Modigraf Bugiardino. Fonte A.I.Fa.


Se sei un professionista della salute, consulta anche la Scheda Tecnica di Modigraf


B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Foglio illustrativo: Informazioni per l’utilizzatore

Modigraf 0,2 mg, granulato per sospensione orale Modigraf 1 mg, granulato per sospensione orale Tacrolimus

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

  • Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
  • Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
  • Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
  • Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:

  1. Cos'è Modigraf e a cosa serve
  2. Prima di prendere Modigraf
  3. Come prendere Modigraf
  4. Possibili effetti indesiderati
  5. Come conservare Modigraf
  6. Contenuto della confezione e altre informazioni

  1. Cos’è Modigraf e a cosa serve

    Modigraf contiene il principio attivo tacrolimus. Èun immunosoppressore. In seguito al trapianto d’organo (ad esempio di fegato, di rene, di cuore), il sistema immunitario del corpo cercherà di rigettare il nuovo organo. Modigraf è utilizzato per controllare la risposta immunitaria mettendo il suo corpo in condizione di accettare l’organo trapiantato.

    Può ricevere Modigraf anche per un rigetto in corso di fegato, rene, cuore o altro organo trapiantato o se uno dei trattamenti che stava prendendo non si è dimostrato in grado di controllare tale risposta immunitaria dopo il trapianto.

    Modigraf viene utilizzato negli adulti e nei bambini.

  2. Cosa deve sapere prima di prendere Modigraf Non prenda Modigraf

    • se è allergico a tacrolimus o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).
    • se è allergico a sirolimus (un’altra sostanza usata per prevenire il rigetto dell’organo trapiantato) o a qualsiasi antibiotico macrolide (ad esempio eritromicina, claritromicina, josamicina).

      Avvertenze e precauzioni

      Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Modigraf.

    • se ha o ha avuto problemi al fegato
    • se ha diarrea da più di un giorno
    • se ha forti dolori addominali accompagnati o no da altri sintomi, quali brividi, febbre, nausea o vomito.
    • Se ha un’alterazione dell’attività elettrica del cuore definito “prolungamento QT”.

    Riferisca immediatamente al medico se durante il trattamento soffre di:

    problemi alla vista, come visione offuscata, cambiamenti nella visione dei colori, difficoltà nel vedere i dettagli o se il campo visivo si restringe.

    Il medico può avere necessità di aggiustare la dose di Modigraf.

    Si deve tenere in contatto regolare con il medico. Di tanto in tanto, il medico può ritenere necessario che faccia esami del sangue, delle urine, controlli al cuore o agli occhi per stabilire la dose corretta di Modigraf.

    Deve limitare l’esposizione al sole e ai raggi UV (ultravioletti) mentre sta prendendo Modigraf. Questo perché le terapie immunosoppressive come Modigraf possono aumentare il rischio di tumori della pelle. In caso di esposizione alla luce del sole, indossi vestiti che la proteggono e utilizzi uno schermo solare con un fattore ad alta protezione.

    Altri medicinali e Modigraf

    Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale.

    L’uso di Modigraf insieme a ciclosporina (altro farmaco utilizzato per la prevenzione del rigetto del trapianto d’organo) non è consigliato.

    Le concentrazioni di Modigraf nel sangue possono essere influenzate da altri medicinali che sta prendendo e viceversa le concentrazioni nel sangue degli altri medicinali possono essere alterate dall’assunzione di Modigraf, cosa che può richiedere l’interruzione, un aumento o una diminuzione della dose di Modigraf. In particolare, deve informare il medico se assume o ha recentemente assunto medicinali quali:

    • medicinali antifungini e antibiotici, in particolare i cosiddetti antibiotici macrolidi, utilizzati per trattare le infezioni, quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo, clotrimazolo, e isavuconazolo, eritromicina, claritromicina, josamicina, e rifampicina
    • inibitori della proteasi HIV (ad esempio, ritonavir, nelfinavir, sequinavir), il medicinale potenziatore cobicistat, e le tcombinazioni in compresse, utilizzati per il trattamento delle infezioni da HIV
    • inibitori della proteasi HCV (ad esempio, telapravir, boceprevir, e la combinazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir) utilizzati per il trattamento dell’epatite C –

      nilotinib e imatinib (utilizzati per il trattamento di determinati tipi di cancro)

