Venital (Immunoglobulina Umana Normale): sicurezza e modo d’azione
Venital (Immunoglobulina Umana Normale) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in:
Sindromi da immunodeficienza primaria (PID) con produzione di anticorpi compromessa.
Immunodeficienza secondaria (SID) in pazienti che soffrono di infezioni gravi o ricorrenti, trattamento antimicrobico inefficace e insufficienza anticorpale specifica comprovata (PSAF)* o livello sierico di IgG <4 g/l
*PSAF = mancato innalzamento di almeno 2 volte del titolo di anticorpi IgG in risposta al vaccino antipneumococcico con antigene polisaccaridico e polipeptidico.
Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni)in:
Trombocitopenia immune primaria (ITP), in pazienti ad alto rischio di sanguinamenti o prima di interventi chirurgici per correggere la conta piastrinica
Sindrome di Guillain Barrè
Malattia di Kawasaki (in combinazione con acido acetilsalicilico; vedere paragrafo 4.2)
Poliradicoloneuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP)
Neuropatia motoria multifocale (MMN)
Venital: come funziona?
Ma come funziona Venital? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Venital
Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline, umane normali, per somministrazione endovascolare; codice ATC: J06BA02.
L’immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro agenti infettivi.
L’immunoglobulina umana normale contiene gli anticorpi IgG presenti nella popolazione normale. E’ di solito preparata da un pool di plasma proveniente da non meno di 1000 donazioni. Ha una distribuzione di sottoclassi di immunoglobuline G strettamente proporzionale a quella nel plasma umano nativo. Dosi adeguate di questo medicinale possono riportare alla normalità livelli di immunoglobuline G abnormemente bassi.
Il meccanismo d’azione nelle indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è pienamente chiarito. Efficacia clinica e sicurezza
Sono stati condotti 4 studi clinici con Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali- quantitativa di VENITAL: tre studi riguardanti l’efficacia e la sicurezza in pazienti affetti da Immunodeficienza Primaria (PID), Trombocitopenia Immune Primaria (ITP) e Poliradicoloneuropatia Cronica Infiammatoria Demielinizzante (CIDP); e uno studio sulla sicurezza e la tollerabilità di Ig VENA somministrata con velocità di infusione crescenti in pazienti con Immunodeficienza (ID) e ITP.
Uno studio di fase III, prospettico, aperto, in pazienti con sindromi da Immunodeficienza Primaria (KB028) ha valutato il profilo farmacocinetico di Ig VENA (stessa forma farmaceutica e composizione quali- quantitativa di VENITAL) come obiettivo primario. Efficacia terapeutica, in termini di profilassi per episodi di infezione, e sicurezza, in termini di tollerabilità a breve termine, sono stati identificati come obiettivi secondari. Quindici pazienti dei 16 arruolati, di età compresa tra 28 e 60 anni, sono stati valutati per l’efficacia e trattati per 24 settimane con Ig VENA (totale di infusioni: 140). Il profilo farmacocinetico di Ig VENA ha mostrato un’emivita, ragionevolmente in accordo ai dati riportati in letteratura, di 26,4 giorni. Un paziente ha sviluppato polmonite dopo 18 settimane di terapia con Ig VENA, avendo, però, sofferto di infezioni polmonari severe anche nei 10 anni precedenti. Nessuna infezione seria è stata riportata negli altri pazienti arruolati.
I dati ottenuti con lo studio KB028 indicano che Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL, è sicuro ed efficace nel trattamento di sindromi da Immunodeficienza Primaria.
Lo studio ITP (KB027) è stato uno studio di fase III, aperto, prospettico, per la valutazione dell’efficacia e della tollerabilità di Ig VENA (stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL) in pazienti adulti con porpora trombocitopenica cronica idiopatica. L’obiettivo primario è stato la valutazione dell’incremento della conta piastrinica. Gli obiettivi secondari sono stati: la riduzione degli eventi emorragici, la durata della risposta piastrinica e l’incidenza degli eventi avversi. Quindici pazienti hanno ricevuto una dose totale di 2 g/kg ciascuno, suddivisa in 5 infusioni giornaliere di 400 mg/kg in giorni consecutivi. Un secondo ciclo di 2 g/kg per peso corporeo è stato dato ad un paziente nei primi 14 giorni. Il numero totale di infusioni somministrate è stato di 80.
Tutti i pazienti arruolati hanno raggiunto una conta piastrinica di ?50×109/L, eccetto uno che ha ricevuto il secondo ciclo di terapia ma che non ha raggiunto la conta piastrinica in obiettivo (tasso di risposta 93.3%, 90% CI da 68.1 a 99.8). Nessun evento avverso è stato riportato.
I risultati ottenuti dallo studio KB027 hanno fornito evidenze di tollerabilità ed efficacia terapeutica di Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL, in pazienti con ITP.
Nello studio di fase III KB057, per la valutazione della tollerabilità e della sicurezza di Ig VENA (stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL) somministrato a velocità crescenti, sono stati arruolati 43 pazienti adulti: 38 con ID e 5 con ITP, i quali hanno ricevuto Ig VENA a dosaggi approvati, in accordo ad entrambe le indicazioni.
Trentasette pazienti con ID sono stati osservati per 3 infusioni e 1 paziente con ID per 2 infusioni. Quattro pazienti con ITP hanno ricevuto la dose pianificata per loro in 2 infusioni giornaliere, mentre ad 1 paziente la dose è stata somministrata in 3 giorni (totale di infusioni: 124). Alla seconda infusione, ventotto pazienti dei 43 arruolati sono stati trattati alla velocità massima di 8 ml/kg/h; tredici pazienti dei 43 arruolati hanno raggiunto una velocità massima di infusione di 6 ml/kg/h, perché l’infusione è stata terminata prima che la velocità potesse essere aumentata allo step successivo di incremento. Durante lo studio clinico, due pazienti non hanno raggiunto gli 8 ml/kg/h poiché hanno sviluppato 3 reazioni avverse in seguito all’infusione con velocità più basse.
I risultati ottenuti dallo studio suggeriscono che Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL, somministrato a velocità di infusione crescente è stato ben tollerato sia in pazienti con ID sia in pazienti con ITP e che si è potuto aumentare la velocità di infusione fino ad un massimo di 6 ml/kg/h e, per un numero limitato, fino a 8 ml/kg/h.
Reazioni avverse sono state riportate in meno del 10% dei pazienti affetti da ID e sono state reazioni associate, generalmente, alla somministrazione di IVIg (ad esempio: piressia, dolore alla schiena, mialgia, astenia, sonnolenza e affaticamento).
Nessuna reazione avversa seria è stata riportata così come non state riportate reazioni locali al sito di infusione.
Studio clinico condotto con Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL, in pazienti affetti da Poliradicoloneuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP):
Lo studio in doppio cieco, controllato di Fase III sulla tollerabilità ed efficacia del trattamento a lungo termine con alte dosi di immunoglobuline per via endovenosa versus alte dosi di metilprednisolone per via endovenosa (IVMP) nella CIDP (KB034) è stato condotto su un totale di 46 pazienti adulti affetti da CIDP, randomizzati per ricevere Ig VENA, che ha la stessa forma farmaceutica e composizione quali-quantitativa di VENITAL (dose: 2g/Kg/mese in 4 giorni consecutivi per 6 mesi) oppure IVMP (dose: 2g/mese in 4 giorni consecutivi per 6 mesi).
Dieci dei 21 pazienti trattati con IVMP (47,6%) hanno completato i 6 mesi dello studio contro i 21/24 pazienti trattati con Ig VENA, (87,5%) (p=0,0085). La probabilità cumulativa dell’interruzione del trattamento è stata significativamente più elevata con IVMP rispetto a Ig VENA, a 15 giorni, 2 mesi e 6 mesi.11 pazienti hanno interrotto il trattamento con IVMP: otto per un progressivo peggioramento dopo l’inizio del trattamento o per mancato miglioramento dopo due cicli di terapia (rispettivamente 5 e 3 pazienti), uno per evento avverso (gastrite) (9,1%) e due per ritiro volontario (18,2%). Tre pazienti hanno interrotto il trattamento con Ig VENA, a causa di un progressivo peggioramento dopo l’inizio della terapia oppure per mancato miglioramento dopo due cicli di terapia (rispettivamente 2 ed 1 paziente). Tutti i pazienti che hanno mostrato peggioramento o mancato miglioramento a seguito del trattamento con IVMP o IVIg sono passati alla terapia alternativa, mentre i tre pazienti che hanno interrotto IVMP a seguito di evento avverso o per ritiro volontario hanno rifiutato di ricevere ulteriore terapia.
Nella seguente tabella sono riassunti i risultati riguardanti gli endpoints secondari dello studio (le differenze statisticamente significative sono riportate in grassetto):
| Popolazione Intention To Treat (ITT) | Popolazione Per Protocol (PP) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Endpoint secondari |
IgVENA 10 g/200 ml |
MPIV | p |
IgVENA 10 g/200 ml |
MPIV | p |
| Tasso di recidiva* | 45.8% (n 11/24) | 52.4% (n 11/21) | 0.7683 | 38.1% (n 8/21) |
0% (n 0/10) |
0.0317 |
| Scala MRC [delta (p)] | +4.7 (0.0078) |
+1.8 (0.1250) |
0.6148 | +4.0 (0.0469) |
+2.0 (0.5000) |
0.5473 |
| Scala INCAT (p) | 0.0004 | 0.1877 | 0.3444 | 0.0057 | 0.2622 | 0.9065 |
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Soglia vibratoria – malleolo mediale destro (p) |
<0.0001 | 0.6515 | 0.0380 | 0.0009 | 0.2160 | 0.4051 |
|
Forza del pugno destro [delta (p)] |
+19.4 (0.0005) |
+5.4 (0.6169) |
0.0641 |
+16.5 (0.0044) |
+14.7 (0.0156) |
0.5012 |
|
Forza del pugno sinistro [delta (p)] |
+16.9 (0.0011) |
+8.8 (0.1170) |
0.1358 |
+12.7 (0.0014) |
+10.5 (0.0156) |
0.3330 |
|
Tempo di percorrenza 10 metri [delta (p)] |
-3.2 (0.0025) |
-0.5 (0.2051) |
0.0800 | -3.5 (0.0043) |
-2.0 (0.4453) |
0.2899 |
| Scala ONLS (p) | 0.0006 | 0.0876 | 0.4030 | 0.0033 | 0.0661 | 0.8884 |
| Scala Rankin (p) | 0.0006 | 0.0220 | 0.3542 | 0.0132 | 0.2543 | 0.8360 |
| Scala Rotterdam [delta (p)] | +1.4 (0.0071) |
+1.3 (0.0342) |
0.6465 | +1.1 (0.0342) |
+1.1 (0.0859) |
0.4056 |
| SF-36 Qualità della vita | +14.2 (0.0011) |
+16.7 (0.0008) |
0.3634 |
+11.1 (0.0091) |
+16.0 (0.1094) |
0.6518 |
*ITT: durante lo studio (12 mesi); PP: nella fase di follow-up (6 mesi)
Popolazione pediatrica
Dati pubblicati relativi a studi di sicurezza ed efficacia non hanno dimostrato differenze significative tra adulti e bambini affetti dalla medesima patologia.
