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Gardasil 9: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Gardasil 9: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Gabepentin sandoz gmbhINDICE DELLA SCHEDA

Gardasil 9: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Gardasil 9 sospensione iniettabile.

Gardasil 9 sospensione iniettabile in siringa preriempita.

Vaccino del Papillomavirus Umano 9-valente (ricombinante, adsorbito)

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 dose (0,5 mL) contiene circa:

Proteina2,3 L1 Tipo 6 di Papillomavirus Umano1 30 microgrammi Proteina2,3 L1 Tipo 11 di Papillomavirus Umano1 40 microgrammi Proteina2,3 L1 Tipo 16 di Papillomavirus Umano1 60 microgrammi Proteina2,3 L1 Tipo 18 di Papillomavirus Umano1 40 microgrammi Proteina2,3 L1 Tipo 31 di Papillomavirus Umano1 20 microgrammi Proteina2,3 L1 Tipo 33 di Papillomavirus Umano1 20 microgrammi Proteina2,3 L1 Tipo 45 di Papillomavirus Umano1 20 microgrammi Proteina2,3 L1 Tipo 52 di Papillomavirus Umano1 20 microgrammi Proteina2,3 L1 Tipo 58 di Papillomavirus Umano1 20 microgrammi

1 Papillomavirus Umano = HPV.

2 Proteina L1 sotto forma di particelle simili al virus prodotte da cellule di lievito (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Ceppo 1895)) mediante tecnologia da DNA ricombinante.

3 Adsorbita su adiuvante alluminio idrossifosfato solfato amorfo (0,5 milligrammi di Al).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Sospensione iniettabile.

Sospensione iniettabile in siringa preriempita. Liquido limpido con precipitato bianco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Gardasil 9 è indicato per l’immunizzazione attiva di individui a partire da 9 anni di età contro le seguenti patologie da virus del Papilloma Umano (Human Papilloma Virus, HPV):

Lesioni pre-cancerose e cancri che colpiscono il collo dell’utero, la vulva, la vagina e l’ano causati dai sottotipi di HPV contenuti nel vaccino.

Condilomi genitali (Condyloma acuminata) causati da tipi specifici di HPV.

Vedere i paragrafi 4.4 e 5.1 per informazioni importanti inerenti i dati di supporto a queste indicazioni terapeutiche.

L’utilizzo di Gardasil 9 deve essere stabilito in accordo con le raccomandazioni ufficiali.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Individui da 9 a 14 anni di età (inclusi) al momento della prima iniezione

Gardasil 9 può essere somministrato secondo una schedula di vaccinazione a 2 dosi (0, 6 – 12 mesi) vedere paragrafo 5.1). La seconda dose di vaccino va somministrata tra i 5 e i 13 mesi dopo la prima dose. Se la seconda dose di vaccino viene somministrata prima dei 5 mesi dalla prima dose, deve essere sempre somministrata una terza dose.

Gardasil 9 può essere somministrato secondo una schedula di vaccinazione a 3 dosi (0, 2, 6 mesi). La seconda dose va somministrata almeno un mese dopo la prima dose e la terza dose va somministrata almeno 3 mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro un periodo di 1 anno.

Individui di età pari o superiore a 15 anni al momento della prima iniezione

Gardasil 9 può essere somministrato secondo una schedula di vaccinazione a 3 dosi (0, 2, 6 mesi).

La seconda dose va somministrata almeno un mese dopo la prima dose e la terza dose va somministrata almeno 3 mesi dopo la seconda dose. Tutte e tre le dosi devono essere somministrate entro un periodo di 1 anno.

L’uso di Gardasil 9 deve essere in accordo con le raccomandazioni ufficiali.

Si raccomanda che gli individui che ricevono una prima dose di Gardasil 9 completino il ciclo vaccinale con Gardasil 9 (vedere paragrafo 4.4).

Non è stata stabilita la necessità di una dose di richiamo.

Per Gardasil 9, non sono stati effettuati studi utilizzando regimi misti (di intercambiabilità) dei vaccini HPV.

I soggetti precedentemente vaccinati con un regime a 3 dosi di vaccino HPV quadrivalente tipi 6, 11, 16 e 18 (Gardasil), di seguito indicato come vaccino qHPV, possono ricevere 3 dosi di Gardasil 9 (vedere paragrafo 5.1). In alcuni paesi il vaccino qHPV era noto anche come Silgard.

Popolazione pediatrica (bambini di età inferiore a 9 anni)

La sicurezza e l’efficacia di Gardasil 9 in bambini di età inferiore a 9 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione femminile di età pari o superiore a 27 anni

La sicurezza e l’efficacia di Gardasil 9 nelle donne di età pari o superiore a 27 anni non è stata studiata (vedere paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione

Il vaccino deve essere somministrato per iniezione intramuscolare. Il sito preferito è la regione deltoidea del braccio o l’area anterolaterale superiore della coscia.

Gardasil 9 non deve essere iniettato per via intravascolare, sottocutanea o intradermica. Il vaccino non deve essere miscelato nella stessa siringa con altri vaccini o soluzione.

Per le istruzioni sulla manipolazione del vaccino prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Gli individui che hanno sviluppato ipersensibilità dopo una precedente somministrazione di Gardasil 9 o Gardasil/Silgard non devono ricevere dosi ulteriori di Gardasil 9.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Nella decisione di vaccinare un individuo si deve tenere in considerazione il rischio di una precedente esposizione all’HPV ed il beneficio potenziale della vaccinazione.

Come per tutti i vaccini iniettabili, un trattamento medico e una supervisione adeguati devono essere sempre prontamente disponibili in caso di rare reazioni anafilattiche a seguito della somministrazione del vaccino.

Si può verificare una sincope (svenimento), talvolta associata a caduta, a seguito, o anche prima, di qualsiasi vaccinazione, specialmente negli adolescenti come una risposta psicogena all’iniezione con ago. Questo fenomeno può essere accompagnato da vari disturbi neurologici come disturbi transitori della vista, parestesia e movimenti tonico-clonici degli arti durante la fase di recupero. Pertanto, i soggetti vaccinati devono essere mantenuti per circa 15 minuti sotto osservazione dopo la vaccinazione. È importante che siano messe in atto procedure per evitare infortuni causati dallo svenimento.

La vaccinazione deve essere rimandata negli individui affetti da malattie febbrili acute gravi. Tuttavia, la presenza di un’infezione minore, come una lieve infezione del tratto respiratorio superiore o febbre bassa, non è una controindicazione all’immunizzazione.

Come con qualsiasi altro vaccino, la vaccinazione con Gardasil 9 potrebbe non assicurare la protezione di tutti i soggetti vaccinati.

Il vaccino proteggerà unicamente dalle patologie causate dai tipi di HPV coperti dal vaccino (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, devono continuare ad essere seguite precauzioni appropriate contro le malattie sessualmente trasmesse.

Il vaccino è indicato solamente per uso profilattico e non ha effetto su infezioni attive da HPV o patologie cliniche accertate. Il vaccino non ha mostrato di avere un effetto terapeutico. Il vaccino non è pertanto indicato per il trattamento del cancro del collo dell’utero, della vulva, della vagina e dell’ano, delle lesioni displastiche di alto grado del collo dell’utero, della vulva e della vagina e dell’ano, o dei condilomi genitali. Il vaccino non è altresì indicato per prevenire la progressione di altre lesioni già esistenti correlate all’HPV.

Gardasil 9 non previene lesioni dovute ad uno dei tipi di HPV contenuti nel vaccino in individui infettati dallo stesso tipo di HPV al momento della vaccinazione.

La vaccinazione non sostituisce il tradizionale screening del collo dell’utero. Poiché nessun vaccino è efficace al 100% e poiché Gardasil 9 non protegge contro ogni tipo di HPV, né contro infezioni da HPV presenti al momento della vaccinazione, il tradizionale screening del collo dell’utero rimane di fondamentale importanza e deve essere effettuato in accordo con le raccomandazioni locali.

Non ci sono dati sull’uso di Gardasil 9 in individui con una risposta immunitaria compromessa. La sicurezza e l’immunogenicità del vaccino qHPV sono state valutate in individui di età compresa tra 7 e 12 anni con infezione nota da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV) (vedere paragrafo 5.1).

Gli individui con una risposta immunitaria compromessa, dovuta all’impiego di una forte terapia immunosoppressiva, a un difetto genetico, all’infezione da HIV o ad altre cause, possono non rispondere al vaccino.

Questo vaccino deve essere somministrato con cautela negli individui affetti da trombocitopenia o da ogni altro disturbo della coagulazione poiché in questi individui può verificarsi un sanguinamento a

seguito della somministrazione per via intramuscolare.

Studi di follow-up a lungo termine sono attualmente in corso per determinare la durata della protezione (vedere paragrafo 5.1).

Non sono disponibili dati di sicurezza, immunogenicità o efficacia, che supportino l’intercambiabilità di Gardasil 9 con i vaccini HPV bivalenti o quadrivalenti.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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La sicurezza e l’immunogenicità in individui che hanno ricevuto immunoglobuline o emoderivati nei 3 mesi precedenti alla vaccinazione non sono state studiate durante gli studi clinici.

Uso con altri vaccini

Gardasil 9 può essere somministrato in concomitanza con un vaccino di richiamo combinato contenente la difterite (d) ed il tetano (T) insieme con la pertosse [componente acellulare] (ap) e/o la poliomielite [inattivata] (IPV) (vaccini dTap, dT-IPV, dTap-IPV) senza alcuna interferenza significativa con la risposta anticorpale di entrambi i vaccini. Tali dati si basano sui risultati osservati nel corso di uno studio clinico in cui il vaccino combinato dTap-IPV è stato somministrato in concomitanza alla prima dose di Gardasil 9 (vedere paragrafo 4.8).

Uso con i contraccettivi ormonali

Nel corso degli studi clinici, il 60,2% delle donne di età compresa tra 16 e 26 anni che hanno ricevuto Gardasil 9 faceva uso di contraccettivi ormonali durante il periodo della vaccinazione degli studi clinici. L’uso di contraccettivi ormonali non sembrava influenzare le risposte immunitarie specifiche a Gardasil 9.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Un’ampia quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1.000 casi di gravidanza) non indicano alcuna malformazione o tossicità fetale/neonatale di Gardasil 9 (vedere paragrafo 5.1).

Studi condotti su animali non indicano tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Tuttavia, tali dati sono considerati insufficienti per raccomandare l’uso di Gardasil 9 durante la gravidanza. La vaccinazione deve essere rimandata fino al completamento della gravidanza (vedere paragrafo 5.1).

Allattamento

Gardasil 9 può essere impiegato durante l’allattamento al seno.

Un totale di 92 donne stavano allattando al seno durante il periodo di vaccinazione degli studi clinici di Gardasil 9. Negli studi, l’immunogenicità del vaccino era simile tra le donne in allattamento al seno e quelle che non allattavano al seno. In aggiunta, il profilo di reazioni avverse per le donne in allattamento al seno era simile a quello delle donne nella popolazione generale degli studi clinici. Non sono state riportate reazioni avverse gravi correlate al vaccino nei bambini che sono stati allattati al seno durante il periodo di vaccinazione.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di Gardasil 9 sulla fertilità umana. Studi condotti sugli animali non mostrano effetti dannosi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Gardasil 9 non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, alcuni degli effetti riportati nel paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati” possono influenzare momentaneamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Nel corso di 7 studi clinici, agli individui è stato somministrato Gardasil 9 il giorno dell’arruolamento e circa 2 e 6 mesi dopo. La sicurezza è stata valutata tramite la sorveglianza assistita della scheda di vaccinazione (VRC – vaccination report card) nei 14 giorni successivi ad ogni iniezione di Gardasil 9. Un totale di 15.776 individui (di cui 10.495 individui di età compresa tra 16 e 26 anni e

5.281 adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni, al momento dell’arruolamento) ha ricevuto Gardasil 9. Pochi individui (0,1%) hanno interrotto il trattamento a seguito di reazioni avverse.

Le più comuni reazioni avverse osservate con Gardasil 9 erano relative al sito di iniezione (84,8% dei vaccinati entro i 5 giorni dopo ogni seduta di vaccinazione) e cefalea (13,2% dei vaccinati entro i 15 giorni dopo ogni seduta di vaccinazione). Queste reazioni avverse sono state generalmente di intensità lieve o moderata.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Studi clinici

Le reazioni avverse che sono state considerate come possibilmente correlate alla vaccinazione sono state divise per frequenza.

Le frequenze sono riportate come:

Molto comune (≥ 1/10)

 Comune (≥ 1/100 a < 1/10)

Tabella 1: Reazioni avverse osservate a seguito della somministrazione di Gardasil 9 con una frequenza di almeno 1,0% nel corso degli studi clinici

Classificazione per sistemi ed organi Frequenza Reazioni avverse
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea
Comune Capogiro
Patologie gastrointestinali Comune Nausea
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione Molto comune Al sito di iniezione: dolore, gonfiore, eritema
Comune Piressia, affaticamento
Al sito di iniezione: prurito, ecchimosi

In uno studio clinico condotto su 1.053 adolescenti sani di età compresa tra 11 e 15 anni, la somministrazione della prima dose di Gardasil 9 in concomitanza con la dose di richiamo di un vaccino combinato difterite, tetano, pertosse [componente acellulare] e poliomielite [inattivato] ha mostrato un aumento delle segnalazioni di reazioni al sito di iniezione (gonfiore, eritema), cefalea e piressia. Le differenze osservate sono state < 10% e nella maggior parte dei soggetti, gli eventi avversi sono stati riportati con intensità da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.5).

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate spontaneamente durante l’utilizzo del vaccino qHPV in seguito alla sua autorizzazione e potrebbero anche essere osservate durante l’esperienza post- marketing con Gardasil 9. L’esperienza di sicurezza post-marketing con il vaccino qHPV è correlata a Gardasil 9, poichè i vaccini contengono proteine L1 HPV di 4 degli stessi tipi di HPV.

Poiché questi eventi avversi sono stati riportati volontariamente da una popolazione di grandezza non definita, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire, per tutti gli eventi, una relazione causale con l’esposizione al vaccino.

Infezioni e infestazioni: Cellulite al sito d’iniezione.

Patologie del sistema emolinfopoietico: Porpora trombocitopenica idiopatica, linfoadenopatia.

Patologie del sistema immunitario: Reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche/anafilattoidi, broncospasmo e orticaria.

Patologie del sistema nervoso: Encefalomielite acuta disseminata, sindrome di Guillain-Barré, sincope talvolta accompagnata da movimenti tonico-clonici.

Patologie gastrointestinali: Vomito.

Patologie dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Artralgia, mialgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione: Astenia, brividi, malessere Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Vaccini, vaccini del Papillomavirus, codice ATC: J07BM03 Meccanismo d’azione

Gardasil 9 è un vaccino 9-valente ricombinante adiuvato non infettante. È preparato da particelle simili al virus (Virus-Like Particles, VLPs) altamente purificate della proteina capsidica maggiore L1 proveniente dagli stessi quattro tipi (6, 11, 16 e 18) di HPV, presenti nel vaccino qHPV e dai 5 tipi addizionali di HPV (31,33, 45, 52, 58). Utilizza lo stesso adiuvante alluminio idrossifosfato solfato amorfo usato nel vaccino qHPV. Le VLPs non possono infettare le cellule, riprodursi o causare malattia. L’efficacia dei vaccini L1 VLP è pensata per essere mediata dallo sviluppo di una risposta immune di tipo umorale. I genotipi presenti nel vaccino, che comprendono i tipi di HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 saranno indicati come tipi di HPV contenuti nel vaccino.

Sulla base di studi epidemiologici, è previsto che Gardasil 9 protegge contro i tipi di HPV responsabili di circa: il 90% dei cancri del collo dell’utero, più del 95% degli adenocarcinomi in situ (AIS), il 75-

85% delle neoplasie intraepiteliali di alto grado del collo dell’utero (CIN 2/3), l’85-90% dei cancri della vulva correlati all’HPV, il 90-95% delle neoplasie vulvari intraepiteliali di alto grado correlate all’HPV (VIN 2/3), l’80-85% dei cancri vaginali correlati all’HPV, il 75-85% delle neoplasie vaginali intraepiteliali di alto grado (VaIN 2/3) correlate all’HPV, il 90-95% dei cancri anali correlati all’HPV, l’85-90% delle neoplasie intraepiteliali anali (AIN 2/3) di alto grado correlate all’HPV e il 90% dei condilomi genitali.

L’indicazione di Gardasil 9 è basata su:

l’immunogenicità non inferiore tra Gardasil 9 e il vaccino qHPV per i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 nelle ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni, in donne e uomini di età compresa tra 16 e

26 anni; di conseguenza, si può dedurre che l’efficacia per Gardasil 9 contro l’infezione persistente e la malattia correlata ai tipi di HPV 6, 11, 16, o 18, è paragonabile a quella del vaccino qHPV.

la dimostrazione di efficacia contro l’infezione persistente e la malattia correlata ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 in ragazze e donne di età compresa tra 16 e 26 anni, e

la dimostrazione dell’immunogenicità non inferiore contro i tipi di HPV contenuti in Gardasil 9, in ragazzi e ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni e uomini di età compresa tra 16 e 26 anni, rispetto a ragazze e donne di età compresa tra 16 e 26 anni.

Studi clinici di Gardasil 9

L’efficacia e/o l’immunogenicità di Gardasil 9 sono state valutate in otto studi clinici. Gli studi clinici di valutazione dell’efficacia di Gardasil 9 contro placebo non erano accettabili perché la vaccinazione contro HPV è raccomandata e implementata in molti paesi per la protezione contro l’infezione e le malattie da HPV.

Pertanto, lo studio clinico pivotal (Protocollo 001) ha valutato l’efficacia di Gardasil 9, usando il vaccino qHPV come confronto.

L’efficacia contro i tipi di HPV 6, 11, 16, e 18 è stata valutata in primo luogo con una strategia di bridging, che dimostra una immunogenicità simile (come misurato dalla Media Geometrica dei Titoli [GMT]) di Gardasil 9 rispetto al vaccino qHPV (Protocollo 001, GDS01C/Protocollo 009 e GDS07C/Protocollo 020).

Nello studio pivotal Protocollo 001, l’efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 31, 33, 45, 52, e 58 è stata valutata rispetto al vaccino qHPV in donne di età compresa tra 16 e 26 anni (N = 14.204: 7.099 riceventi Gardasil 9; 7.105 riceventi il vaccino qHPV).

Il Protocollo 002 ha valutato l’immunogenicità di Gardasil 9 in ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni e donne di età compresa tra 16 e 26 anni (N = 3.066: 1.932 ragazze, 666 ragazzi e 468 donne che hanno ricevuto Garsadil 9).

Il Protocollo 003 ha valutato l’immunogenicità di Gardasil 9 in uomini di età compresa tra 16 e

26 anni e in donne di età compresa tra 16 e 26 anni (1.103 uomini eterosessuali [HM], 313 uomini che hanno avuto rapporti sessuali con uomini [MSM] e 1.099 donne riceventi Gardasil 9).

I Protocolli 005 e 007 hanno valutato la somministrazione di Gardasil 9 in concomitanza con i vaccini regolarmente raccomandati in ragazze e ragazzi di età compresa tra 11 e 15 anni (N = 2.295).

Il Protocollo 006 ha valutato la somministrazione di Gardasil 9 in ragazze e donne di età compresa tra 12 e 26 anni, precedentemente vaccinate con il vaccino qHPV (N = 921, 615 che hanno ricevuto Gardasil 9 e 306 che hanno ricevuto il placebo).

Il GDS01C/Protocollo 009 ha valutato l’immunogenicità di Gardasil 9 in ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni (N = 600, 300 che hanno ricevuto Gardasil 9 e 300 che hanno ricevuto il vaccino qHPV).

Il GDS07C/Protocollo 020 ha valuato l’immunogenicità di Gardasil 9 in uomini di età compresa tra 16 e 26 anni (N = 500; 249 che hanno ricevuto Gardasil 9 e 251 che hanno ricevuto il vaccino qHPV).

Il Protocollo 010 ha valutato l’immunogenicità delle 2 dosi di Gardasil 9 in ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 14 anni e delle 3 dosi di Gardasil 9 in ragazze di età compresa tra 9 e 14 anni e in donne di età compresa tra16 e 26 anni (N = 1.518, 753 ragazze, 451 ragazzi e 314 donne).

Studi a supporto dell’efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 6, 11, 16, 18

Efficacia del vaccino qHPV contro i tipi di HPV 6, 11, 16, 18

L’efficacia derivata dagli studi clinici e l’efficacia a lungo termine derivata dalla pratica clinica del vaccino qHPV valutate verso le misure di esito della malattia correlata ai tipi di HPV 6, 11, 16 e 18, sono state dimostrate in studi clinici nella popolazione per protocollo (Per Protocol Efficacy, PPE).

La popolazione PPE consisteva di individui che avevano ricevuto tutte e 3 le vaccinazioni con vaccino qHPV nello studio di base entro 1 anno dall’arruolamento che non avevano avuto deviazioni maggiori dal protocollo di studio, che erano sieronegativi per il(i) tipo(i) di HPV in questione (6, 11, 16, e 18) prima della dose 1 e, tra i soggetti che al momento dell’arruolamento allo studio di base avevano un’età pari o superiore a 16 anni, erano negativi alla PCR per il(i) tipo(i) di HPV in questione prima della dose 1 e fino ad un mese dopo la dose 3 (Mese 7).

In donne di età compresa tra 16 e 26 anni (N=20.541) l’efficacia contro CIN 2/3, AIS o cancro al collo dell’utero correlati ai tipi di HPV 16 e 18 è stata del 98,2% (IC 95 %: 93,5; 99,8) in base al follow-up di 4 anni (mediana di 3,6 anni); l’efficacia contro le malattie correlate ai tipi di HPV 6, 11, 16 o 18 è stata del 96,0% (IC 95 %: 92,3; 98,2) per CIN o AIS, del 100% (IC 95 %: 67,2; 100) per VIN 2/3, del

100% (IC 95 %: 55,4; 100) per VaIN 2/3 e del 99,0% (IC 95 %: 96,2; 99,9) per condilomi genitali.

In donne di età compresa tra 24 e 45 anni (N=3.817) l’efficacia contro infezione persistente, condilomi genitali, lesioni della vulva e della vagina, CIN di qualunque grado, AIS e cancri del collo dell’utero, correlati ai tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 è stata dell’88,7 % (IC 95 %: 78,1; 94,8).

In uomini di età compresa tra 16 e 26 anni (N=4.055) l’efficacia contro le malattie correlate ai tipi di HPV 6, 11, 16 o 18 è stata del 74,9% (IC 95 %: 8,8; 95,4) per AIN 2/3 (mediana della durata del

follow-up di 2,15 anni), del 100 % (IC 95%: -52,1; 100) per PIN 1/2/3 e dell’89,3 % (IC 95 %: 65,3; 97,9) per condilomi genitali (mediana della durata del follow-up di 4 anni).

Nella estensione dello studio di registro a lungo termine in donne di età compresa tra 16 e 23 anni

(n = 2.084), non è stato osservato alcun caso di CIN di alto grado fino a circa 12 anni. In questo studio, è stata statisticamente dimostrata una protezione duratura fino a circa 10 anni.

Nelle estensioni di studi clinici a lungo termine, non è stato osservato alcun caso di neoplasia intraepiteliale di alto grado e alcun caso di condilomi genitali:

per 10,7 anni nelle ragazze (n = 369) e per 10,6 anni nei ragazzi (n = 326), di età compresa tra 9 e 15 anni al momento della vaccinazione (follow-up mediano di 10,0 anni e di 9,9 anni, rispettivamente);

per 11,5 anni in uomini (n = 917), di età compresa tra 16 e 26 anni al momento della vaccinazione (follow-up mediano di 9,5 anni); e per 10,1 anni in donne (n = 685), di età compresa tra 24 e 45 anni al momento della vaccinazione (follow-up mediano di 8,7 anni).

Bridging di immunogenicità tra il vaccino qHPV e Gardasil 9 per i tipi di HPV 6, 11, 16, 18

Studi di efficacia comparativi tra Gardasil 9 e il vaccino qHPV, rispetto ai diversi tipi di HPV 6, 11, 16 e 18, sono stati condotti in una popolazione di donne con età compresa tra 16 e 26 anni provenienti dal Protocollo 001, ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni provenienti dal GDS01C/Protocollo 009 e uomini di età compresa tra 16 e 26 anni provenienti dal GDS07C/Protocollo 020.

Un’analisi statistica di non inferiorità è stata eseguita al Mese 7 ed ha comparato le GMT anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18, ottenute tramite il saggio cLIA, tra individui vaccinati con Gardasil 9 e individui vaccinati con Gardasil. Le risposte immunitarie, misurate dalle GMT, di Gardasil 9 sono risultate non inferiori alle risposte immunitarie di Gardasil (Tabella 2). Negli studi clinici, dal 98,2% al 100% dei soggetti che aveva ricevuto Gardasil 9 è diventato sieropositivo per gli anticorpi contro tutti e 9 i ceppi vaccinali entro il Mese 7, in tutti i gruppi valutati. Nel Protocollo 001, le GMT per i tipi di HPV 6, 11, 16 e 18 erano comparabili nei soggetti che avevano ricevuto il vaccino qHPV o Gardasil 9 per almeno 3,5 anni.

Tabella 2: Confronto delle risposte immunitarie (sulla base della cLIA) tra Gardasil 9 e il vaccino qHPV per i tipi di HPV 6, 11, 16, e 18 nella popolazione per protocollo (Per Protocol Immunogenicity, PPI)* comprendenti ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni, e uomini e donne di età compresa tra 16 e 26 anni.

POPOLAZIONE Gardasil 9 Vaccino qHPV Gardasil 9 /Vaccino qHPV
N
(n)
GMT (IC 95%)
mMU§/mL
N
(n)
GMT (IC 95%)
mMU§/mL
GMT
Ratio
(IC 95%)#
Anti-HPV 6
Ragazze di età tra 9 e 15 anni 300
(273)
1.679,4
(1.518,9;
1.856,9)
300
(261)
1.565,9
(1.412,2;
1.736,3)
1,07 (0,93; 1,23)
Donne di età tra 16 e 26 anni 6792
(3.993)
893,1
(871,7; 915,1)
6795
(3.975)
875,2
(854,2; 896,8)
1,02 (0,99; 1,06)
Uomini di età tra 16 e 26 anni 249
(228)
758,3
(665,9; 863,4)
251
(226)
618,4
(554,0; 690,3)
1,23 (1,04; 1,45)
Anti-HPV 11
Ragazze di età tra 9 e 15 anni 300
(273)
1.315,6
(1.183,8;
1.462,0)
300
(261)
1.417,3
(1.274,2;
1.576,5)
0,93 (0,80; 1,08)
Donne di età tra 16 e 26 anni 6.792
(3.995)
666,3
(649,6; 683,4)
6795
(3.982)
830,0
(809,2; 851,4)
0,80 (0,77; 0,83)
Uomini di età tra 16 e 26 anni 249
(228)
681,7
(608,9; 763,4)
251
(226)
769,1
(683,5; 865,3)
0,89 (0,76; 1,04)
Anti-HPV 16
Ragazze di età tra 9 e 15 anni 300
(276)
6.739,5
(6.134,5;
7.404,1)
300
(270)
6.887,4
(6.220,8;
7.625,5)
0,97 (0,85; 1,11)
Donne di età tra 16 e 26 anni 6.792
(4.032)
3.131,1
(3.057,1;
3.206,9)
6.795
(4.062)
3.156,6
(3.082,3;
3.232,7)
0,99 (0,96; 1,03)
Uomini di età tra 16 e 26 anni 249
(234)
3924,1
(3.513,8;
4.382,3)
251
(237)
3.787,9
(3.378,4;
4.247,0)
1,04 (0,89; 1,21)
Anti-HPV 18
Ragazze di età tra 9 e 15 anni 300
(276)
1.956,6
(1.737,3;
2.203,7)
300
(269)
1.795,6
(1.567,2;
2.057,3)
1,08 (0,91; 1,29)
Donne di età tra 16 e 26 anni 6.792
(4539)
804,6
(782,7; 827,1)
6.795
(4541)
678,7
(660,2; 697,7)
1,19 (1,14; 1,23)
Uomini di età tra 16 e 26 anni 249
(234)
884,3
(766,4; 1.020,4)
251
(236)
790,9
(683,0; 915,7)
1,12 (0,91; 1,37)

*La popolazione PPI consisteva di individui che avevano ricevuto tutte e tre le vaccinazioni entro gli intervalli di giorni prestabiliti, non avevano avuto deviazioni maggiori dal protocollo di studio, soddisfacevano i criteri predefiniti per gli intervalli tra le visite al Mese 6 e al Mese 7, erano sieronegativi per il(i) tipo(i) di HPV in questione (tipi 6, 11, 16, e 18) prima della dose 1, e tra le donne di età compresa tra 16 e 26 anni, PCR negative per il(i) tipo(i) di HPV in questione prima della dose 1 fino a 1 mese dalla dose 3 (Mese 7).

§mMU= unità milli-Merck.

¶valore-p <0,001.

#La dimostrazione della non inferiorità richiedeva che il limite inferiore del IC del 95% del rapporto GMT fosse superiore a 0,67.

IC= Intervallo di Confidenza.

GMT= Media Geometrica dei Titoli.

cLIA= Competitive Luminex Immunoassay.

N = Numero di individui randomizzati nel rispettivo gruppo di vaccinazione che ha ricevuto almeno una iniezione.

n = numero di individui che ha contribuito all’analisi.

Studi a sostegno dell’efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58

L’efficacia di Gardasil 9 su donne di età compresa tra 16 e 26 anni, è stata valutata in uno studio clinico controllato con comparatore attivo, in doppio cieco, randomizzato (Protocollo 001), che includeva un totale di 14.204 donne (Gardasil 9 = 7.099; vaccino qHPV = 7.105). I soggetti sono stati seguiti fino a 67 mesi dopo la dose 3 con una durata mediana di 43 mesi dopo la dose 3.

Gardasil 9 è risultato efficace nel prevenire l’infezione persistente e la malattia correlata ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 (Tabella 3). Gardasil 9 ha anche ridotto l’incidenza di anomalie del Pap test, di operazioni al collo dell’utero e ai genitali esterni (ad es., biopsie) e di terapie definitive al collo dell’utero, correlate ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 (Tabella 3).

Tabella 3: Analisi dell’efficacia di Gardasil 9 contro i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 nella popolazione PPE comprendente donne di età compresa tra 16 e 26 anni.

Endpoint della malattia Gardasil 9 N=7.099 Vaccino qHPV N=7.105 %Efficacia** (IC 95%)
n Numero di casi* n Numero di casi*
CIN 2/3, AIS, Cancro al collo dell’utero,
VIN 2/3, VaIN 2/3, Cancro Vulvare e Cancro Vaginaleα correlati ai tipi di HPV 6.016 1 6.017 38 97,4
(85,0; 99,9)
31, 33, 45, 52, 58
CIN 2/3 o AISα correlati ai tipi di HPV 31,
33, 45, 52, 58
CIN2 correlati ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52,
5.949 1 5.943 35 97,1
(83,5; 99,9)
58 5.949 1 5.943 32 96,9
(81,5; 99,8)
CIN3 correlati ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52,

58

5.949 0 5.943 7 100
(39,4; 100)
VIN 2/3, VaIN 2/3 correlati ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52, 58 6.009 0 6.012 3 100,0
(-71,5; 100,0)
Infezione Persistente ≥ 6 Mesi§ correlata ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52, 58 5.941 41 5.955 946 96,0
(94,6; 97,1)
Infezione Persistente ≥ 12 Mesi
correlata ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52, 58
5.941 23 5.955 657 96,7
(95,1; 97,9)
ASC-US HR-HPV Positivo o Anomalia del Pap Test# correlati ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52, 58 5.883 37 5.882 506 92,9
(90,2; 95,1)
Terapie definitive al collo dell’utero correlate ai tipi di HPV 31, 33, 45, 52, 58† 6.013 4 6.014 41 90,2
(75,0; 96,8)

‡ La popolazione PPE consisteva di individui che avevano ricevuto tutte e 3 le vaccinazioni entro 1 anno dall’arruolamento, non avevano avuto deviazioni maggiori dal protocollo di studio, ed erano naïve (negativi alla PCR e sieronegativi) per il(i) tipo(i) di HPV in questione (tipi 31, 33, 45, 52 e 58) prima della dose 1, e che rimanevano PCR negativi per il(i) tipo(i) di HPV in questione a 1 mese dalla dose 3 (Mese 7).

N= Numero di individui randomizzati nel rispettivo gruppo di vaccinazione che hanno ricevuto almeno una

iniezione

n= Numero di individui che hanno contribuito all’analisi.

§Infezione persistente rilevata in campioni da due o più visite consecutive effettuate a 6 mesi di distanza (finestre di visita ±1 mese).

¶Infezione persistente rilevata in campioni da tre o più visite consecutive effettuate a 6 mesi di distanza (finestre di visita di ± 1 mese).

#Test di Papanicolaou.

IC=Intervallo di Confidenza.

ASC-US=Cellule squamose atipiche di significato incerto. HR=Alto Rischio.

*Numero di individi con almeno una visita di follow-up dopo il Mese 7.

**Soggetti seguiti fino a 67 mesi dopo la dose 3 (mediana 43 mesi dopo la dose 3).

αnessun caso di cancro al collo dell’utero, VIN2/3, cancro vulvare e vaginale diagnosticato nella popolazione PPE.

†Procedura di escissione elettrochirurgica ad ansa (LEEP) o conizzazione.

Valutazione dell’efficacia addizionale di Gardasil 9 contro i tipi di HPV contenuti nel vaccino

Dal momento che l’efficacia di Gardasil 9 non poteva essere valutata contro placebo, sono state condotte le seguenti analisi esplorative.

Valutazione dell’efficacia di Gardasil 9 contro le malattie del collo dell’utero di alto grado causate dai tipi di HPV contenuti nel vaccino nella PPE

L’efficacia di Gardasil 9 contro le CIN 2 e superiori, correlata ai tipi di HPV contenuti nel vaccino rispetto al vaccino qHPV è stata del 94,4% (IC 95% 78,8; 99,0) con 2/5.952 vs. 36/5.947 casi.

L’efficacia di Gardasil 9 contro le CIN 3 correlate ai tipi di HPV contenuti nel vaccino rispetto al vaccino qHPV è stata del 100% (IC 95% 46,3; 100,0) con 0/5.952 vs. 8/5.947 casi.

Impatto di Gardasil 9 sulla biopsia del collo dell’utero e la terapia conclusiva correlate ai tipi di HPV contenuti nel vaccino nella PPE

L’efficacia di Gardasil 9 contro la biopsia del collo dell’utero correlata ai tipi di HPV contenuti nel vaccino rispetto al vaccino qHPV è stata del 95,9% (IC 95% 92,7; 97,9), con 11/6.016 vs. 262/6.018 casi. L’efficacia di Gardasil 9 contro la terapia definitiva del collo dell’utero (inclusa la procedura di escissione elettrochirurgica ad ansa [Loop Electrosurgical Excision Procedure, LEEP] o conizzazione) correlata ai tipi di HPV contenuti nel vaccino rispetto al vaccino qHPV è stata del 90,7% (IC 95% 76,3; 97,0) con 4/6.016 vs. 43/6.018 casi.

Studi di efficacia a lungo termine

Un sottogruppo di soggetti è stato sottoposto a follow-up da 10 a 14 anni dopo la vaccinazione con Gardasil 9 per valutare la sicurezza, l’immunogenicità e l’efficacia contro le malattie cliniche relative ai tipi di HPV contenuti nel vaccino.

Nell’estensioni a lungo termine degli studi clinici Protocolli 001 e 002, l’efficacia è stata osservata nella popolazione PPE. La popolazione PPE consisteva di individui che:

avevano ricevuto le 3 vaccinazioni entro 1 anno dall’arruolamento, che non avevano avuto deviazioni maggiori dal protocollo di studio,

erano sieronegativi per il(i) tipo(i) di HPV in questione contenuto(i) nel vaccino prima della dose 1 e, tra le donne di età compresa tra 16 e 26 anni, erano negative alla PCR per il(i) tipo(i) di HPV in questione contenuto(i) nel vaccino, prima della dose 1 e fino ad un mese dopo la dose 3 (Mese 7).

Nello studio registrativo Protocollo 001, non sono stati osservati casi di CIN di alto grado correlati ai tipi di HPV contenuti nel vaccino, fino a 7,6 anni dopo la dose 3 (follow-up mediano di 4,4 anni) in donne (n = 1.782) di età compresa tra 16 e 26 anni al momento della vaccinazione con Gardasil 9.

Nello studio di estensione del Protocollo 002, non sono stati osservati casi di neoplasia intraepiteliale di alto grado o condilomi genitali fino a 6,4 anni dopo la dose 3 (follow-up mediano di 5,9 anni) in

ragazze (n = 753) o ragazzi (n = 227) di età compresa tra 9 e 15 anni al momento della vaccinazione con Gardasil 9.

Immunogenicità

Il titolo minimo anti-HPV che conferisce efficacia protettiva, non è stato determinato.

Per valutare l’immunogenicità di ciascun tipo di HPV contenuto nel vaccino sono stati utilizzati test immunologici tipo-specifici con standard tipo-specifici. Questi test hanno misurato gli anticorpi contro gli epitopi neutralizzanti per ciascun tipo di HPV. Le scale per questi test sono uniche per ogni tipo di HPV; quindi, comparazioni tra tipi e altri test non sono appropriate.

Risposta immunitaria a Gardasil 9 al Mese 7

L’immunogenicità è stata misurata (1) come percentuale di individui sieropositivi per gli anticorpi contro ogni tipo di HPV presente nel vaccino e (2) come Media Geometrica dei Titoli (GMT).

Gardasil 9 ha indotto robuste risposte anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV

31, anti-HPV 33, anti-HPV 45, anti-HPV 52 e anti-HPV 58 misurate al Mese 7, nei Protocolli 001,

002, 005, 007, e in GDS01C/Protocollo 009. Negli studi clinici, dal 99,6% al 100% degli individui che aveva ricevuto Gardasil 9, dal Mese 7 è diventato sieropositivo per gli anticorpi contro tutti e 9 i tipi HPV presenti nel vaccino, in tutti i gruppi esaminati. Le GMT erano più alte in ragazze e ragazzi rispetto alle donne di età compresa tra 16 e 26 anni e più elevate nei maschi rispetto alle ragazze e alle donne.

Le risposte anti-HPV al Mese 7 in ragazze/ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni erano sovrapponibili alle risposte anti-HPV in donne di età compresa tra 16 e 26 anni nel database combinato degli studi di immunogenicità per Gardasil 9.

Sulla base di tale bridging di immunogenicità, viene estrapolata l’efficacia di Gardasil 9 in ragazzi e ragazze di età compresa tra 9 e 15 anni.

Nel protocollo 003, le GMT degli anticorpi anti-HPV al Mese 7 in ragazzi e uomini eterosessuali (HM) di età compresa tra 16 e 26 anni erano paragonabili alle GMT degli anticorpi anti-HPV in ragazze e donne di età compresa tra 16 e 26 anni per i tipi di HPV contenuti nel vaccino. È stata anche osservata un’elevata immunogenicità in uomini che hanno avuto rapporti sessuali con uomini (MSM) di età compresa tra 16 e 26 anni, anche se inferiore a quella degli HM, analogamente a quanto osservato con il vaccino qHPV. Nel protocollo 020/GDS07C, le GMT degli anticorpi anti-HPV al

Mese 7 in ragazzi e uomini eterosessuali (HM) di età compresa tra 16 e 26 anni erano paragonabili alle GMT degli anticorpi anti-HPV di ragazzi e uomini eterosessuali (HM) di età compresa tra 16 e 26 anni ai quali era stato somministrato il vaccino qHPV per HPV di tipo 6, 11, 16 e 18. Questi risultati supportano l’efficacia di Gardasil 9 nella popolazione maschile.

Non sono stati condotti studi in donne di età superiore a 26 anni. L’efficacia di Gardasil 9 per i 4 tipi originali, in donne di età compresa tra 27 e 45 anni, è attesa sulla base (1) dell’alta efficacia del vaccino qHPV nelle donne di età compresa tra 16 e 45 anni e (2) dell’immunogenicità comparabile di Gardasil 9 e il vaccino qHPV in ragazze e donne di età compresa tra 9 e 26 anni.

Persistenza della risposta immunitaria a Gardasil 9

Nell’estensione di studi clinici di follow-up a lungo termine Protocolli 001 e 002, la persistenza della risposta anticorpale è stata osservata:

per almeno 5 anni in donne di età compresa tra 16 e 26 anni al momento della vaccinazione con Gardasil 9, a seconda del tipo di HPV, il 78-100 % dei soggetti risultava sieropositivo; tuttavia, l’efficacia è stata mantenuta in tutti i soggetti fino alla fine dello studio, indipendentemente dallo stato di sieropositività per qualsiasi tipo di vaccino HPV (fino a 67 mesi dopo la dose 3; mediana della durata del periodo di follow-up di 43 mesi dopo la dose 3).

per almeno 5 anni in ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 15 anni al momento della vaccinazione con Gardasil 9, a seconda del tipo di HPV, il 90-99 % dei soggetti risultava sieropositivo.

Evidenza della risposta anamnestica (memoria immunitaria)

L’evidenza di una risposta anamnestica è stata osservata in donne vaccinate che erano sieropositive per il(i) tipo(i) di HPV in questione, prima della vaccinazione. Inoltre, le donne (n = 150) che avevano ricevuto 3 dosi di Gardasil 9 nel Protocollo 001 e una dose addizionale 5 anni dopo, hanno mostrato una rapida e forte risposta anamnestica con livelli di GMTs anti-HPV superiori a quelli osservati

1 mese dopo la dose 3.

Somministrazione di Gardasil 9 ad individui precedentemente vaccinati con il vaccino qHPV

Il Protocollo 006 ha valutato l’immunogenicità di Gardasil 9 in 921 ragazze e donne (di età compresa tra 12 e 26 anni) che erano state precedentemente vaccinate con il vaccino qHPV. Per i soggetti vaccinati con Gardasil 9 dopo aver ricevuto 3 dosi di vaccino qHPV, c’è stato un intervallo di almeno 12 mesi tra il completamento della vaccinazione con il vaccino qHPV e l’inizio della vaccinazione con Gardasil 9 con un regime a 3 dosi, (l’intervallo di tempo variava approssimativamente da 12 a

36 mesi).

Nella popolazione per protocollo, la sieropositività per i tipi di HPV contenuti nel vaccino al Mese 7, variava dal 98,3% al 100%, in individui che avevano ricevuto Gardasil 9. Le GMT per i tipi di HPV 6, 11, 16, 18 erano più elevate rispetto alla popolazione che non aveva precedentemente ricevuto il vaccino qHPV in altri studi, mentre le GMT per i tipi di HPV 31, 33, 45, 52 e 58 erano inferiori. Il significato clinico di questa osservazione non è noto.

Immunogenicità nei soggetti infetti da HIV

Non è stato condotto alcuno studio clinico per Gardasil 9 su individui infetti da HIV.

È stato eseguito uno studio, che documenta la sicurezza e l’immunogenicità del vaccino qHPV, su 126 soggetti infetti da HIV, di età compresa tra 7 e 12 anni, con % di CD4 al basale ≥ 15 e almeno 3 mesi di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) per i soggetti con % di CD4 < 25 (di cui

96 hanno ricevuto il vaccino qHPV). La sieroconversione a tutti e quattro gli antigeni si è verificata in più del 96 % dei soggetti. Le GMT sono state lievemente inferiori rispetto a quanto riportato in altri studi su soggetti non infetti da HIV della stessa età. La rilevanza clinica della risposta inferiore non è nota. Il profilo di sicurezza era simile a quello di soggetti non infetti da HIV in altri studi. La % dei CD4 o del RNA plasmatico HIV non era influenzata dalla vaccinazione.

Risposta immunitaria di Gardasil 9 impiegando una schedula di vaccinazione a 2 dosi in individui di età compresa tra 9 e 14 anni

Nel Protocollo 010 sono state misurate le risposte anticorpali verso i 9 tipi di HPV dopo la vaccinazione con Gardasil 9 nelle seguenti coorti: ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 a 14 anni che hanno ricevuto 2 dosi con un intervallo di 6 mesi o 12 mesi (+/- 1 mese); ragazze di età compresa tra 9 a 14 anni che hanno ricevuto 3 dosi (a 0, 2, 6 mesi) e donne di età compresa tra 16 a 26 anni che

hanno ricevuto 3 dosi (a 0, 2, 6 mesi).

Un mese dopo l’ultima dose del regime assegnato, tra il 97,9% e il 100% dei soggetti di ciascun gruppo, ha mostrato di essere sieropositivo per gli anticorpi contro i 9 tipi di HPV contenuti nel vaccino. Le GMTs erano più alte nelle ragazze e nei ragazzi che avevano ricevuto 2 dosi di Gardasil 9 (a 0, 6 mesi o 0, 12 mesi) rispetto alle ragazze e alle donne di età compresa tra 16 e 26 anni che avevano ricevuto 3 dosi di Gardasil 9 (a 0, 2, 6 mesi) per ognuno dei 9 tipi di HPV contenuti nel vaccino. Sulla base di tale bridging di immunogenicità, viene estrapolata l’efficacia del regime a

dosi di Gardasil 9 in ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 14 anni.

Nello stesso studio, in ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 14 anni, le GMT un mese dopo l’ultima dose di vaccino, erano numericamente inferiori per alcuni tipi di HPV contenuti nel vaccino dopo una schedula di vaccinazione a 2 dosi rispetto ad una schedula di vaccinazione a 3 dosi (ovvero per i tipi di HPV 18, 31, 45 e 52 dopo 0, 6 mesi e per il tipo di HPV 45 dopo 0, 12 mesi). La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

La persistenza della risposta anticorpale in ragazze e ragazzi che hanno ricevuto 2 dosi di vaccino con un intervallo a 6 mesi o 12 mesi (+/- 1 mese) è stata dimostrata al Mese 36; a seconda del tipo di HPV, l’81-99 % di ragazze e ragazzi che hanno ricevuto 2 dosi di vaccino con un intervallo a 6 mesi e l’88- 100 % di ragazze e ragazzi che hanno ricevuto 2 dosi di vaccino con un intervallo a 12 mesi risultava sieropositivo. Al Mese 36, le GMTs in ragazze e ragazzi di età compresa tra 9 e 14 anni che hanno ricevuto 2 dosi di vaccino con un intervallo a 6 mesi (+/- 1 mese), sono rimaste non inferiori alla GMTs in donne di età compresa tra 16 e 26 anni che hanno ricevuto 3 dosi di Gardasil 9.

In uno studio clinico, la persistenza della risposta anticorpale è stata dimostrata per almeno 5 anni in ragazze di età compresa tra 9 e 13 anni che hanno ricevuto 2 dosi di vaccino qHPV.

La durata della protezione con una schedula di vaccinazione a 2 dosi di Gardasil 9 non è stata stabilita. Gravidanza

Non sono stati effettuati studi specifici su Gardasil 9 in donne in gravidanza. Il vaccino qHPV è stato usato come controllo attivo durante il programma di sviluppo clinico per Gardasil 9.

Durante il programma di sviluppo clinico di Gardasil 9, 2.586 donne (di cui 1.347 nel gruppo ricevente Gardasil 9 vs. 1.239 nel gruppo ricevente il vaccino qHPV) hanno presentato almeno una gravidanza. La tipologia di anomalie o la proporzione di gravidanze con esito negativo negli individui che hanno ricevuto Gardasil 9 o il vaccino qHPV sono stati paragonabili e in accordo con quanto osservato nella popolazione generale.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Non applicabile.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Gli studi di tossicità in dose ripetuta nei ratti, che includevano una valutazione della tossicità della dose singola e la tollerabilità locale, non hanno evidenziato rischi particolari per l’uomo.

La somministrazione di Gardasil 9 nelle femmine di ratto, non ha avuto effetti sulla capacità riproduttiva, fertilità, o sviluppo embrionale/fetale.

La somministrazione di Gardasil 9 nelle femmine di ratto, non ha avuto effetti su sviluppo, comportamento, capacità riproduttiva o fertilità della progenie. Anticorpi contro tutti i 9 tipi di HPV sono stati trasmessi alla prole durante la gestazione e l’allattamento.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Sodio cloruro L-istidina Polisorbato 80 Sodio borato

Acqua per preparazioni iniettabili

Per l’adiuvante, vedere paragrafo 2.

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

Indice

anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Gardasil 9 sospensione iniettabile:

Conservare in frigorifero (2C – 8C).

Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Gardasil 9 deve essere somministrato appena possibile, dopo essere stato rimosso dal frigorifero.

I dati sulla stabilità indicano che i componenti del vaccino restano stabili per un periodo di tempo di

72 ore se il vaccino viene conservato a temperature comprese tra 8°C e 25°C o tra 0°C e 2°C. Alla fine di questo periodo di tempo Gardasil 9 deve essere utilizzato o smaltito. Questi dati rappresentano una guida per gli operatori sanitari solo in caso di temporanea escursione termica.

Gardasil 9 sospensione iniettabile in siringa preriempita:

Conservare in frigorifero (2C – 8C).

Non congelare. Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Gardasil 9 deve essere somministrato appena possibile, dopo essere stato rimosso dal frigorifero.

I dati sulla stabilità indicano che i componenti del vaccino restano stabili per un periodo di tempo di

72 ore se il vaccino viene conservato a temperature comprese tra 8°C e 25°C o tra 0°C e 2°C. Alla fine di questo periodo di tempo Gardasil 9 deve essere utilizzato o smaltito. Questi dati rappresentano una guida per gli operatori sanitari solo in caso di temporanea escursione termica.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Gardasil 9 sospensione iniettabile:

0,5 mL di sospensione in flaconcino (vetro) con tappo (alobutile) e capsula a strappo in plastica (fascetta di chiusura in alluminio), in confezione da 1 dose.

Gardasil 9 sospensione iniettabile in siringa preriempita:

0,5 mL di sospensione in siringa preriempita (vetro) con guarnizione del pistone (elastomero bromobutilico rivestito con FluroTec-siliconato) e un cappuccio (miscela isoprene-bromobutile sintetici), in confezioni da 1 o 10 con aghi o in una confezione da 10 senza aghi.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Gardasil 9 sospensione iniettabile:

Prima di essere agitato, Gardasil 9 può apparire come un liquido limpido con un precipitato bianco.

Agitare bene prima dell’uso fino a formare una sospensione. Dopo aver agitato accuratamente, si ottiene un liquido bianco opalescente.

Prima della somministrazione, ispezionare la sospensione visivamente, per escludere la presenza di particelle e/o alterazioni del colore. Scartare il vaccino in presenza di particelle e/o se il colore appare alterato.

Aspirare la dose da 0,5 mL di vaccino dal flaconcino monodose utilizzando un ago sterile e una siringa.

Iniettare immediatamente per via intramuscolare (i.m.), preferibilmente nella regione deltoidea del braccio o nell’area anterolaterale superiore della coscia.

Il vaccino deve essere utilizzato così come fornito. Deve essere somministrata l’intera dose raccomandata di vaccino.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Gardasil 9 sospensione iniettabile in siringa preriempita:

Prima di essere agitato, Gardasil 9 può apparire come un liquido limpido con un precipitato bianco.

Agitare bene la siringa preriempita, prima dell’uso, fino a formare una sospensione. Dopo aver agitato accuratamente, si ottiene un liquido bianco opalescente.

Prima della somministrazione, ispezionare la sospensione visivamente per escludere la presenza di particelle e/o alterazioni del colore. Scartare il vaccino in presenza di particelle e/o se il colore appare alterato.

Scegliere l’ago appropriato per assicurare una somministrazione intramuscolare (i.m.) in base alla corporatura ed al peso del paziente.

Nelle confezioni con aghi, sono forniti 2 aghi di differente lunghezza per siringa.

Inserire l’ago ruotandolo in senso orario fino a che non si sia saldamente fissato alla siringa. Somministrare l’intera dose come da protocollo standard.

Iniettare immediatamente per via intramuscolare (i.m.), preferibilmente nella regione deltoidea del braccio o nell’area anterolaterale superiore della coscia.

Il vaccino deve essere utilizzato così come fornito. Deve essere somministrata l’intera dose raccomandata di vaccino.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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MSD VACCINS

162 avenue Jean Jaurès 69007 Lione

Francia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/15/1007/001 EU/1/15/1007/002 EU/1/15/1007/003 EU/1/15/1007/004

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 10 giugno 2015

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 02/08/2017

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Gardasil 9 – im 1 Sir 0,5 ml+2 Aghi (Vaccino Papillomavirus Umano (tipi Umani 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58))
Classe H: NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Ospedaliero esitabile Info: BT, CA, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: J07BM03 AIC: 044268023 Prezzo: 198 Ditta: Msd Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983