    • acido micofenolico, utilizzato per inibire il sitema immunitario e prevenire il rigetto del trapianto
    • medicinali per l’ulcera dello stomaco o il reflusso acido (quali omeprazolo, lansoprazolo o cimetidina)
    • anti-emetici utilizzati per trattare la nausea e il vomito (ad esempio, metoclopramide)
    • cisapride o l’antiacido magnesio-alluminio idrossido, utilizzato per trattare il bruciore di stomaco
    • la pillola contraccettiva o altri trattamenti ormonali con etinilestradiolo, trattamenti ormonali con danazolo
    • medicinali utilizzati per il trattamento della pressione sanguigna alta o per problemi cardiaci (ad esempio nifedipina, nicardipina, diltiazem e verapamil)
    • farmaci antiaritmici (amiodarone) usato per controllare le aritmie (battito cardiaco irregolare)
    • medicinali noti come “statine” utilizzati per trattare colesterolo e trigliceridi alti
    • fenitoina o fenobarbital, usati per curare l’epilessia
    • i corticosteroidi prednisolone o metilprednisolone, appartenenti alla classe dei corticosteroidi utilizzati per trattare le infiammazioni o per sopprimere il sistema immunitario (per esempio nel rigetto d’organo)
    • nefazodone, utilizzato per curare la depressione
    • preparazioni erboristiche che contengano l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o estratti di Schisandra sphenanthera.

    Informi il medico se sta prendendo o se ha necessità di prendere ibuprofene (usato per trattare la febbre, l’infiammazione e il dolore), amfotericina B (usato per trattare le infezioni batteriche), farmaci antivirali (usati per trattare le infezioni virali, ad esempio aciclovir). Questi possono peggiorare problemi renali o del sistema nervoso quando assunti insieme a Modigraf.

    Il medico ha anche bisogno di sapere se, mentre sta prendendo Modigraf, sta assumendo integratori di potassio oppure quei diuretici utilizzati per l’insufficienza cardiaca, la pressione sanguigna alta e per le patologie renali (per esempio amiloride, triamterene o spironolattone), farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, ad esempio l’ibuprofene), utilizzati contro la febbre, per trattare gli stati infiammatori e il dolore, gli anticoagulanti (fluidificanti del sangue), o i medicinali per il diabete assunti per via orale.

    Se deve vaccinarsi, ne parli prima con il medico.

    Modigraf con cibi e bevande

    Prenda Modigraf generalmente a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima o da 2 a 3 ore dopo i pasti. Eviti il pompelmo e il succo di pompelmo durante l’utilizzo di Modigraf, dal momento che può variarne la concentrazione nel sangue.

    Gravidanza e allattamento

    Se assume Modigraf durante la gravidanza, questo può arrivare al bambino attraverso la placenta. Esso può potenzialmente influenzare la salute del bambino o all’inverso, influire sul decorso della gravidanza. Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicinale.

    Modigraf passa nel latte materno. Perciò non deve allattare al seno durante la terapia con Modigraf.

    Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

    Non guidi e non usi strumenti o macchinari se avverte senso di perdita di equilibrio o sonnolenza, oppure ha problemi a vedere in maniera chiara dopo aver preso Modigraf. Tali effetti sono stati riscontrati in misura maggiore se assume anche alcool.

    Modigraf contiene lattosio

    Modigraf contiene lattosio (lo zucchero del latte). Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

  3. Come prendere Modigraf

    Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. Modigraf deve essere prescritto dal medico specializzato nella cura dei pazienti trapiantati e con esperienza nell’uso di farmaci che controllano il sistema immunitario (immunosoppressivi).

    Si assicuri di ricevere sempre la stessa formulazione di tacrolimus quando ritira la prescrizione, a meno che lo specialista in trapianti abbia concordato la modifica della formulazione di tacrolimus.

    Questo medicinale deve essere assunto due volte al giorno. Se l’aspetto di questo medicinale non è quello dei normali granuli bianchi, o se le istruzioni sulla dose sono cambiate, si rivolga al medico o al farmacista appena possibile per accertarsi che abbia ricevuto il medicinale corretto.

    La dose iniziale per prevenire il rigetto dell’organo che le è stato trapiantato verrà stabilita dal medico e calcolata in base al peso. La dose giornaliera appena dopo il trapianto sarà generalmente compresa

    nell’intervallo 0,075 – 0,30 mg per kg di peso corporeo per giorno in base all’organo trapiantato. Gli stessi dosaggi devono essere utilizzati quando viene trattato un rigetto.

    La dose dipende dalle condizioni generali e da quale altro medicinale immunosuppressivo sta assumendo.

    Bambini e adolescenti

    I bambini e gli adolescenti riceveranno le dosi di Modigraf calcolate con la stessa procedura di quelle dell’adulto. In generale, i bambini necessitano di dosi più elevate per kg di peso corporeo per poter raggiungere gli stessi livelli plamatici effettivi dell’adulto.

    Subito dopo l’inizio del trattamento con Modigraf le sarà richiesto dal medico di sottoporsi a frequenti esami del sangue per definire la dose corretta e per adattare tale dose di volta in volta. Il medico generalmente ridurrà la dose di Modigraf una volta che la condizione si sarà stabilizzata. Il medico le dirà esattamente quante bustine prendere.

    E’ indispensabile che assuma Modigraf ogni giorno finchè avrà bisogno di immunosoppressione per prevenire il rigetto dell’organo trapiantatole. Deve mantenersi in stretto contatto con il medico.

    Modigraf deve essere assunto due volte al giorno per via orale, solitamente al mattino e alla sera. Prendere Modigraf a stomaco vuoto oppure 2 o 3 ore dopo il pasto. Attendere almeno 1 ora prima di assumere il pasto successivo.

    Come preparare Modigraf bustine per l’utilizzo?

    Il medico la informerà sul numero di bustine che sarà necessario aprire e sulla quantità di acqua richiesta per la preparazione della sospensione. Per una misurazione accurata del volume di acqua potrà utilizzare una siringa o un cilindro graduato.

    Versi il volume previsto di acqua (a temperatura ambiente), fino a un massimo di 50 ml, in un bicchiere o in una tazza. Appoggi la tazza con l’acqua su una superficie stabile. Non usi tazze o cucchiai fatti di PVC (polivinilcloruro) per prendere Modigraf perché la sostanza attiva contenuta in Modigraf può aderire al PVC. Apra con attenzione il numero di bustine prescritto, ad esempio con un paio di forbici nel punto indicato con una freccia. Tenga la bustina aperta tra il pollice e l’indice sopra la tazza con la parte aperta della bustina rivolta verso il basso. Picchietti delicatamente sul fondo della bustina e versi il contenuto di ciascuna bustina nel bicchiere o nella tazza che contiene l’acqua. Non utilizzi nessun utensile o nessun liquido per svuotare la bustina. Se segue le presenti istruzioni otterrà la quantità giusta di granulato dalla bustina. E’ normale che parte del granulato rimanga nella bustina; la bustina è stata appositamente studiata.

    Mescoli o ruoti delicatamente finchè il granulato è completamente in sospensione. La sospensione può essere aspirata con una siringa o ingerita direttamente dal paziente. Il liquido ha un sapore dolce.

    Risciacqui il bicchiere o la tazza con la stessa quantità di acqua e la beva. Il liquido deve essere assunto immediatamente dopo la preparazione.

    Se prende più Modigraf di quanto deve

    Se ha assunto accidentalmente troppo Modigraf contatti immediatamente il medico o il Pronto Soccorso dell’ospedale a lei più vicino.

    Se dimentica di prendere Modigraf

    Non prenda una dose doppia per compensare le dosi singole dimenticate.

    Se ha dimenticato di prendere Modigraf, aspetti fino al momento della dose successiva e poi continui come prima.

    Se interrompe il trattamento con Modigraf

    L’interruzione del trattamento con Modigraf può aumentare il rischio di rigetto dell’organo che le è stato trapiantato. Non sospenda il trattamento a meno che il medico non le dica di farlo.

    Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

  4. Possibili effetti indesiderati

    Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

    Modigraf riduce i meccanismi di difesa (sistema immunitario) del corpo che non sarà più così efficiente nel combattere le infezioni. Quindi può essere più soggetto alle infezioni mentre sta assumendo Modigraf. Si possono verificare gravi effetti indesiderati, comprese reazioni allergiche e anafilattiche (un tipo di reazione allergica molto seria con perdita di conoscenza e difficoltà respiratoria che richiede un immediato intervento medico). È stata segnalata la comparsa di tumori benigni e maligni in seguito al trattamento con Modigraf.

    Sono stati riportati casi di aplasia pura delle cellule della serie rossa (una riduzione molto grave del numero delle cellule della serie rossa), agranulocitosi (una riduzione grave del numero delle cellule bianche) e anemia emolitica (ridotto numero dei globuli rossi causato da anomala rottura). Non è noto con esattezza quanto spesso si verifichino questi effetti indesiderati.

    Effetti indesiderati molto comuni (possono interessare più di 1persona su 10)

    • Aumento di glucosio nel sangue, diabete mellito, aumento del potassio nel sangue
    • Difficoltà a dormire
    • Tremore, mal di testa
    • Aumento della pressione sanguigna
    • Risultati anomali di esami di funzionalità del fegato
    • Diarrea, nausea
    • Problemi renali

      Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10)

    • Riduzione del numero delle cellule del sangue (piastrine, globuli rossi o globuli bianchi), aumento del numero dei globuli bianchi, anomalie nel numero dei globuli rossi (evidenziati negli esami del sangue)
    • Diminuzione del magnesio, del fosfato, del potassio, del calcio o del sodio nel sangue, aumento dei liquidi, aumento dell’acido urico o dei lipidi nel sangue, diminuzione dell’appetito, aumento dell’acidità nel sangue, altri cambiamenti nell’equilibrio salino del sangue (evidenziati negli esami del sangue)
    • Sintomi di ansietà, confusione e disorientamento, depressione, sbalzi d’umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali
    • Crisi convulsive, alterazioni della coscienza, formicolio e intorpidimento di mani e piedi (a volte doloroso), senso di perdita di equilibrio, compromessa capacità di scrivere, disturbi del sistema nervoso
    • Visione sfocata, aumentata sensibilità alla luce, disturbi all’occhio
    • Ronzii nell’orecchio
    • Riduzione del flusso sanguigno nei vasi cardiaci, aumento del battito cardiaco
    • Sanguinamento, blocco completo o parziale dei vasi sanguigni, pressione sanguigna bassa
    • Respiro affannoso, cambiamenti nel tessuto respiratorio-polmonare, raccolta di liquidi attorno al polmone, infiammazione della gola, tosse, sintomi simil-influenzali
    • Problemi gastrici quali infiammazione o ulcera che causano dolore addominale o diarrea, sanguinamento a livello dello stomaco, infiammazione o ulcera nella bocca, accumulo di liquidi nello stomaco, vomito, dolori addominali, indigestione, stitichezza, presenza di gas intestinale (flatulenza), gonfiore, feci molli
    • Patologie del condotto biliare, ingiallimento della pelle dovuto a problemi del fegato, danno e infiammazione del fegato
    • Prurito, eruzione cutanea, perdita di capelli, acne, aumentata sudorazione
    • Dolore alle articolazioni, agli arti, alla schiena e ai piedi, crampi muscolari
    • Insufficiente funzionalità renale, ridotta produzione di urine, minzione ridotta o dolorosa
    • Debolezza generale, febbre, gonfiore (edema), dolore e disagio, aumento dell’enzima fosfatasi alcalina nel sangue, aumento di peso, sensazione di alterazione nella percezione della temperatura –

      Insufficiente funzionalità dell’organo trapiantato

      Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100)

    • Alterazioni dei processi di coagulazione, riduzione del numero di tutti i tipi di cellule del sangue (evidenziata dagli esami del sangue)
    • Disidratazione, incapacità ad urinare
    • Risultati anomali negli esami del sangue: riduzione delle proteine o dello zucchero, aumento del fosfato, aumento dell’enzima lattato-deidrogenasi
    • Coma, emorragie cerebrali, ictus, paralisi, disordini cerebrali, alterazioni del linguaggio e dell’espressione, problemi di memoria
    • Opacizzazione del cristallino, indebolimento dell’udito
    • Battito irregolare, sospensione del battito, ridotta resa del cuore, disturbi del muscolo cardiaco, ispessimento del muscolo cardiaco, battito aumentato, elettrocardiogramma (ECG) anomalo, ritmo e frequenza cardiaca alterati
    • Trombo in una vena degli arti, shock
    • Difficoltà a respirare, disturbi dell’apparato respiratorio, asma
    • Blocco intestinale, aumento dei livelli ematici dell’enzima amilasi, reflusso del contenuto dello stomaco nella gola, svuotamento gastrico ritardato
    • Infiammazione della pelle, sensazione di bruciore durante l’esposizione al sole
    • Dolore alle articolazioni
    • Mestruazioni dolorose e perdite mestruali anomale
    • Insufficienza di diversi organi, malattia simil-influenzale, aumentata sensibilità al caldo e al freddo, sensazione di oppressione a livello toracico, sensazione di irrequietezza e di disagio, perdita di peso.

      Effetti indesiderati rari (possono interessare fino a 1 persona su 1000)

    • Piccole emorragie della pelle causate da coaguli del sangue
    • Aumento della rigidità muscolare
    • Cecità, sordità
    • Raccolta di liquidi attorno al cuore
    • Sindrome da mancanza acuta di respiro
    • Formazione di cisti nel pancreas
    • Problemi di circolazione del sangue a livello del fegato
    • Malattia grave con formazione di vesciche sulla pelle, nella bocca, sugli occhi e sui genitali, aumento della presenza di peli
    • Sete, svenimenti, sensazione di costrizione toracica, diminuzione della mobilità, ulcera.

      Effetti indesiderati molto rari (possono interessare fino a 1 persona su 10000)

    • Debolezza muscolare
    • Ecocardiogramma alterato
    • Insufficienza epatica
    • Minzione dolorosa con presenza di sangue nelle urine – Aumento del tessuto adiposo.

    Non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili): –

    Anomalie del nervo ottico (neuropatia ottica).

    Bambini e adolescenti

    Nei bambini e negli adolescenti possono manifestarsi gli stessi effetti indesiderati dell’adulto.

    Segnalazione degli effetti indesiderati

    Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

    Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

  5. Come conservare Modigraf

    Tenere Modigraf fuori dalla vistae dalla portata dei bambini.

    Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone e sulla bustina dopo “Scad.”. La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese.

    Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Dopo la preparazione, la sospensione deve essere assunta immediatamente.

    Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

  6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Modigraf

  • Il principio attivo è tacrolimus.

    Ciascuna bustina di Modigraf da 0,2 mg granulato contiene 0,2 mg di tacrolimus (come monoidrato).

    Ciascuna bustina di Modigraf da 1 mg granulato contiene 1 mg di tacrolimus (come monoidrato).

  • Gli altri componenti sono:

Lattosio monoidrato, ipromellosa (E464) e croscarmellosa sodica (E468).

Descrizione dell’aspetto di Modigraf e contenuto della confezione

Modigraf granulato per sospensione orale è costituito da granuli bianchi contenuti in una bustina. E’ disponibile una confezione contenente 50 bustine.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden Paesi Bassi

Produttore

Astellas Ireland Co., Ltd. Killorglin, County Kerry Irlanda

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

v a

Biocodex UAB

T

Luxembourg/Luxemburg e

България

Астелас Фарма ЕООД Teл.: + 359 2 862 53 72

Česká republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +420 236 080300

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Danmark

Astellas Pharma a/s Tlf: + 45 43 430355

Astellas Pharma B.V.Branch l Belgique/Belgien : Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

+

Magyarország 3

Astellas Pharma Kft. 7

Tel.: + 36 1 577 8200 0

Malta 3

E.J. Busuttil Ltd. 7

Tel: +356 21447184

4

Deutschland Nederland 0

8

L

i 6

e 8

t 1

u

Astellas Pharma GmbH Tel: + 49 (0)89 454401

Astellas Pharma B.V. Tel: + 31 (0)71

5455745 Eesti

Biocodex OÜ

Tel: +372 6 056 014

Norge

Astellas Pharma

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Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900

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Astellas Pharma S.A. Tel: + 34 91 4952700

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France

Astellas Pharma S.A.S. Tél: + 33 (0)1 55917500

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România

S.C.Astellas Pharma SRL

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Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: + 353 (0)1 4671555

Slovenija

Astellas Pharma d.o.o. Tel: +386 (0) 14011 400

Ísland

Vistor hf

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +421 2 4444 2157

Italia

Astellas Pharma S.p.A. Tel: + 39 02 921381

Suomi/Finland

Astellas Pharma

Puh/Tel: + 358 (0)9 85606000

Κύπρος

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Sverige

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United Kingdom

Astellas Pharma Ltd.

Tel: + 44 (0) 203 379 8700

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu/.

ALLEGATO IV

CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVAZIONI PER LA VARIAZIONE DEI TERMINI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Conclusioni scientifiche

Tenendo conto della valutazione del Comitato per la valutazione dei rischi in farmacovigilanza (Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee, PRAC) del Rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (Periodic Safety Update Report, PSUR) per tacrolimus (formulazioni sistemiche), le conclusioni scientifiche del Comitato dei medicinali per uso umano (Committee for Human Medicinal Products, CHMP) sono le seguenti:

Interazione con isavuconazolo

Isavuconazolo è un inibitore moderato del CYP3A4/5 e l'uso concomitante con substrati come l’immonosoppressore tacrolimus può aumentare l'esposizione sistemica al tacrolimus. Isavuconazolo è disponibile come soluzione iniettabile per l’aspergillosi invasiva e le mucormicosi in pazienti per i quali l'amfotericina B è inappropriata. In seguito alla revisione di due casi di letteratura, di uno studio

farmacocinetico pubblicato su adulti sani e di uno studio retrospettivo su pazienti trapiantati di fegato, dal momento che i pazienti trapiantati possono essere particolarmente suscettibili alle infezioni fungine a causa dell'immunosoppressione e che l'uso di isavuconazolo nel caso in cui l'amfotericina B non è considerata appropriata non è improbabile in questa popolazione, il PRAC ritiene che le informazioni sul prodotto per tacrolimus devono essere aggiornate al fine di riflettere il potenziale di questa interazione.

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Interazione con cobicistat

Cobicistat è un inibitore selettivo del CYP3A4. Il segnale dell'interazione farmaco-farmaco tra cobicistat e tacrolimus è stato aperto sulla base di un caso di letteratura identificato, seguito da altri quattro casi identificati in Eudravigilance, inclusi due casi di letteratura. Sebbene il numero di casi identificati nel contesto dell'esposizione a tacrolimus sia basso, un'interazione farmacocinetica attraverso il CYP3A4 è biologicamente plausibile e già inclusa nei RCP di prodotti che contengono cobicistat stesso. Dato che tacrolimus ha uno stretto indice terapeutico associato a tossicità a dosi elevate, le informazioni sul prodotto devono essere aggiornate per riflettere il potenziale di questa interazione.

Interazione con inibitori della tirosin-chinasi nilotinib e imatinib

Nilotinib è un inibitore relativamente forte del CYP3A4 e potrebbe essere necessario un adeguato monitoraggio e un aggiustamento della dose per substrati del CYP3A4 che hanno un indice terapeutico ristretto durante il trattamento con nilotinib, incluso tacrolimus. Imatinib è sia un substrato che un inibitore del CYP3A4, si raccomanda quindi cautela durante l'uso concomitante con substrati del CYP3A4 che hanno uno stretto indice terapeutico come tacrolimus. A seguito di un caso identificato di interazioni tra tacrolimus e nilotinib e due casi per imatinib, considerati la plausibilità biologica, lo stretto indice terapeutico di tacrolimus e il contesto clinico specialistico per l'uso concomitante di questi medicinali, si raccomanda l'aggiornamento delle informazioni sul prodotto.

Interazione con ritonavir (presente nelle combinazioni antivirali ad azione diretta per l'epatite C) Ritonavir è presente in associazione a dose fissa con ombitasvir e paritaprevir che viene somministrato con o senza dasabuvir per il trattamento dell'epatite C. In questa combinazione agisce come potenziatore di PK, non come un agente antivirale. Le informazioni sul prodotto di tacrolimus mettono in guardia circa la potenziale interazione con ritonavir nel contesto dell'uso come inibitore della proteasi dell'HIV. Sulla base dello studio della farmacocinetica, di un’analisi retrospettiva e di sostanziali raccomandazioni di aggiustamento del dosaggio nell'ambito dei RCP di ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e Dasabuvir, il PRAC considera che le interazioni con ombitasvir / paritaprevir / ritonavir +/- dasabuvir devono essere incluse nelle informazioni sul prodotto.

Interazione con acido micofenolico

A seguito della revisione di uno studio non clinico, di uno studio di farmacocinetica e di diversi altri studi, si ritiene che quando tacrolimus viene prescritto con una certa dose di un un prodotto a base di acido micofenolico (MPA), l'esposizione a MPA è più alta con la co-somministrazione di tacrolimus piuttosto che con la somministrazione concomitante di ciclosporina, perché la ciclosporina interrompe il ricircolo enteroepatico dell'MPA al contrario di tacrolimus. La modifica delle informazioni sul prodotto è raccomandata per informare i medici relativamente al passaggio dalla ciclosporina a tacrolimus in presenza di acido micofenolico.

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Neuropatia ottica

A seguito di una serie di casi identificati che descrivono pazienti con neuropatia ottica bilaterale in associazione con la profilassi con tacrolimus, i titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio sono stati invitati a fornire una revisione cumulativa sulla potenziale associazione con la neuropatia ottica. Le evidenze disponibili supportano un nesso causale tra tacrolimus e neuropatia ottica e pertanto l'aggiornamento delle informazioni sul prodotto è giustificato sulla base di casi di dechallenge positivo e di plausibile relazione temporale.

Microangiopatia trombotica

A seguito di un caso ricevuto da Swissmedic, di un caso pubblicato in letteratura in un trapiantato di rene, di un'analisi retrospettiva su 14 pazienti e di una revisione sistematica della letteratura, si ritiene che vi sia evidenza di microangiopatia trombotica tossico-mediata indotta da tacrolimus (TMA) con normale attività di ADAMTS13. Pertanto, le informazioni sul prodotto vengono aggiornate per informare i medici che tacrolimus può causare TMA con normale attività di ADAM-TS.

Il CHMP concorda con le conclusioni scientifiche del PRAC.

Motivazioni per la variazione dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Sulla base delle conclusioni scientifiche su tacrolimus (formulazioni sistemiche) il CHMP ritiene che il rapporto beneficio/rischio dei medicinali contenenti tacrolimus (formulazioni sistemiche) sia invariato fatte salve le modifiche proposte alle informazioni sul medicinale.

Il CHMP raccomanda la variazione dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio.

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