitaxentan sodico è legato per più del 99% alle proteine del plasma, soprattutto all’albumina. Il grado di legame è indipendente dalla concentrazione nell’intervallo clinicamente rilevante. Il sitaxentan sodico non penetra negli eritrociti e non sembra attraversare la barriera emato-encefalica.
Metabolismo ed eliminazione
Circa il 50-60 % di una dose orale viene eliminata nelle urine e la restante percentuale nelle feci.
Meno dell’1 % della dose viene eliminata come principio attivo non modificato. L’emivita di eliminazione terminale (t½) è 10 ore. Lo steady-state nei volontari è stato raggiunto entro circa 6 giorni.
Non è stato osservato alcun accumulo inaspettato nel plasma dopo dosi multiple alla dose raccomandata di 100 mg una volta al giomo. Tuttavia, a dosi di 300 mg o superiori la farmacocinetica non lineare risulta in concentrazioni plasmatiche di sitaxentan sodico sproporzionatamente più elevate.
Popolazioni speciali
Sulla base dei risultati di analisi farmacocinetiche sulla popolazione e di dati raggruppati da diversi studi, è stato rilevato che il sesso, la razza e l’età non influenzano in modo clinicamente significativo la farmacocinetica del sitaxentan sodico.
Alterata funzionalità epatica
Non è stata valutata l’influenza dell’alterata funzionalità epatica sulla farmacocinetica del sitaxentan.
Fare riferimento al paragrafo 4.3.
Thelin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Thelin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Thelin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Thelin: dati sulla sicurezza
In studi di tossicità con dosi ripetute sono state osservate in topi, ratti e cani, alterazione epatiche correlate alla dose (peso, ipertrofia centrilobulare, necrosi occasionale), induzione di enzimi epatici metabolizzanti farmaci e una leggera diminuzione dei parametri degli eritroni. A dosi elevate sono stati anche osservati aumenti correlati alla dose del tempo di protrombina (PT) e del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) soprattutto nei ratti e coagulopatia (sanguinamenti) in ratti e cani, ma non nei topi. Il significato nell’uomo di queste osservazioni non è noto.
È stata osservata atrofia dei dotti testicolari nei ratti ma non nei topi o nei cani. Nello studio di 26 settimane era presente con incidenza molto bassa atrofia dei tubuli seminiferi da moderata a notevole mentre nello studio di 99 settimane era presente una incidenza leggermente aumentata e dose correlata di atrofia focale da minima a lieve a dosi di 29-94 volte più elevate rispetto all’esposizione umana.
La tossicità riproduttiva è stata valutata soltanto nei ratti. Thelin non ha influenzato la fertilità nei maschi e nelle femmine.
Thelin era teratogeno alla dose più bassa testata nei ratti, equivalente a esposizioni di più di 30 volte l’esposizione umana. Si sono verificate malformazioni dipendenti dalla dose della testa, della bocca, della faccia e dei grandi vasi sanguigni. Non è stato stabilito un NOAEL.
La somministrazione di Thelin a ratti femmina dalla gravidanza avanzata all’allattamento ha mostrato una riduzione della sopravvivenza dei piccoli e causato aplasia dei dotti testicolari e ritardo nell’apertura vaginale all’esposizione più bassa testata (17-45 volte l’esposizione umana). A dosaggi materni più elevati si sono verificati fegato ingrossato di forma anormale, ritardo nello sviluppo della funzione uditiva, ritardo nella separazione del prepuzio e riduzione del numero degli impianti di embrioni.
I test in vitro e in vivo sulla tossicologia genetica non hanno mostrato evidenza di una potenziale genotossicità clinicamente rilevante.
Thelin non è risultato cancerogeno quando somministrato a ratti per 97-99 settimane o quando somministrato a topi transgenici p53(± ) per 6 mesi.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Thelin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Thelin
Thelin: interazioni
Effetti di altri medicinali su Thelin
Inibitori dei Polipeptidi di Trasporto di Anioni Organici (OATP): La somministrazione concomitante di ciclosportina A, inibitore potente degli OATP, ha determinato un aumento di 6 volte della Cmin ed un aumento del 67% della AUC di sitaxentan; pertanto, l’uso di Thelin in pazienti in trattamento con ciclosporina A per via sistemica è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La clearance della ciclosporina A non è stata modificata.
L’entità dell’interazione con altri inibitori degli OATP (alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, ad es. atorvastatina, inibitori delle proteasi, ad es. ritonavir, farmaci tubercolostatici, ad es. rifampicina) non è nota, ma potrebbe comportare un aumento dei livelli plasmatici di sitaxentan il cui significato clinico è sconosciuto. I pazienti che necessitano di questa associazione di farmaci devono essere attentamente monitorati. Inoltre, gli studi di interazione con nelfinavir, un inibitore moderatamente potente degli OATP, e pravastatina, un inibitore con bassa affinità per gli OATP, non hanno evidenziato alterazioni clinicamente significative dei livelli plasmatici di sitaxentan.
Ketoconazolo (substrato ed inibitore del CYP 3A4/5: la somministrazione concomitante di Thelin non ha causato un’alterazione clinicamente significativa della clearance di sitaxentan sodico o di nelfinavir.
Effetti di Thelin su altri medicinali
Digossina (substrato della p-glicoproteina): la somministrazione concomitante di Thelin non ha alterato la farmacocinetica della digossina indicando che non si causano effetti sul trasportatore pglicoproteina.
Nessuno studio clinico di interazione è stato eseguito con un substrato di CYP 2C8. Quindi un’interazione con tale tipologia di farmaci non può essere esclusa.
Thelin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Thelin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla effetti nella capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Un effetto indesiderato noto è il capogiro che potrebbe influenzare la capacità di guidare veicolie di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco