Pubblicità

 

Inibitori di Pompa Protonica (IPP)

(Tratto da "Le basi farmacologiche della terapia" - Goodman & Gilman - McGraw-Hill XI Ed.)

Generalità
Chimica
Proprietà farmacologiche
Farmacocinetica e metabolismo
Usi terapeutici
Tossicità ed effetti collaterali

 

Generalità

formule IPP

La secrezione acida gastrica è un processo continuo e complesso nel quale molteplici fattori, centrali e periferici, contribuiscono a un unico esito: la secrezione di ioni idrogeno (H+) da parte delle cellule parietali gastriche.

In queste cellule, vie dipendenti dall' AMPc e dallo ione calcio (Ca2+) attivano una "pompa protonica" H+,K+-ATPasi, che scambia ioni idrogeno (H+) e potassio (K+) attraverso la membrana cellulare con conseguente accumulo di ioni idrogeno nel lume gastrico.

Questa pompa genera il maggior gradiente ionico conosciuto nei vertebrati, con un pH intracellulare di circa 7,3 e un pH intracanalicolare di circa 0,8.

I più potenti inibitori della secrezione acida gastrica sono dunque gli inibitori di questo meccanismo di scambio protonico, comunemente conosciuti come "inibitori della pompa protonica".

Alle dosi comunemente impiegate, questi farmaci riducono la produzione giornaliera di acido (sia basale sia in seguito a stimolazione) dell'80-95%.

Torna ad inizio pagina

 

Chimica

Sono disponibili cinque inibitori della pompa protonica (IPP) per l'uso clinico: omeprazolo e il suo S-isomero, esomeprazolo (S-omeprazolo), lansoprazalo, rabeprazalo e pantoprazolo. Questi farmaci hanno differenti sostituzioni nei loro gruppi pirimidinici e/o benzimidazolici, ma sono molto simili per quanto riguarda le loro caratteristiche farmacologiche.

L'omeprazolo è una miscela racemica di due isomeri R e S; l'isomero S, esomeprazolo (S-omeprazolo), viene eliminato meno rapidamente rispetto all'R-omeprazolo, e ciò fornisce un teorico vantaggio terapeutico a causa della sua emivita più lunga.

Nonostante affermazioni contrarie, tutti gli inibitori della pompa protonica hanno, a dosaggi comparabili, un'efficacia equivalente.

Torna ad inizio pagina

 

Proprietà farmacologiche

Gli inibitori della pompa protonica sono profarmaci che richiedono l'attivazione in un ambiente acido. Dopo essere stati assorbiti nella circolazione sistemica, i profarmaci diffondono nelle cellule parietali gastriche e si accumulano nell'ambiente acido dei canalicoli secretori.

Qui viene attivata, da un processo catalitico mediato da protoni, una sulfenamide tetraciclica, che intrappola i farmaci nei canalicoli, così che non possano retrodiffondere nelle cellule parietali. La forma attivata dei profarmaci si lega quindi covalentemente ai gruppi sulfidrilici della cisteina dell' H+,K+-ATPasi, inattivando la pompa protonica irreversibilmente.

La secrezione di acido gastrico riprende solo quando nuove molecole della pompa vengono sintetizzate ed espresse nella membrana luminale; in questo modo, nonostante gli inibitori della pompa protonica abbiano un'emivita plasmatica compresa tra le 0,5 e le 2 ore, causano una prolungata (24-48 ore) soppressione della secrezione acida.

Poiché essi bloccano il passaggio finale della catena di produzione dell'acido, l'inibizione della secrezione acida ottenuta con questi farmaci si verifica indipendentemente dagli altri fattori stimolanti la secrezione stessa.

Per impedire la degradazione degli IPP da parte dell'acido presente nel lume gastrico, le formulazioni orali sono cosi composte:

  1. farmaci gastroprotetti contenuti in capsule gelatinose (omeprazolo, esomeprazolo e lansoprazolo);
  2. granuli gastroprotetti in polvere per sospensione (lansoprazolo);
  3. compresse gastroprotette (pantoprazolo, rabeprazolo e omeprazolo);
  4. farmaco polverizzato in associazione con bicarbonato di sodio (omeprazolo).

Le formulazioni a rilascio ritardato e le compresse gastroprotette si dissolvono unicamente a pH alcalino, mentre la miscela con il bicarbonato di sodio neutralizza l'acido nello stomaco; entrambe le strategie aumentano in maniera significativa la biodisponibilità orale di questi farmaci acido-sensibili. Sino a poco tempo fa, le caratteristiche delle formulazioni gastroprotette rendevano difficile la somministrazione a quei pazienti nei quali l'assunzione per os risultava impossibile (Freston et al., 2003).

Questi pazienti e quelli con necessità d'inibizione acida istantanea possono ora essere trattati per via parenterale con pantoprazolo o lansoprazolo, entrambi approvati per la somministrazione per via endovenosa negli Stati Uniti. Un singolo bolo endovenoso di 80 mg di pantoprazolo inibisce la produzione d'acido di circa l'80-90% nella prima ora, e questa inibizione permane per circa 21 ore, potendo così ottenere la soppressione della secrezione acida desiderata con una singola dose giornaliera.

L'agenzia statunitense Food and Drug Administration (FDA) ha approvato, per la malattia da reflusso gastroesofageo, il trattamento con 40 mg/die di pantoprazolo per via endovenosa per 10 giorni. Dosi maggiori (per es., da 160 a 240 mg/die in somministrazioni frazionate) sono usate come trattamento delle patologie da ipersecrezione, come la sindrome di Zollinger-Ellison.

In Europa, ma non negli Stati Uniti, è disponibile anche una formulazione endovenosa di esomeprazolo.

Torna ad inizio pagina

 

Farmacocinetica

Poiché è necessario un pH acido nei canalicoli delle cellule parietali per attivare il farmaco e poiché il cibo stimola la produzione di acido gastrico, i farmaci di questa classe dovrebbero idealmente essere somministrati 30 minuti prima dei pasti.

L'assunzione con il cibo potrebbe ridurre leggermente il tasso d'assorbimento degli IPP, ma comunque non in maniera clinicamente significativa.

L'assunzione di altri farmaci che inibiscono la secrezione acida, come gli antagonisti del recettore H2, dovrebbe teoricamente ridurne l'efficacia, ma la rilevanza clinica di questa potenziale interazione è ignota.

Una volta raggiunto il piccolo intestino, gli IPP sono assorbiti rapidamente, legati in gran parte alle proteine e quindi metabolizzati ampiamente dai citocromi (CY) epatici, in particolare dal CYP2C19 e dal CYP3A4. Sono state identificate diverse varianti del CYP2C19. Gli asiatici hanno una probabilità maggiore dei caucasici o degli afroamericanidi avere il genotipo del CYP2C19 che risulta correlato a una metabolizzazione lenta degli IPP (rispettivamente, 23% contro 3%); tutto ciò, è stato suggerito, potrebbe essere in relazione con una maggiore efficacia e/o tossicità di questi farmaci in questo gruppo etnico (Dickson e Stuart, 2003).

Benché il genotipo del CYP2C19 sia correlato ali' efficacia della soppressione dell'acidità gastrica che si può ottenere con gli IPP nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo, non vi sono evidenze che sia anche predittivo dell'efficacia clinica di questi farmaci (Chong ed Ensom, 2003).

Poiché non tutte le pompe protoniche o tutte le cellule parietali sono attive simultaneamente, la massima abolizione della secrezione acida gastrica si ottiene dopo dosaggi ripetuti di farmaco. Per esempio, sono necessari da due a cinque giorni di terapia a dosaggio pieno in monosomministrazione giornaliera per raggiungere un'inibizione pari al 70% di quella massima (Wolfe e Sachs, 2000).

Un dosaggio iniziale più frequente (per es., due somministrazioni al giorno) ridurrà il tempo necessario per il raggiungimento dell'inibizione completa, ma non è provato che migliori il risultato clinico.

Poiché l'inibizione delle pompe protoniche è irreversibile, la secrezione acida sarà inibita anch'essa per 24-48 ore o più, sino alla sintesi ed espressione sulla membrana luminale di nuove pompe protoniche. Con la monosomministrazione giornaliera linsufficienza renale cronica non porta all'accumulo del farmaco.

La presenza di epatopatia riduce drasticamente l'eliminazione di esomeprazolo e lansoprazolo e, per tale motivo, si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di esomeprazolo, mentre per il lansoprazolo la riduzione dovrebbe essere ritenuta solo opzionale.

Torna ad inizio pagina

 

Usi terapeutici

Gli IPP vengono usati principalmente per promuovere la guarigione delle ulcere gastriche e duodenali e per trattare la malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), sia di tipo erosivo che complicata o refrattaria al trattamento con antagonisti del recettori H2. Gli IPP sono anche la principale terapia nel trattamento delle condizioni d'ipersecrezione acida patologica, come nella sindrome di Zollinger-Ellison.

Il lansoprazolo è approvato dalla FDA per il trattamento e la prevenzione delle recidive delle ulcere gastriche associate all'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nei pazienti che ne proseguono l'utilizzo. Inoltre, tutti gli IPP sono approvati dalla FDA per la riduzione del rischio della recidiva dell'ulcera duodenale associata all'infezione da H. pylori.

Nei bambini l'omeprazolo è sicuro ed efficace nel trattamento della esofagite erosiva e della MRGE. I pazienti più giovani hanno generalmente una capacità metabolica aumentata, il che può spiegare la necessità di dosaggi maggiori di omeprazolo per kilogrammo nei bambini rispetto agli adulti.

Torna ad inizio pagina

 

Tossicità ed effetti collaterali

Gli IPP causano pochi effetti collaterali: i più comuni sono nausea, dolore addominale, stipsi, flatulenza e diarrea. Sono stati inoltre riportati casi di miopatia subacuta, artralgie, cefalea e rash cutaneo.

Come già segnalato, gli IPP sono metabolizzati dai citocromi epatici e pertanto possono interferire con leliminazione di altri farmaci con lo stesso tipo di metabolismo.

Gli IPP interagiscono con il warfarin (esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo e rabeprazolo), il diazepam (esomeprazolo e omeprazolo) e la ciclosporina (omeprazolo e rabeprazolo).

Tra gli IPP, solo l'omeprazolo inibisce il CYP2Cl9 (riducendo perciò l'eliminazione di disulfiram, fenitoina e altri farmaci) e induce l'espressione di CYP1A2 (incrementando così l'eliminazione dell'imipramina, di diversi farmaci antipsicotici, della tacrina e della teofillina).

Il trattamento cronico con omeprazolo riduce l'assorbimento della vitamina B12, ma la rilevanza clinica di quest'effetto non è chiara.

Il blocco dell'acidità gastrica può influenzare la biodisponibilità di farmaci come il ketoconazolo, I' ampicillina e i sali di ferro.

L'ipergastrinemia è più frequente e più grave con gli IPP rispetto agli antagonisti del recettore H2, e livelli di gastrina > 500 ng/l si registrano in circa il 5-10% dei soggetti dopo assunzione cronica di omeprazolo. Quest'ipergastrinemia potrebbe predisporre all'ipersecrezione di acido al momento della sospensione della terapia e anche promuovere la formazione di tumori gastrointestinali.

Nei ratti la somministrazione a lungo termine di IPP causa iperplasia delle cellule ECL e sviluppo di tumori carcinoidi gastrici. Benché i livelli di gastrina osservati nei ratti siano circa dieci volte maggiori di quelli presenti negli esseri umani, questa scoperta ha sollevato dubbi circa la possibilità di sviluppo di simili complicanze anche nell'uomo, sebbene non vi siano evidenze univoche a riguardo.

Gli IPP hanno una storia di circa 25 anni d'impiego in tutto il mondo, senza che siano emersi particolari problemi di sicurezza (Klinkenberg-Knol et al., 1994; Kuipers e Meuwissen, 2000).

Torna ad inizio pagina

 

Pubblicità

 

Pagina aggiornata il: 14/02/2014