Venital: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Venital, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Venital
L’immunoglobulina umana normale risulta immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione del ricevente dopo la somministrazione endovenosa.
Si distribuisce in modo relativamente rapido fra il plasma ed il fluido extravascolare; dopo circa 3-5 giorni viene raggiunto un equilibrio fra i compartimenti intra ed extravascolare.
L’immunoglobulina umana normale ha un’emivita di circa 26 giorni. Questa emivita può variare da paziente a paziente, particolarmente nelle immunodeficienze primarie.
Le IgG ed i complessi di IgG sono catabolizzati nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale. Popolazione pediatrica
Dati pubblicati relativi a studi di farmacocinetica non hanno rilevato differenze significative tra adulti e bambini affetti dalla medesima patologia.
Non sono disponibili dati riguardanti le proprietà farmacocinetiche in pazienti pediatrici affetti da CIDP.
Venital: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Venital agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Venital è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Venital: dati sulla sicurezza
Le immunoglobuline sono costituenti normali dell’organismo umano. Inoltre, dato che negli studi su animali la somministrazione di immunoglobuline può portare alla formazione di anticorpi, i dati sulla sicurezza preclinica sono limitati. Tuttavia, i pochi studi su animali non hanno mostrato rischi speciali per l’uomo, sulla base di studi di tossicità acuta e subacuta.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Venital: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Venital
Venital: interazioni
Vaccini a virus vivi attenuati
La somministrazione di immunoglobulina può alterare per un periodo di almeno 6 settimane e fino a 3 mesi, l’efficacia dei vaccini a virus vivi attenuati come quelli per il morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione di questo prodotto, deve trascorrere un intervallo di tre mesi prima della vaccinazione con vaccini a virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, questo indebolimento della risposta può durare anche fino ad un anno. Quindi nei pazienti che ricevono il vaccino del morbillo deve essere controllato il livello degli anticorpi.
Diuretici dell’ansa
Evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa
Test della glicemia
Alcuni sistemi di misurazione della glicemia (per esempio, quelli basati sulla glucosio deidrogenasi pirrolochinolina chinone (GDH-PQQ) o sul metodo colorimetrico della glucosio-ossidoreduttasi) riconoscono falsamente il maltosio (100 mg/ml) contenuto in VENITAL come glucosio. Questo può risultare in una lettura di valori di glicemia falsamente elevati durante l’infusione e per un periodo di circa 15 ore successivamente alla fine dell’infusione e, conseguentemente, in una inadeguata somministrazione di insulina, causando un pericolo di vita o addirittura una fatale ipoglicemia. Inoltre, casi di reale ipoglicemia possono non essere trattati se lo stato ipoglicemico è mascherato da valori di glucosio falsamente elevati. Di conseguenza, durante la somministrazione di VENITAL o di altri prodotti parenterali contenenti maltosio, la misurazione della glicemia deve essere fatta con metodi glucosio-specifici.
Le istruzioni d’uso del sistema per la misurazione della glicemia, incluse quelle delle strisce reattive, devono essere attentamente controllate per stabilire se il sistema è appropriato per l’utilizzo nei pazienti trattati con prodotti parenterali contenenti maltosio. Qualora ci fossero dubbi, contattare il produttore del sistema di misurazione per determinare l’appropriatezza d’impiego in concomitanza d’uso di prodotti parenterali contenenti maltosio.
Popolazione pediatrica
Sebbene non siano stati condotti studi specifici d’interazione nella popolazione pediatrica, non si attendono differenze rispetto ai pazienti adulti.
Venital: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Venital: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
La capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può essere alterata da alcune reazioni avverse associate a VENITAL. I pazienti che manifestano reazioni avverse durante il trattamento devono aspettare la loro risoluzione prima di guidare veicoli o usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco