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Emistop: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Emistop

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Emistop: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Emistop

INDICE DELLA SCHEDA

Emistop: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Emistop 2mg/ml Soluzione iniettabile.

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml di soluzione contiene 2 mg di ondansetrone come ondansetrone cloridrato diidrato.

Ogni fiala in vetro da 2 m1 di soluzione contiene 4 mg di ondansetrone (come ondansetrone cloridrato diidrato).

Ogni fiala in vetro da 5 m1 di soluzione (contenente 4 m1 di soluzione) contiene 8 mg di ondansetrone (come cloridrato diidrato).

Ogni ml di soluzione contiene 3,6 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile. Soluzione chiara e incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Emistop 2mg/ml soluzione iniettabile è indicato per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia e radioterapia citotossica e per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito post-operatori (PONV).

Popolazione pediatrica:

Ondansetrone è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia (CINV) nei bambini di età ≥ di 6 mesi, e per la prevenzione e il trattamento di PONV nei bambini di età ≥ di 1 mese.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Per iniezione endovenosa, infusione endovenosa dopo diluizione o somministrazione intramuscolare. Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

I medici prescrittori che intendono utilizzare ondansetrone nella prevenzione della nausea ritardata e del vomito associato alla chemioterapia e alla radioterapia negli adulti, negli adolescenti o nei bambini, devono tener conto delle pratiche mediche correnti e delle appropriate linee guida.

Nausea e Vomito indotti da Chemioterapia e Radioterapia Adulti:

Il potenziale emetogeno del trattamento per il cancro varia in base alle dosi e alle combinazioni dei regimi di chemioterapia e di radioterapia utilizzati. L’intervallo di dose di Emistop 2mg/ml soluzione iniettabile o per infusione è di 8-32 mg/die e selezionato come descritto di seguito.

Chemioterapia e Radioterapia con potere altamente emetogeno:

Per i pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia con potere altamente emetogeno, devono essere somministrati 8mg di ondansetrone come lenta iniezione endovenosa, infusione endovenosa di 15 minuti o iniezione intramuscolare immediatamente prima del trattamento, seguita da 8 mg per via orale ogni 12 ore.

Per proteggere contro l’emesi ritardata o prolungata dopo le prime 24 ore, il trattamento orale o rettale con l’ondansetrone deve essere continuato fino a 5 giorni dopo un ciclo di trattamento. La dose raccomandata per la somministrazione orale è 8 mg due volte al giorno o 16 mg per via rettale una volta al giorno.

Per la somministrazione orale o rettale fare riferimento all’RCP di ondansetrone compresse e supposte, rispettivamente.

Chemioterapia con potere altamente emetogeno:

Per i pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena, ad esempio, cisplatino ad alte dosi, ondansetrone può essere somministrato sia per via rettale, endovenosa o intramuscolare.

È stato dimostrato che l’ondansetrone è ugualmente efficace dopo le prime 24 ore di chemioterapia nei seguenti regimi posologici:

Una dose singola di 8 mg attraverso una lenta iniezione endovenosa o intramuscolare immediatamente prima della chemioterapia.

Una dose di 8 mg attraverso una lenta iniezione endovenosa o intramuscolare o una breve infusione nell’arco di 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia, seguita da due ulteriori dosi per via endovenosa o intramuscolare di 8 mg a intervalli da due a quattro ore o da una infusione costante di 1 mg/ora fino a 24 ore.

Una dose singola di 32 mg diluita in 50-100 m1 di sodio cloruro 9mg/ml (0,9% w/v) o un’altra infusione liquida compatibile (vedere la compatìbìlìtà con le soluzìonì per ìnfusìone al paragrafo 6.6) e infusa per non meno di 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia.

Dosi superiori a 8 mg e fino a 32mg di ondansetrone possono essere somministrate so1o per infusione endovenosa diluita in 50-100ml di soluzione salina o altra infusione liquida compatibile (vedere le precauzìonì farmaceutìche) e infusa per non meno di 15 minuti.

La selezione del regime posologico deve essere determinata in base alla gravità della prova emetogena.

L’efficacia dell’ondansetrone nella chemioterapia altamente emetogena può essere aumentata dall’aggiunta di una singola dose endovenosa di desametasone sodio fosfato, 20 mg somministrati prima della chemioterapia.

Per proteggere contro l’emesi ritardata o prolungata dopo le prime 24 ore, il trattamento con l’ondansetrone in forma diversa da quella endovenosa deve essere continuato dopo un ciclo di trattamento. La somministrazione orale raccomandata è di 8 mg due volte al giorno.

Popolazione pediatrica:

CINV nei bambini di età ≥ di 6 mesi e negli adolescenti

La dose per CINV può essere calcolata sulla base della superficie corporea (BSA) o del pesoedere

qui di seguito. La dose calcolata sul peso risulta essere più alta della dose totale giornaliera rispetto a quella basata sul BSA (paragrafi 4.4. e 5.1).

Ondansetrone iniezione deve essere diluito in destrosio al 5% o sodio cloruro allo 0,9% o in altri liquidi per infusione compatibili (vedere paragrafo 6.6) ed infuso per via endovenosa con un tempo non inferiore a 15 minuti.

Non ci sono dati clinici provenienti da studi controllati sull’uso di ondansetrone nella prevenzione della ritardata o prolungata CINV. Non ci sono dati provenienti da studi clinici controllati sull’uso di ondansetrone per il trattamento della nausea e del vomito nei bambini indotti dalla radioterapia.

Dosaggio in base al BSA:

Ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come una singola dose endovenosa di 5 mg/m2. La dose per via endovenosa non deve essere superiore a 8 mg.

La somministrazione orale può cominciare dodici ore dopo e può essere prolungata per un massimo di 5 giorni (Tabella 1).

Tabella 1: dosaggio per la chemioterapia basato sul BSA – Bambini di età  di 6 mesi ed adolescenti

BSAGiomo 1 (a,b)Giomo 2-6 (b)
<0.6 m²5 mg/m²e.v. più 2 mg sciroppo dopo 12 ore2 mg sciroppo ogni 12 ore
≥0.6 m²5 mg/m²e.v. più 4 mg sciroppo o compressa dopo 12 ore4 mg sciroppo o compressa ogni 12 ore

a La dose per via endovenosa non deve essere superiore a 8 mg.

b La dose totale giornaliera non deve superare la dose per adulti di 32 mg

Dosaggio per peso corporeo:

La dose calcolata sul peso risulta essere più alta della dose totale giornaliera rispetto a quella basata sul BSA (paragrafi 4.4. e 5.1).

Ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia, come una singola dose per via endovenosa di 0,15 mg / kg. La dose per via endovenosa non deve essere superiore a 8 mg.

Due ulteriori dosi per via endovenosa possono essere somministrate a intervalli di 4 ore. La dose totale giornaliera non deve superare la dose per adulti di 32 mg.

La somministrazione orale può cominciare dodici ore dopo e può essere prolungata per un massimo di 5 giorni (Tabella 2).

Tabella 2: Dosaggio per la chemioterapia basato sul peso – Bambini di età  di 6 mesi ed adolescenti

PesoGiomo 1(a,b)Giomo 2-6(b)
≤10 kgFino a 3 dosi di 0.15 mg/kg ogni 4 ore2 mg sciroppo ogni 12 ore
>10 kgFino a 3 dosi di 0.15 mg/kg ogni 4 ore4 mg sciroppo o compressa ogni 12 ore

a La dose per via endovenosa non deve essere superiore a 8 mg.

b La dose totale giornaliera non deve superare la dose per adulti di 32 mg

Anziani:

L’ondansetrone è ben tollerato dai pazienti al di sopra dei 65 anni e non è richiesta alcuna modifica della dose, della sequenza o della via di somministrazione.

Vedere anche paragrafo "Popolazioni speciali".

Nausea e Vomito Post-Operatori (PONV) Prevenzione del PONV

Adulti:

Per la prevenzione del PONV, l’ondansetrone può essere somministrato per iniezione endovenosa o intramuscolare o per altre forme di dosaggio.

L’ondansetrone può essere somministrato come singola dose di 4 mg per iniezione intramuscolare o lenta iniezione endovenosa al momento dell’anestesia.

Trattamento del PONV

Si raccomanda una dose singola di 4-8 mg attraverso iniezione intramuscolare o una lenta iniezione endovenosa.

Popolazione pediatrica:

PONV nei bambini di età 

di 1 mese ed adolescenti

Per la prevenzione del PONV in pazienti pediatrici che hanno subito un intervento sotto anestesia generale, può essere somministrata una singola dose di ondansetrone attraverso una lenta iniezione endovenosa (non meno di 30 secondi) alla dose di 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg sia prima, durante, che dopo l’induzione dell’anestesia.

Per il trattamento del PONV già instaurato in pazienti pediatrici che hanno subito un intervento chirurgico sotto anestesia generale può essere somministrata, una singola dose di ondansetrone attraverso lenta iniezione endovenosa (non meno di 30 secondi) alla dose di 0,1 mg/kg fino ad un massimo di 4 mg.

Non ci sono dati sull’uso di ondansetrone nel trattamento del PONV nei bambini al di sotto dei 2 anni di età.

Anziani:

Vi è un’esperienza limitata sull’uso dell’ondansetrone nella prevenzione e nel trattamento della nausea e del vomito post-operatori (PONV) negli anziani, tuttavia l’ondansetrone è ben tollerato in pazienti di età superiore a 65 anni sottoposti a chemioterapia.

Vedere anche paragrafo "Popolazioni Speciali ".

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza renale:

Non è richiesta nessuna alterazione della dose giornaliera o della frequenza delle dosi o della via di somministrazione.

Pazienti con insufficienza epatica:

La clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita sierica è significativamente prolungata in soggetti con insufficienza epatica da moderata a grave. In questi pazienti non si deve superare il dosaggio giornaliero totale di 8 mg.

Pazienti con ridotto metabolismo della sparteina e della debrisochina:

L’emivita di eliminazione dell’ondansetrone non è alterata in soggetti classificati come scarsi metabolizzatori della sparteina e della debrisochina. Di conseguenza, in questi pazienti una dose ripetuta fornirà dei livelli di esposizione al farmaco non differenti da quelli della popolazione generale. Non è richiesta alcuna modifica della dose giornaliera o della frequenza delle dosi.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità all’ondansetrone o agli altri antagonisti selettivi del recettore 5-HT3 (per esempio granisetrone, dolasetrone) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che hanno mostrato ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi del recettore 5HT3.

Il medicinale non deve essere usato nei bambini al di sotto dei due anni di età perché in questi pazienti l’esperienza è limitata.

Poiché è noto che l’ondansetrone aumenta il tempo di transito nell’intestino crasso, i pazienti con segni di ostruzione intestinale sub-acuta devono essere monitorati dopo la somministrazione.

Poichè finora c’è scarsa esperienza sull’uso di ondansetrone, nei pazienti cardiopatici, occorre esercitare cautela quando ondansetrone viene somministrato in concomitanza con anestetici in pazienti con aritmie o disturbi della conduzione cardiaca o in pazienti in trattamento con agenti anti- aritmici o beta-bloccanti.

L’equilibrio rischio-beneficio della prescrizione di ondansetrone deve essere valutato in pazienti con precedente alterazione dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.8).

In pazienti con chirurgia adenotonsillare, la prevenzione della nausea e del vomito con l’ondansetrone può mascherare un sanguinamento occulto. Pertanto, questi pazienti devono essere monitorati con attenzione dopo la somministrazione dell’ondansetrone.

Popolazione pediatrica:

I pazienti pediatrici che ricevono ondansetrone con agenti chemioterapici epatotossici devono essere strettamente monitorati per la funzionalità epatica compromessa.

CINV

Quando viene calcolata la dose su base mg/kg e quando vengono somministrate tre dosi ad intervalli di 4 ore, la dose giornaliera totale sarà superiore a una singola dose di 5mg/m2 se seguita da una dose orale. L’efficacia comparata di questi due differenti regimi di dosaggio non è stata studiata in studi clinici. Il confronto incrociato tra diversi studi clinici indica un’efficacia simile per entrambi i regimi (paragrafo 5.1).

Ondansetrone contiene 2,52 mmol (57,6 mg) di sodio per la dose massima giornaliera di 32 mg. Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti che seguono una dieta per il controllo del sodio.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Effetti di ondansetrone su altre specialità medicinali

Non ci sono evidenze che l’ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri farmaci comunemente ad esso co-somministrati. Studi specifici hanno mostrato che l’ondansetrone non interagisce con alcool, temazepam, furosemide, tramadolo, alfentanil, propofol e tiopental.

Tramadolo

I dati provenienti da studi limitati indicano che l’ondansetrone può ridurre l’effetto analgesico del tramadolo.

Effetti di altri prodotti medicinali su ondansetrone

L’ondansetrone è metabolizzato da diversi enzimi epatici multipli del citocromo P450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A causa della molteplicità degli enzimi metabolici in grado di metabolizzare l’ondansetrone, l’inibizione enzimatica o la ridotta attività di un enzima (per esempio deficienza genetica del CYP2D6) viene normalmente compensata da altri enzimi e deve avere come risultato un piccolo o poco significativo cambiamento della clearance globale dell’ondansetrone o delle dosi necessarie.

Fenitoina Carbamazepina e Rifampicina: In pazienti trattati con potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio Fenitoina, Carbamazepina e Rifampicina), la clearance orale dell’ondansetrone risultava aumentata e le concentrazioni ematiche diminuite.

L’uso di ondansetrone con farmaci che prolungano l’intervallo QT può causare un ulteriore prolungamento dell’intervallo QT.

L’uso concomitante di ondansetrone con farmaci cardiotossici (es. antracicline) può aumentare il rischio di aritmie (paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi a un numero limitato di gravidanze esposte non indicano alcun evento avverso di ondansetrone sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Fino ad ora, non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti. Gli studi animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Tuttavia gli studi animali non sempre sono predittivi della risposta umana. Deve essere esercitata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza, soprattutto nel primo trimestre. Deve essere eseguita un’attenta valutazione del rischio/beneficio.

Allattamento

I test hanno dimostrato che ondansetrone passa nel latte degli animali che allattano (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, si raccomanda alle madri che prendono ondansetrone di non allattare i loro bambini.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile non compromette la capacità di guidare ed usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli eventi avversi sono elencati qui sotto secondo una classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1,000, < 1/100), raro (da  1/10,000 a <1/1,000) e molto raro (< 1/10,000 e casi isolati). Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni sono stati generalmente determinati dai dati degli studi clinici. E’ stata presa in considerazione l’incidenza nel placebo. Gli eventi rari e molto rari sono stati generalmente determinati da dati spontanei di post-commercializzazione. Le seguenti frequenze sono state stimate alle dosi standard raccomandate di ondansetrone secondo l’indicazione e la formulazione.

Disturbi del sistema immunitario:

Raro: reazioni immediate di ipersensibilità, a volte gravi, che includono anafilassi. L’anafilassi può essere fatale.

Reazioni di ipersensibilità sono state inoltre osservate in pazienti ipersensibili ad altri antagonisti selettivi del 5HT3.

Patologie del sistema nervoso:

Raro: Sono stati riportati casi che indicano movimenti involontari, come reazioni extrapiramidali, ad es. crisi oculogiriche/reazioni distoniche senza evidenza definitiva di postumi clinici persistenti; raramente sono stati osservati attacchi epilettici, benchè nessun meccanismo farmacologico noto possa essere ritenuto riconducibile all’ondansetrone nel causare questi effetti.

Patologie cardiache:

Raro: Dolore toracico con o senza depressione del segmento ST, aritmie cardiache, ipotensione e bradicardia. In casi individuali, il dolore toracico e le aritmie cardiache possono essere fatali.

Molto raro: Sono stati osservati cambiamenti transitori dell’elettrocardiogramma, incluso prolungamento dell’intervaIlo QT, principalmente dopo la somministrazione endovenosa di ondansetrone.

PatoIogie gastrointestinali:

Comune: è noto che ondansetrone aumenta il tempo di transito nell’intestino crasso e può causare costipazione in alcuni pazienti.

Patologie epatobiliari:

Non comune: Aumenti asintomatici nei valori della funzione epatica*. *Questi eventi sono stati osservati di frequente in pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità intorno al sito di iniezione (ad es. rash, orticaria, prurito), che a volte si estendono lungo la vena di somministrazione del prodotto.

Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione:

Comune: cefalea, sensazione di vampata o di calore, singhiozzo.

Raro: Disturbi visivi transitori (ad es. visione offuscata) e vertigini durante la somministrazione endovenosa rapida di ondansetrone.

In casi individuali è stata riferita cecità transitoria in pazienti trattati con agenti chemioterapici incluso il cisplatino. La maggior parte dei casi riportati si è risolto entro 20 minuti.

Popolazione pediatrica

Il profilo degli eventi avversi nei bambini e negli adolescenti è paragonabile a quello osservato negli adulti.

04.9 Sovradosaggio

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Al momento si sa poco in merito al sovradosaggio dell’ondansetrone tuttavia, ad un numero limitato di pazienti sono stati somministrati sovradosaggi. Le manifestazioni che sono state riportate includono disturbi visivi, grave stipsi, ipotensione e un episodio vasovagale con un transitorio blocco AV di secondo grado. In molti casi, tali eventi si sono risolti completamente. Non c’è un antidoto specifico per l’ondansetrone, pertanto in tutti i casi di sospetto sovradosaggio, deve essere somministrata una terapia sintomatica e di supporto in modo appropriato.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo farmacoterapeutico: Antiemetici e antinausea. Antagonisti della serotonina (5HT3). Codice ATC: A04AA01

L’ondansetrone è un potente antagonista, altamente selettivo del recettore 5HT3. La sua precisa modalità di azione nel controllo della nausea e del vomito non è nota.

Gli agenti chemioterapici e radioterapici possono causare il rilascio di 5HT nell’intestino tenue provocando il riflesso del vomito, attivando gli afferenti vagali attraverso i recettori 5HT3.

L’ondansetrone blocca l’inizio di questo riflesso. L’attivazione degli afferenti vagali può anche causare un rilascio di 5HT nell’area postrema, situata sul pavimento del quarto ventricolo, e ciò può promuovere anche l’emesi attraverso un meccanismo centrale. Pertanto, l’effetto dell’ondansetrone nel trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia e da radioterapia citotossica è probabilmente dovuto all’antagonismo dei recettori 5HT3 sui neuroni localizzati sia nel sistema nervoso periferico che in quello centrale.

I meccanismi di azione nella nausea e nel vomito post-operatori non sono noti ma potrebbero essere entrambi riconducibili ai citotossici.

In uno studio farmaco-psicologico, condotto su volontari, l’ondansetrone non ha mostrato un effetto sedativo.

L’ondansetrone non altera le concentrazioni plasmatiche di prolattina.

Il ruolo dell’ondansetrone nel vomito indotto da oppiacei non è stato ancora stabilito.

Popolazione pediatrica

CINV

L’efficacia di ondansetrone nel controllo del vomito e della nausea indotta dalla chemioterapia per trattare il cancro è stata valutata in uno studio in doppio cieco, randomizzato in 415 pazienti di età compresa da 1 a 18 anni (S3AB3006). Nei giorni di chemioterapia, i pazienti hanno ricevuto ondansetrone 5 mg/m2 per via endovenosa + ondansetrone 4 mg per via orale dopo 8-12 ore o ondansetrone 0,45 mg/kg per via endovenosa + placebo per via orale dopo 8-12 ore. Nel post- chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Il completo controllo del vomito nel giorno peggiore della chemioterapia è stato del 49% (5 mg/m2 per via endovenosa + ondansetrone 4 mg per via orale) e del 41% (0,45 mg / kg per via endovenosa + placebo per via orale). Nel post-chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di sciroppo di ondansetrone due volte al giorno per 3 giorni.

Uno studio in doppio cieco randomizzato controllato con placebo (S3AB4003) condotto in 438 pazienti di età da 1 a 17 anni ha dimostrato il completo controllo del vomito nel giorno peggiore della chemioterapia in:

73% dei pazienti quando ondansetrone è stato somministrato per via endovenosa al dosaggio di 5 mg/m2 insieme con 2-4 mg di desametasone per via orale

71% dei pazienti quando ondansetrone è stato somministrato come sciroppo alla dose di 8 mg + 2-4 mg di desametasone per via orale nei giorni della chemioterapia.

Nel post-chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 2 giorni.

L’efficacia di ondansetrone in 75 bambini dai 6 ai 48 mesi è stata valutata in uno studio a singolo braccio, aperto, non comparativo (S3A40320). Tutti i bambini hanno ricevuto tre dosi da 0,15 mg / kg di ondansetrone per via endovenosa, somministrate 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia e poi a quattro e otto ore dopo la prima dose. Il controllo completo del vomito è stato ottenuto nel 56% dei pazienti.

Un altro studio a singolo braccio in aperto, non comparativo (S3A239) ha valutato l’efficacia di una dose per via endovenosa di 0,15 mg / kg di ondansetrone seguita da due dosi orali di ondansetrone 4 mg nei bambini di età < di 12 anni e 8 mg per i bambini di età ≥ di 12 anni (totale numero di bambini n = 28). Il completo controllo del vomito è stato raggiunto nel 42% dei pazienti.

PONV

L’efficacia di una singola dose di ondansetrone nella prevenzione della nausea e del vomito postoperatorio è stata studiata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo in 670 bambini di età da 1 a 24 mesi (età post-concezionale≥ 44 settimane, peso ≥ 3 kg). I soggetti inclusi nello studio dovevano sottoporsi a chirurgia elettiva in anestesia generale ed hanno avuto assegnato uno status ASA ≤ III. Una singola dose di ondansetrone di 0,1 mg / kg è stata somministrata entro cinque minuti dall’induzione dell’anestesia. La proporzione di soggetti che hanno avuto almeno un episodio di vomito durante il periodo di valutazione di 24 ore (ITT) è stata maggiore nei pazienti trattati con placebo rispetto a quelli che hanno ricevuto ondansetrone (28% vs 11%, p <0,0001).

Quattro studi in doppio cieco, controllati con placebo sono stati effettuati in 1469 pazienti di sesso maschile e femminile (dai 2 ai 12 anni) sottoposti ad anestesia generale. I pazienti sono stati randomizzati a dosi singole per via endovenosa di ondansetrone (0,1 mg / kg per i pazienti pediatrici con peso 40 kg o inferiore e 4 mg per pazienti pediatrici di peso superiore a 40 kg; numero di pazienti = 735) o placebo (numero di pazienti = 734 ). Il farmaco in studio è stato somministrato almeno per 30 secondi, immediatamente prima o dopo l’induzione dell’anestesia. L’ondansetrone è stato significativamente più efficace del placebo nel prevenire la nausea e il vomito. I risultati di questi studi sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3 Prevenzione e trattamento del PONV in pazienti pediatrici – Risposta al trattamento nell’arco di 24 ore

StudioEndpointOndansetrone %Placebo %valore p
S3A380CR6839≤0.001
S3GT09CR6135≤0.001
S3A381CR5317≤0.001
S3GT11no nausea64510.004
S3GT11no vomito60470.004

CR= nessun episodio di vomito, soccorso o ritiro

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Le proprietà farmacocinetiche di ondansetrone restano immutate a dosi ripetute.

Non è stata determinata una diretta correlazione tra la concentrazione plasmatica e l’effetto antiemetico.

Assorbimento

A seguito di somministrazione orale, l’ondansetrone è passivamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale ed è sottoposto a metabolismo di primo passaggio (biodisponbilità di circa il 60%). Il picco delle concentrazioni plasmatiche di circa 30 ng/ml viene raggiunto approssimativamente 1,5 ore dopo una dose di 8 mg. Per dosi superiori a 8 mg l’aumento dell’esposizione sistemica all’ondansetrone con l’aumentare della dose è più grande di un aumento proporzionale; ciò può essere riferito, a dosi orali superiori ad una riduzione del metabolismo di primo passaggio. La biodisponibilità, a seguito di somministrazione orale, è leggermente aumentata dalla presenza di cibo, ma non è alterata da antiacidi.

Un’infusione endovenosa di 4 mg di ondansetrone somministrata nell’arco di 5 minuti determina picchi di concentrazioni plasmatiche di circa 65 ng/ml. In seguito a somministrazione intramuscolare di ondansetrone, sono raggiunte concentrazioni plasmatiche di circa 25ng/ml entro 10 minuti dall’iniezione.

Distribuzione

La disponibilità di ondansetrone in seguito a dose orale, intramuscolare (IM) o endovenosa (EV) è simile con un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 140 L. Dopo somministrazione IM e EV di ondansetrone viene raggiunta esposizione sistemica equivalente.

Ondansetrone non è altamente legato alle proteine (70-76%).

Metabolismo

L’ondansetrone è eliminato dalla circolazione sistemica principalmente attraverso il metabolismo epatico con processi enzimatici multipli. L’assenza dell’enzima CYP2D6 (polimorfismo della debrisochina) non ha effetto sulla farmacocinetica dell’ondansetrone.

Escrezione

Meno del 5% della dose assorbita è escreta immodificata nelle urine. L’emivita terminale è di circa 3 ore.

Popolazione speciale di pazienti

Bambini ed adolescenti (1 mese – 17 anni)

Nei pazienti pediatrici di età da 1 a 4 mesi (n = 19) sottoposti a intervento chirurgico, la clearance normalizzata per peso corporeo è stata di circa il 30% più lenta di quella in pazienti di età da 5 a 24 mesi (n = 22), ma paragonabile a quella di pazienti dai 3 ai 12 anni. L’emivita nella popolazione di pazienti di età da 1 a 4 mesi è stata mediamente di 6,7 ore rispetto al 2,9 ore per i pazienti tra 5-24 mesi e 3-12 anni di età. Le differenze nei parametri di farmacocinetica nella popolazione di pazienti da 1 a 4 mesi possono essere spiegate in parte dalla più alta percentuale di acqua corporea totale presente nei neonati e nei bambini e da un maggior volume di distribuzione per farmaci solubili in acqua come ondansetrone.

Nei pazienti pediatrici dai 3 ai 12 anni sottoposti a chirurgia elettiva in anestesia generale, i valori assoluti sia della clearance che del volume di distribuzione di ondansetrone erano ridotti rispetto ai valori nei pazienti adulti. I valori di entrambi i parametri, aumentati in modo lineare con il peso e con i 12 anni di età, si sono avvicinati a quelli dei giovani adulti. Quando i valori della clearance e del volume di distribuzione sono stati normalizzati per il peso corporeo, i valori di questi parametri sono risultati simili tra le diverse popolazioni di età. L’uso del dosaggio basato sul peso compensa le variazioni legate all’età ed è efficace nel normalizzare l’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.

E’ stata effettuata un’analisi farmacocinetica di popolazione su 428 soggetti (pazienti oncologici, pazienti sottoposti a chirurgia e volontari sani) di età compresa tra 1 mese a 44 anni dopo somministrazione endovenosa di ondansetrone. Sulla base di questa analisi, l’esposizione sistemica (AUC) di ondansetrone dopo somministrazione orale o endovenosa nei bambini e negli adolescenti era paragonabile a quella degli adulti, con l’eccezione dei bambini di età da 1 a 4 mesi. Il volume era correlato all’età ed era più basso negli adulti che nei neonati e nei bambini. La clearance è stata collegata al peso, ma non all’età, con l’eccezione dei bambini di età da 1 a 4 mesi. E’ difficile concludere se vi sia stata un’ulteriore riduzione della clearance legata all’età nei bambini da 1 a 4 mesi o semplicemente se vi sia stata una variabilità intrinseca a causa del basso numero di soggetti studiati in questa fascia d’età. Poiché i pazienti con meno di 6 mesi di età riceveranno solo una singola dose nel trattamento di PONV è probabile che una clearance ridotta possa essere clinicamente non rilevante.

Pazienti anziani

Studi su volontari anziani sani hanno mostrato lievi aumenti età-correlati sia nella biodisponibilità orale (65%) che nell’emivita (5 ore).

Insufficienza renale

In pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina di 15-60 ml/min), sia la clearance sistemica che il volume di distribuzione sono ridotti in seguito a somministrazione endovenosa dell’ondansetrone, avendo come risultato un leggero ma non clinicamente significativo aumento dell’emivita di eliminazione (5,4 ore). Uno studio condotto su pazienti con una insufficienza renale grave, per i quali era richiesta una regolare emodialisi (dialisi confrontato con pazienti in dialisi) ha mostrato che la farmacocinetica dell’ondansetrone era essenzialmente immutata a seguito di somministrazione endovenosa.

Insufficienza epatica

In pazienti con insufficienza epatica grave, a seguito di somministrazione orale, endovenosa o intramuscolare, la clearance sistemica dell’ondansetrone risulta marcatamente ridotta con un prolungamento dell’emivita di eliminazione (15-32 ore) e una biodisponibilità orale che si avvicina al 100% a causa di un ridotto metabolismo pre-sistemico.

Differenze legate al sesso

Sono state dimostrate differenze legate al sesso nella disposizione dell’ondansetrone; nelle donne è stato riscontrato un maggiore tasso e una maggiore estensione dell’assorbimento a seguito di una dose orale e una clearance sistemica e un volume di distribuzione ridotti (in base al peso).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici, basati sugli studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno, non hanno rilevato alcun rischio particolare per gli esseri umani. L’ondansetrone e i suoi metaboliti si accumulano nel latte dei ratti: il rapporto latte/plasma è stato di 5,2:1.

Uno studio sui canali ionici clonati da cuore umano ha dimostrato che ondansetrone può potenzialmente influenzare la ripolarizzazione cardiaca attraverso il blocco dei canali hHERG del potassio.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Acido citrico monoidrato Sodio citrato

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità

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Emistop 2mg/ml soluzione iniettabile non deve essere mescolato con altri medicinali eccetto quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

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Confezionamento integro 3 anni

Iniezione

Dopo la prima apertura il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Infusione

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 36 ore a 2-8°C con le soluzioni indicate al paragrafo 6.6.

Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Qualora ciò non accada i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e di solito non devono superare le 24 ore tra 2 e 8°C, a meno che la diluizione abbia avuto luogo i condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede una particolare temperatura di conservazione. Tenere le fiale nel cartone esterno per proteggerle dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere il paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Fiale da 2 m1 in vetro trasparente di tipo I che contengono 2 m1 di soluzione. Fiale da 5 m1 in vetro trasparente di tipo I che contengono 4 m1 di soluzione. Ogni confezione contiene 25 fiale da 2 ml o 5 fiale da 5 ml.

Ogni confezione contiene 5 fiale da 2 ml o da 5 ml.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Compatibilità con soluzioni endovenose: concentrazione di 0,08mg/ml di ondansetrone con ciascun diluente in conservazione alla temperatura di 2-8 °C per 36 ore.

La soluzione non deve essere sterilizzata in autoclave.

La soluzione deve essere visivamente ispezionata prima dell’uso (anche dopo diluizione). Solamente le soluzioni chiare praticamente prive di particelle devono essere utilizzate. Non utilizzare se il contenitore è danneggiato.

Le soluzioni diluite devono essere conservate a riparo dalla luce.

Il prodotto inutilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti secondo le regolamentazioni locali.

Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile deve essere aggiunta solamente alle soluzioni per infusione raccomandate:

Sodio cloruro 0,9% soluzione per infusione

Glucosio 5% soluzione per infusione

Mannitolo 10% soluzione per infusione

Soluzioni Ringers per infusione

Potassio cloruro 0,3% e sodio cloruro 0,9% soluzione per infusione

Potassio cloruro 0,3% e Glucosio 5 % soluzione per infusione.

Sono stati condotti studi di compatibilità in sacche da infusione polivini1 cloruro, in sacche da infusione non in polivinil cloruro, in flaconi di vetro di tipo I secondo Farm. Eur. e in set per somministrazione in polivinil cloruro.

È stato dimostrato che le diluizioni di ondansetrone in sodio cloruro 0.9% o in glucosio 5% sono stabili in siringhe di polipropilene. L’iniezione di ondansetrone diluito con altri fluidi compatibili è considerata stabile nelle siringhe di polipropilene.

Compatibilità con altri medicinali

Emistop 2mg/ml soluzione iniettabile può essere somministrata per infusione endovenosa ad una velocità di l mg/ora, ad es. da una sacca da infusione o da una pompa a siringa. I seguenti medicinali possono essere somministrati attraverso il sito-Y di un set da infusione con Emistop 2mg/ml soluzione iniettabile per concentrazioni di ondansetrone da 16 a 160 microgrammi/ml (ad es. 8 mg/500 m1 e 8 mg/50 ml rispettivamente).

Cisplatino:

Concentrazioni fino a 0,48 mg/ml (ad esempio 240 mg in 500 ml) somministrate per un tempo che va da una a otto ore.

Carboplatina:

Concentrazioni non eccedenti l’intervallo di 0,18 mg/ml fino a 9,9 mg/ml (ad esempio 90 mg in 500 m1 fino a 990 mg in 100 ml), somministrate per almeno 10 minuti fino ad un’ora.

Etoposide:

Concentrazioni non eccedenti l’intervallo tra 0,14 mg/ml e 0,25 mg/ml (ad esempio da 72 mg in 500 ml a 250 mg in 1 litro), somministrate per almeno 30 minuti fino ad un’ora.

Ceftazidima:

Dosi nell’intervallo da 250 mg a 2000 mg ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili come raccomandato dal produttore (ad esempio 2,5 ml per 250 mg e 10 ml per 2 g di ceftazidima) e somministrato come iniezione endovenosa in bolo per approssimativamente 5 minuti.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Claris Lifesciences UK Ltd CreweHall, Golden Gate Lodge Crewe, Cheshire

CW16UL

Regno Unito

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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Emistop 2mg/ml soluzione iniettabile âE. 5 fiale in vetro da 2 ml AIC n. 039341019/M

Emistop 2mg/ml soluzione iniettabile âE. 5 fiale in vetro da 4 ml AIC n. 039341021/M

Emistop 2mg/ml soluzione iniettabile âE. 25 fiale in vetro da 2 ml AIC n. 039341033/M

Emistop 2mg/ml soluzione iniettabile âE. 25 fiale in vetro da 4 ml AIC n. 039341045/M

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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08/12/2009

10.0 Data di revisione del testo

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01/11/2011

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Emistop – Iniet 5 F 2 ml 2 mg/ml (Ondansetrone Cloridrato Diidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: A04AA01 AIC: 039341019 Prezzo: 23,54 Ditta: Claris Lifesciences Uk Ltd


Emistop – Iniet 5 F 4 ml 2 mg/ml (Ondansetrone Cloridrato Diidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: A04AA01 AIC: 039341021 Prezzo: 47,44 Ditta: Claris Lifesciences Uk Ltd


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983