Kigabeq

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Kigabeq: ultimo aggiornamento pagina: 24/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Kigabeq 100 mg compresse solubili Kigabeq 500 mg compresse solubili

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Kigabeq 100 mg compresse solubili Ogni compressa solubile contiene 100 mg di vigabatrin. Kigabeq 500 mg compresse solubili Ogni compressa solubile contiene 500 mg di vigabatrin.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa solubile Compresse ovali di colore bianco. Le compresse sono incise su un lato e possono essere divise in due dosi uguali.

Dimensioni della compressa da 500 mg: 16,0 mm x 9,0 mm Dimensioni della compressa da 100 mg: 9,4 mm x 5,3 mm

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Kigabeq è indicato nei lattanti e nei bambini da 1 mese di vita fino a 7 anni di età per: il trattamento in monoterapia degli spasmi infantili (sindrome di West); il trattamento in associazione con altri medicinali antiepilettici di pazienti con epilessia parziale resistente (crisi a esordio focale) con o senza generalizzazione secondaria, ossia quando tutte le altre associazioni di medicinali appropriate si sono rivelate inadeguate o non sono state tollerate.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con vigabatrin può essere iniziato esclusivamente da uno specialista in epilettologia, neurologia o neurologia pediatrica. Il follow-up deve essere predisposto sotto la supervisione di uno specialista in epilettologia, neurologia o neurologia pediatrica.

Posologia

Monoterapia per gli spasmi infantili (sindrome di West)

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg/kg/die. Le dosi successive possono essere titolate con incrementi di 25 mg/kg/die ogni tre giorni fino alla dose massima raccomandata di 150 mg/kg/die. Le dosi di vigabatrin devono essere somministrate due volte al giorno, in base alla tabella seguente.

Tabella 1. Numero di compresse solubili in base al peso corporeo, dose iniziale e incremento di dose negli spasmi infantili

Peso corporeo (kg)	Dose iniziale di 50 mg/kg/die	Dosi proposte per la prima fase di titolazione (75 mg/kg/die) (3° giorno)	Dosi proposte per la seconda fase di titolazione (100 mg/kg/die) (6° giorno)
³	0,5 x compressa 100 mg al mattino ¹ x compressa 100 mg la sera	1,0 x compressa 100 mg al mattino 1,5 x compressa 100 mg la sera	1,5 x compressa 100 mg al mattino 1,5 x compressa 100 mg la sera
⁴	¹ x compressa 100 mg al mattino ¹ x compressa 100 mg la sera	1,5 x compressa 100 mg al mattino 1,5 x compressa 100 mg la sera	² x compressa 100 mg al mattino 2 x compressa 100 mg la sera
⁵	¹ x compressa 100 mg al mattino 1,5 x compressa 100 mg la sera	1,5 x compressa 100 mg al mattino ² x compressa 100 mg la sera	2,5 x compressa 100 mg al mattino 2,5 x compressa 100 mg la sera
⁶	1,5 x compressa 100 mg al mattino 1,5 x compressa 100 mg la sera	² x compressa 100 mg al mattino 2,5 x compressa 100 mg la sera	³ x compressa 100 mg al mattino 3 x compressa 100 mg la sera
⁷	1,5 x compressa 100 mg al mattino ² x compressa 100 mg la sera	2,5 x compressa 100 mg al mattino 2,5 x compressa 100 mg la sera	3,5 x compressa 100 mg al mattino 3,5 x compressa 100 mg la sera
⁸	² x compressa 100 mg al mattino ² x compressa 100 mg la sera	³ x compressa 100 mg al mattino ³ x compressa 100 mg la sera	⁴ x compressa 100 mg al mattino 4 x compressa 100 mg la sera
⁹	² x compressa 100 mg al mattino 2,5 x compressa 100 mg la sera	3,5 x compressa 100 mg al mattino 3,5 x compressa 100 mg la sera	4,5 x compressa 100 mg al mattino 4,5 x compressa 100 mg la sera
¹⁰	0,5 x compressa 500 mg al mattino 0,5 x compressa 500 mg la sera	0,5 x compressa 500 mg al mattino ¹ x compressa 500 mg la sera	¹ x compressa 500 mg al mattino 1 x compressa 500 mg la sera
¹¹	2,5 x compressa 100 mg al mattino ³ x compressa 100 mg la sera	⁴ x compressa 100 mg al mattino ⁴ x compressa 100 mg la sera	¹ x compressa 500 mg al mattino ¹ x compressa 500 mg e 1 x compressa 100 mg la sera
¹²	³ x compressa 100 mg al mattino ³ x compressa 100 mg la sera	4,5 x compressa 100 mg al mattino 4,5 x compressa 100 mg la sera	¹ x compressa 500 mg e 1 x compressa 100 mg al mattino 1 x compressa 500 mg e 1 x compressa 100 mg la sera
¹³	³ x compressa 100 mg al mattino 3,5 x compressa 100 mg la sera	4,5 x compressa 100 mg al mattino ¹ x compressa 500 mg la sera	¹ x compressa 500 mg e 1 x compressa 100 mg al mattino 1 x compressa 500 mg e 2 x compressa 100 mg la sera
¹⁴	3,5 x compressa 100 mg al mattino 3,5 x compressa 100 mg la sera	¹ x compressa 500 mg al mattino ¹ x compressa 500 mg la sera	¹ x compressa 500 mg e 2 x compressa 100 mg al mattino 1 x compressa 500 mg e 2 x compressa 100 mg la sera
¹⁵	0,5 x compressa 500 mg al mattino ¹ x compressa 500 mg la sera	¹ x compressa 500 mg al mattino ¹ x compressa 500 mg e 1 x compressa 100 mg la sera	1,5 x compressa 500 mg al mattino 1,5 x compressa 500 mg la sera
¹⁶	⁴ x compressa 100 mg al mattino ⁴ x compressa 100 mg la sera	¹ x compressa 500 mg e 1 x compressa 100 mg al mattino 1 x compressa 500 mg e 1 x compressa 100 mg la sera	¹ x compressa 500 mg e 3 x compressa 100 mg al mattino 1 x compressa 500 mg e 3 x compressa 100 mg la sera

Epilessia parziale resistente (crisi a esordio focale)

La dose iniziale raccomandata è di 40 mg/kg/die.

Raccomandazioni di mantenimento in rapporto al peso corporeo. Peso corporeo 10-15 kg: 0,5-1 g/die 15-30 kg 1-1,5 g/die

Le dosi di vigabatrin devono essere somministrate due volte al giorno, in base alla tabella seguente.

Tabella 2. Numero di compresse solubili in base al peso corporeo e dose iniziale nell’epilessia parziale resistente

Peso corporeo kg	Dose iniziale di 40 mg/kg/die
³	0,5 x compressa 100 mg al mattino 0,5 x compressa 100 mg la sera
⁴	0,5 x compressa 100 mg al mattino 1 x compressa 100 mg la sera
⁵	¹ x compressa 100 mg al mattino 1 x compressa 100 mg la sera
⁶	¹ x compressa 100 mg al mattino 1,5 x compressa 100 mg la sera
⁷	1,5 x compressa 100 mg al mattino 1,5 x compressa 100 mg la sera
⁸	1,5 x compressa 100 mg al mattino 2 x compressa 100 mg la sera
¹⁰	² x compressa 100 mg al mattino ² x compressa 100 mg la sera
¹³	2,5 x compressa 100 mg al mattino 2,5 x compressa 100 mg la sera
¹⁵	³ x compressa 100 mg al mattino 3 x compressa 100 mg la sera
¹⁷	3,5 x compressa 100 mg al mattino 3,5 x compressa 100 mg la sera
¹⁹	3,5 x compressa 100 mg al mattino 4 x compressa 100 mg la sera
²²	4,5 x compressa 100 mg al mattino 4,5 x compressa 100 mg la sera
²⁵	¹ x compressa 500 mg al mattino ¹ x compressa 500 mg la sera
²⁸	¹ x compressa 500 mg al mattino ¹ x compressa 500 mg e 1 x compressa 100 mg la sera
³⁰	¹ x compressa 500 mg e 1 x compressa 100 mg al mattino ¹ x compressa 500 mg e 1 x compressa 100 mg la sera

Kigabeq è per la somministrazione orale o gastrica due volte al giorno e può essere assunto prima o dopo i pasti.

La dose massima raccomandata non deve essere superata.

Se il controllo dell’epilessia non è migliorato in maniera clinicamente significativa dopo un adeguato ciclo di trattamento, la somministrazione di vigabatrin deve essere interrotta. Vigabatrin deve essere sospeso gradualmente sotto attenta sorveglianza medica.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Poiché vigabatrin viene eliminato attraverso i reni, occorre procedere con cautela quando si somministra il medicinale a pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min. Occorre prendere in considerazione un aggiustamento della dose. Questi pazienti possono rispondere a una dose di mantenimento inferiore. I pazienti devono essere monitorati in relazione a eventuali reazioni avverse, come sedazione o confusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Compromissione epatica

Dato che vigabatrin non è metabolizzato dagli enzimi epatici, non sono necessari aggiustamenti della dose o della frequenza di somministrazione. È stata segnalata interferenza della somministrazione di vigabatrin con gli esami sierologici per alcuni enzimi epatici, tra cui ALT (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Kigabeq nei neonati (fino a 27 giorni di vita) per “spasmi infantili” e nei bambini e adolescenti sopra i 7 anni di età per “epilessia parziale resistente” (crisi a esordio focale). Sono già disponibili altri medicinali appropriati contenenti vigabatrin per la somministrazione in questa ultima popolazione.

Modo di somministrazione

Kigabeq è per la somministrazione orale o gastrica e può essere assunto prima o dopo i pasti.

Si deve ricorrere alla somministrazione gastrica per i bambini che non riescono a deglutire, ma che possono essere nutriti per via enterale.

Il modo di somministrazione sarà stabilito dal medico specialista in epilettologia, neurologia o neurologia pediatrica.

Per le istruzioni riguardanti lo scioglimento e la manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Somministrazione orale

Poiché non sono stati condotti studi di stabilità con altri solventi diversi dall’acqua, la soluzione orale deve essere preparata esclusivamente con acqua. Quando le compresse si sono completamente disciolte, l’intero contenuto della soluzione deve essere somministrato subito al bambino direttamente dal bicchiere. Se vi è il rischio di rigurgito o se il bambino non è grande abbastanza per bere da un bicchiere, occorre aspirare l’intero contenuto della soluzione con una siringa per uso orale, inserire l’estremità della siringa nella bocca del bambino e spingere delicatamente sul pistone.

Dopo che il bambino ha bevuto l’intera soluzione medicinale, il bicchiere deve essere sciacquato con uno o due cucchiaini d’acqua (circa 5 o 10 ml) da somministrare al bambino nello stesso modo.

Somministrazione gastrica

Per i pazienti che non riescono a deglutire, è possibile somministrare Kigabeq usando un sondino gastrico.

Le compresse vengono disciolte in circa 5 o 10 ml d’acqua e la relativa soluzione è introdotta nel sondino con un’apposita siringa. Il sondino gastrico deve essere sciacquato con 10 ml d’acqua.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Difetti del campo visivo (DCV) sono stati segnalati con elevata prevalenza in pazienti trattati con vigabatrin (circa 1/3 dei pazienti). Le frequenze riscontrate in uno studio clinico aperto sono presentate nel paragrafo 4.8. L’insorgenza si verifica generalmente dopo un periodo che varia da mesi ad anni di terapia con vigabatrin. Il grado di restringimento del campo visivo può essere severo, il che può avere conseguenze pratiche per il paziente. Vigabatrin può causare una perdita permanente della vista.

La maggior parte dei pazienti con anomalie perimetriche accertate non mostrava sintomi. Pertanto, questo effetto indesiderato può essere rilevato in maniera attendibile solo mediante perimetria sistematica, che di solito è possibile solo in pazienti in età evolutiva superiore a 9 anni. Per i pazienti più giovani si deve ricorrere all’elettroretinografia (vedere difetti del campo visivo).

I dati disponibili fanno ritenere che i difetti del campo visivo siano irreversibili anche dopo l’interruzione del trattamento con vigabatrin. Non può essere escluso un peggioramento dei difetti del campo visivo dopo l’interruzione del trattamento con il medicinale.

Pertanto, vigabatrin deve essere impiegato solo dopo un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio rispetto alle alternative terapeutiche disponibili.

L’uso di vigabatrin non è raccomandato nei pazienti con difetti del campo visivo pregressi e clinicamente significativi.

I pazienti devono essere sottoposti a un esame di screening sistematico nel momento in cui viene iniziata la terapia con vigabatrin e a intervalli regolari per diagnosticare difetti del campo visivo. Gli esami del campo visivo devono continuare a intervalli di 6 mesi per l’intera durata del trattamento. La valutazione deve proseguire anche 6-12 mesi dopo l’interruzione della terapia (vedere difetti del campo visivo).

Difetti del campo visivo (DCV)

Sulla base dei dati disponibili, il modello abituale è costituito da un restringimento concentrico del campo visivo di entrambi gli occhi, che generalmente è più marcato a livello nasale che a livello temporale. Nel campo visivo centrale (entro 30 gradi di eccentricità), si osserva spesso un difetto nasale anulare. Tuttavia, i DCV segnalati in pazienti trattati con vigabatrin erano da lievi a severi. I casi severi sono potenzialmente invalidanti e possono essere caratterizzati da visione a tunnel. In casi gravi è stata anche segnalata cecità.

La maggior parte dei pazienti con anomalie perimetriche accertate non aveva spontaneamente notato in precedenza alcun sintomo, neppure in casi in cui si osservava un difetto severo nella perimetria. Le prove disponibili fanno ritenere che i DCV siano irreversibili anche dopo l’interruzione di vigabatrin. Non può essere escluso un peggioramento dei DCV dopo l’interruzione del trattamento.

I dati complessivi acquisiti mediante indagini di prevalenza fanno ritenere che fino a 1/3 dei pazienti trattati con vigabatrin presenti DCV. I pazienti di sesso maschile possono essere esposti a un rischio maggiore rispetto ai pazienti di sesso femminile. Le frequenze riscontrate in uno studio clinico aperto sono presentate nel paragrafo 4.8. In questo studio è stata evidenziata una possibile associazione tra il rischio di difetti del campo visivo e l’esposizione prolungata a vigabatrin, sia in termini di dose giornaliera (da 1 g a più di 3 g) sia in termini di durata del trattamento (massimo durante i primi tre anni).

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a consulto oftalmologico prima o subito dopo l’inizio del trattamento con vigabatrin.

La perimetria è raramente possibile in bambini in età evolutiva inferiore a 9 anni. I rischi del trattamento devono essere ponderati accuratamente rispetto a un possibile beneficio terapeutico nei bambini. Attualmente non esiste alcun metodo affermato per diagnosticare o escludere difetti del campo visivo in bambini in cui non si possa eseguire una perimetria standardizzata. In questa popolazione la frequenza e la gravità sono state caratterizzate solo indirettamente dalla presenza di anomalie dell’elettroretinogramma o del potenziale evocato visivo.

L’elettroretinogramma è raccomandato nei lattanti e nei bambini che non sono in grado di collaborare durante l’esame perimetrico. Sulla base dei dati disponibili, il primo potenziale oscillatorio e le risposte di flicker a 30 Hz dell’elettroretinogramma sembrano correlati a un difetto del campo visivo associato a vigabatrin. Queste risposte sono ritardate e ridotte al di là dei limiti normali. Queste alterazioni non sono state osservate in pazienti trattati con vigabatrin senza DCV.

I genitori e/o gli operatori sanitari devono ricevere una descrizione dettagliata della frequenza e delle implicazioni dello sviluppo di DCV durante il trattamento con vigabatrin.

I DCV possono non essere diagnosticati fino a quando non diventano severi e i difetti moderati non diagnosticati possono compromettere l’integrità del bambino. Pertanto, è necessaria una valutazione della vista al basale (non oltre 4 settimane dopo l’inizio del trattamento) e almeno ogni 6 mesi durante la terapia. La valutazione deve proseguire anche 6-12 mesi dopo l’interruzione della terapia.

I dati disponibili fanno ritenere che i difetti del campo visivo siano irreversibili.

Se si osserva un restringimento del campo visivo durante il follow-up, occorre prendere in considerazione un’interruzione graduale di vigabatrin. Se si decide di continuare il trattamento, occorre prendere in considerazione un follow-up più frequente (perimetria) al fine di rilevare la progressione del difetto o la presenza di difetti suscettibili di compromettere la vista del paziente.

Vigabatrin non deve essere utilizzato in associazione con altri medicinali retinotossici. Condizioni neurologiche e psichiatriche Alla luce dei risultati degli studi sulla sicurezza negli animali (vedere paragrafo 5.3), si raccomanda di tenere sotto stretta osservazione i pazienti trattati con vigabatrin per accertare eventuali reazioni avverse sulla funzione neurologica.

Nelle prime fasi del trattamento con vigabatrin sono stati descritti rari casi di sintomi di encefalopatia, come sedazione marcata, stupore e confusione in associazione a un’attività aspecifica a onde lente sull’elettroencefalogramma. I fattori di rischio per lo sviluppo di queste reazioni includono una dose iniziale più elevata di quella raccomandata, un aumento della dose più rapido di quello raccomandato e insufficienza renale. Questi eventi sono stati reversibili dopo una riduzione della dose o dopo l’interruzione del trattamento con vigabatrin (vedere paragrafo 4.8).

Anomalie di segnale nella risonanza magnetica

In alcuni lattanti trattati con vigabatrin per spasmi infantili sono state osservate alterazioni anomale dei segnali nella risonanza magnetica (RMI), caratterizzate da un aumento del segnale T2 e una diffusione ristretta in un modello simmetrico che coinvolge il talamo, i gangli basali, il tronco encefalico e il cervelletto. In uno studio epidemiologico retrospettivo sui lattanti con spasmi infantili (N = 205), la prevalenza di queste alterazioni era pari al 22 % nei pazienti trattati con vigabatrin contro il 4 % nei pazienti sottoposti ad altre terapie.

Nello studio summenzionato, nell’esperienza acquisita successivamente all’immissione in commercio e nella letteratura pubblicata, queste alterazioni si sono risolte generalmente con l’interruzione del trattamento. In alcuni pazienti la lesione si è risolta nonostante l’uso continuato.

Sono stati inoltre segnalati casi di edema intramielinico (IME), in particolare in lattanti trattati per spasmi infantili (vedere paragrafi 4.8 e 5.3). A seguito dell’interruzione di vigabatrin, l’IME è risultato reversibile per cui si raccomanda di sospendere progressivamente vigabatrin quando si osserva IME.

In pazienti trattati con vigabatrin per spasmi infantili sono stati segnalati disturbi del movimento, tra cui distonia, discinesia e ipertonia. Il rapporto rischio/beneficio di vigabatrin deve essere valutato per ciascun paziente. Se durante il trattamento con vigabatrin si verificano nuovi disturbi del movimento, occorre prendere in considerazione la riduzione della dose o una graduale interruzione del trattamento.

Alcuni pazienti possono manifestare un aumento della frequenza delle crisi o la comparsa di nuovi tipi di crisi con vigabatrin (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con crisi convulsive miocloniche possono essere particolarmente soggetti a questo effetto. In casi rari possono verificarsi eventi mioclonici a nuovo esordio o esacerbazione di quelli esistenti. Questi fenomeni possono essere anche la conseguenza di un sovradosaggio, di una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di un trattamento antiepilettico associato o di un effetto paradosso.

Un’interruzione improvvisa può determinare una ricomparsa delle crisi. In caso di interruzione del trattamento con vigabatrin, si raccomanda di procedere con una graduale riduzione della dose nell’arco di 2-4 settimane.

Vigabatrin deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di psicosi, depressione o problemi comportamentali. Durante il trattamento con vigabatrin sono stati segnalati eventi psichiatrici (ad es. agitazione, depressione, pensiero anormale, reazioni paranoidi), verificatisi in pazienti con e senza anamnesi psichiatrica e, di solito, reversibili quando le dosi di vigabatrin venivano ridotte o gradualmente sospese.

Ideazione e comportamento suicidari

Sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicidari in pazienti trattati con medicinali antiepilettici in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati con placebo dei medicinali antiepilettici ha inoltre evidenziato un modesto aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale effetto non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con vigabatrin.

Pertanto, i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari e, in tal caso, occorre prendere in considerazione un trattamento appropriato. Si deve raccomandare ai pazienti (e a coloro che se ne prendono cura) di ricorrere immediatamente a un consulto medico in caso di ideazione o comportamento suicidari.

Compromissione renale

Poiché vigabatrin viene eliminato attraverso i reni, occorre procedere con cautela nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min. Questi pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio degli effetti indesiderati, quali sedazione e confusione (vedere paragrafo 4.2).

Interferenza con esami sierologici

Vigabatrin può comportare una diminuzione dell’attività plasmatica misurata dell’alanina aminotransferasi (ALT) e, in minor misura, dell’aspartato aminotransferasi (AST). È stato riferito che l’entità della soppressione dell’ALT variava fra il 30 % e il 100 %. Pertanto, queste prove epatiche possono essere inaffidabili dal punto di vista quantitativo in pazienti che assumono vigabatrin (vedere paragrafo 4.8).

Vigabatrin può aumentare la quantità di aminoacidi nell’urina, determinando probabilmente un test falso positivo per certi disturbi metabolici genetici rari (ad es. la presenza nell’urina di acido alfa- amino-adipico).

Rischio di errore terapeutico

Poiché è possibile utilizzare contemporaneamente le compresse di entrambi i dosaggi (100 mg e 500 mg), può sorgere confusione tra le compresse o le mezze compresse somministrate, con un rischio di dosaggio errato. Occorre prestare particolare attenzione alle dimensioni delle compresse per identificare correttamente il dosaggio.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Dato che vigabatrin non viene metabolizzato, non si lega alle proteine e non è un induttore degli enzimi epatici del citocromo P450 che metabolizzano i medicinali, è improbabile che vi siano interazioni con altri medicinali. Tuttavia, durante gli studi clinici controllati, è stata osservata una graduale riduzione del 16-33 % delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. La natura esatta di questa interazione non è attualmente chiara; tuttavia, nella maggior parte dei casi, è improbabile che abbia rilevanza terapeutica.

Anche le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina, fenobarbital e valproato di sodio sono state monitorate durante gli studi clinici controllati e non è stata riscontrata alcuna interazione clinicamente significativa.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza Questo medicinale non è destinato all’uso delle donne in età fertile. Allattamento Questo medicinale non è destinato all’uso nelle donne che allattano. Fertilità Gli studi sulla fertilità nei ratti non hanno evidenziato effetti sulla fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Kigabeq compromette la capacità di svolgere attività pericolose.

Tenuto conto del fatto che studi clinici con vigabatrin hanno mostrato senso di stordimento, bisogna informare i pazienti di questa eventualità all’inizio del trattamento.

Sono stati segnalati frequentemente in associazione a vigabatrin difetti del campo visivo che possono incidere in modo significativo sulla capacità di svolgere attività pericolose. I pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di difetti del campo visivo (vedere anche paragrafo 4.4). Occorre prestare particolare attenzione a lattanti, bambini che muovono i primi passi e bambini che vanno in bicicletta, si arrampicano o praticano qualsiasi altra attività pericolosa.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più di frequente in relazione a vigabatrin sono rappresentate da difetti del campo visivo (da lievi a severi, comparsi di solito dopo mesi o anni di terapia con vigabatrin), disturbi psichiatrici quali agitazione, eccitazione, aggressività, nervosismo, depressione, reazione paranoide, disturbi del sistema nervoso come sedazione marcata, stupore e confusione. Tra gli eventi segnalati raramente figurano tentativi di suicidio, encefalopatia e disturbi retinici.

Alcuni pazienti possono avere un aumento della frequenza di crisi convulsive, compreso lo “status epilepticus” (stato epilettico), con vigabatrin. I pazienti con crisi convulsive miocloniche possono essere particolarmente soggetti a questo effetto. In casi rari possono verificarsi eventi mioclonici a nuovo esordio o esacerbazione di quelli esistenti.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate sotto sono state segnalate durante l’uso precedente e successivo all’approvazione di vigabatrin in tutto il mondo. Non sono specifiche per la popolazione pediatrica.

Le reazioni avverse sono riportate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e alla frequenza, elencando per prime le reazioni più frequenti, con l’utilizzo delle seguenti linee guida: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10), non comune ( 1/1 000, < 1/100), raro ( 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazio ne per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non noto
Patologie del sistema emolinfopoie tico		Anemia
Disturbi psichiatrici		Agitazione, aggressività, nervosismo, depressione, reazioni paranoidi, insonnia.	Ipomania, mania, disturbi psicotici	Tentato suicidio	Allucinazioni
Patologie del	Sonnolenza	Disturbo	Coordinazione	Encefalop	Neurite ottica	Anomalie
sistema		dell’eloquio,	anormale	atia		nella risonanza
nervoso		cefalea,	(atassia)			magnetica
		capogiro,				cerebrale,
		parestesia,				edema
		alterazione				intramielinico
		dell’attenzione				(specialmente
		e				nei lattanti)
		compromissio				(vedere
		ne della				paragrafi 4.4 e
		memoria,				5.3),
		deteriorament				disturbi del
		o mentale				movimento,

		(disturbi del pensiero), tremore				tra cui distonia, discinesia e ipertonia, da soli o in associazione con anomalie nella risonanza magnetica
Disturbi dell’occhio	Difetti del campo visivo	Visione offuscata, diplopia, nistagmo		Disturbo retinico (ad es. atrofia periferica della retina)	Atrofia ottica	Riduzione dell’acuità visiva
Patologie gastrointesti nali		Nausea, vomito, dolore addominale
Patologie epatobiliari					Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia	Eruzione cutanea	Angioede ma, orticaria
Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto connettivo	Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministraz ione	Stanchezza	Edema, irritabilità
Esami diagnostici		Peso aumentato

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Difetti del campo visivo

L’epidemiologia dei DCV con epilessia parziale refrattaria è stata esaminata in uno studio osservazionale di fase IV, aperto, multicentrico, comparativo, per gruppi paralleli, cui hanno partecipato 734 pazienti di almeno 8 anni di età, con epilessia parziale refrattaria da almeno un anno.

I pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi di trattamento: pazienti in trattamento con vigabatrin (gruppo I), pazienti precedentemente esposti a vigabatrin (gruppo II) e pazienti mai esposti a vigabatrin (gruppo III).

La tabella che segue presenta le principali evidenze emerse all’inclusione e la prima e ultima delle valutazioni conclusive nella popolazione valutabile (n = 524):

	Bambini (dagli 8 ai 12 anni)			Adolescenti e adulti (> 12 anni)
	Gruppo I ¹	Gruppo II ²	Gruppo III	Gruppo I ³	Gruppo II ⁴	Gruppo III
	N = 38	N = 47	N = 41	N = 150	N = 151	N = 97
Difetti del campo visivo senza identificazione eziologica:
– Osservati all’inclusione	¹ (4,4 %)	³ (8,8 %)	² (7,1 %)	³¹ (34,1 %)	²⁰ (19,2 %)	¹ (1,4 %)
– Osservati alla prima valutazione conclusiva	⁴ (10,5 %)	⁶ (12,8 %)	² (4,9 %)	⁵⁹ (39,3 %)	³⁹ (25,8 %)	⁴ (4,1 %)
– Osservati all’ultima valutazione conclusiva	¹⁰ (26,3 %)	⁷ (14,9 %)	³ (7,3 %)	⁷⁰ (46,7 %)	⁴⁷ (31,1 %)	⁵ (5,2 %)

1 Durata mediana del trattamento: 44,4 mesi, dose media giornaliera 1,48 g 2 Durata mediana del trattamento: 20,6 mesi, dose media giornaliera 1,39 g 3 Durata mediana del trattamento: 48,8 mesi, dose media giornaliera 2,10 g 4 Durata mediana del trattamento: 23,0 mesi, dose media giornaliera 2,18 g Disturbi psichiatrici

Durante la terapia con vigabatrin sono state segnalate reazioni psichiatriche, manifestatesi in pazienti con e senza anamnesi psichiatrica e risultate, di solito, reversibili con la riduzione o l’interruzione graduale del trattamento con vigabatrin (vedere paragrafo 4.4). La depressione era una reazione psichiatrica comune negli studi clinici, ma raramente è stata necessaria la sospensione di vigabatrin.

Encefalopatia

Nelle prime fasi del trattamento con vigabatrin sono stati descritti rari casi di sintomi di encefalopatia, come sedazione marcata, stupore e confusione in associazione a un’attività aspecifica a onde lente sull’elettroencefalogramma. Queste reazioni erano completamente reversibili dopo una riduzione della dose o dopo la sospensione di vigabatrin (vedere paragrafo 4.4).

Esami diagnostici

I dati di laboratorio indicano che il trattamento con vigabatrin non determina tossicità renale. Sono state osservate riduzioni dei valori di ALT e AST, che sono considerate il risultato dell’inibizione di queste aminotransferasi da parte di vigabatrin. Il trattamento cronico con vigabatrin può essere associato a una lieve diminuzione del livello di emoglobina che raramente raggiunge una rilevanza clinica.

Anomalie di segnale nella risonanza magnetica

In alcuni lattanti trattati con vigabatrin per spasmi infantili sono state osservate anomalie asintomatiche e transitorie nella risonanza magnetica cerebrale. La rilevanza clinica di tali anomalie nella risonanza magnetica non è nota. Poiché non si raccomanda la sorveglianza di routine con risonanza magnetica nella popolazione pediatrica, la frequenza delle anomalie nella risonanza magnetica non può essere stimata in maniera attendibile sulla base dei dati disponibili. Disturbi del movimento, isolati o associati ad anomalie nella risonanza magnetica, sono stati osservati in pazienti trattati con vigabatrin per spasmi infantili, ma la loro frequenza non è nota.

Popolazione pediatrica

Disturbi psichiatrici

Molto comuni: eccitazione, agitazione Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Sono stati riferiti casi di sovradosaggio di vigabatrin. Le dosi, se riferite, erano più comunemente comprese fra 7,5 e 30 g; tuttavia, sono stati segnalati casi di ingestione fino a 90 g. Quasi metà dei casi implicava l’ingestione di numerosi medicinali. I sintomi più comuni, se riferiti, comprendevano sonnolenza o coma. Altri sintomi riferiti meno di frequente comprendevano: vertigini, cefalea, psicosi, depressione respiratoria o apnea, bradicardia, ipotensione, agitazione, irritabilità, confusione, comportamento anormale e disturbi dell’eloquio.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Si devono impiegare le misure di supporto consuete. Si devono prendere in considerazione alcune misure per eliminare il medicinale non assorbito. In uno studio in vitro è stato mostrato che il carbone attivo non assorbe significativamente vigabatrin. L’efficacia dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio di vigabatrin è sconosciuta. In casi isolati in pazienti con insufficienza renale trattati con dosi terapeutiche di vigabatrin, l’emodialisi ha ridotto del 40-60 % le concentrazioni plasmatiche di vigabatrin.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, derivati degli acidi grassi, codice ATC: N03AG04 Meccanismo d’azione Vigabatrin è un inibitore irreversibile selettivo della GABA transaminasi, l’enzima responsabile della scissione del GABA (acido gamma-amminobutirrico). Vigabatrin aumenta la concentrazione di GABA, che è il principale neurotrasmettitore inibitore a livello cerebrale.

Efficacia e sicurezza clinica

Studi clinici controllati e a lungo termine hanno mostrato che vigabatrin è un agente anticonvulsivante efficace se somministrato come terapia di prima linea in pazienti con spasmi infantili e come terapia associata in pazienti con epilessia non controllata in misura soddisfacente mediante la terapia convenzionale. Questa efficacia è particolarmente marcata in pazienti con crisi convulsive parziali.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Adulti

Assorbimento

Vigabatrin è un composto idrosolubile che viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale. La somministrazione di cibo non altera l’entità dell’assorbimento di vigabatrin. Il tempo di raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche massime (t_max) è di circa 1 ora.

Distribuzione

Vigabatrin si distribuisce largamente con un volume di distribuzione apparente leggermente superiore a quello dell’acqua corporea totale. Il legame con le proteine del plasma è trascurabile. Le concentrazioni nel plasma e nel liquido cerebrospinale sono in un rapporto lineare con la dose nell’ambito delle dosi raccomandate.

Biotrasformazione

Vigabatrin non viene metabolizzato in misura significativa. Non sono stati identificati metaboliti nel plasma.

Eliminazione

Vigabatrin viene eliminato per escrezione renale con un’emivita terminale di 5-8 ore. La clearance orale (Cl/F) di vigabatrin è di circa 7 L/h (ovvero 0,10 L/h/kg). Circa il 70 % di una dose orale singola viene recuperato sotto forma di vigabatrin immodificato nelle urine nelle prime 24 ore dopo la dose.

Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)

Non esiste alcuna correlazione diretta fra la concentrazione plasmatica e l’efficacia del medicinale. La durata dell’effetto del medicinale dipende dal tasso di resintesi della GABA transaminasi.

Popolazione pediatrica

Le proprietà farmacocinetiche di vigabatrin sono state studiate in gruppi di sei neonati (15-26 giorni di età), sei lattanti (5-22 mesi di età) e sei bambini (4,6-14,2 anni di età) con epilessia refrattaria.

Dopo la somministrazione di una dose singola di 37-50 mg/kg di soluzione orale di vigabatrin, la t_max era all’incirca di 2,5 ore nei neonati e nei lattanti e di 1 ora nei bambini. L’emivita terminale media di vigabatrin era di circa 7,5 ore nei neonati, 5,7 ore nei lattanti e 5,5 ore nei bambini. La Cl/F media dell’enantiomero S attivo di vigabatrin nei lattanti e nei bambini era rispettivamente di 0,591 L/h/kg e di 0,446 L/h/kg.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Studi sulla sicurezza negli animali, eseguiti nel ratto, nel topo, nel cane e nella scimmia, hanno indicato che vigabatrin non provoca reazioni avverse significative a carico di fegato, rene, polmone, cuore o tratto gastrointestinale.

Nel cervello, è stata osservata microvacuolizzazione dovuta a edema intramielinico in tratti della sostanza bianca di ratto, topo e cane a dosi di 30-50 mg/kg/die. Nella scimmia queste lesioni sono minime o dubbie. Sia nel ratto sia nel cane queste lesioni erano reversibili alla sospensione del trattamento con vigabatrin e si osservava una regressione anche continuando il trattamento.

È stata osservata una retinotossicità associata a vigabatrin nell’80-100 % dei ratti albini alla dose di 300mg/kg/die per os, ma non in ratti pigmentati, cani o scimmie. I disturbi retinici nei ratti albini si manifestavano sotto forma di disorganizzazione focale o multifocale dello strato esterno nucleare, senza interessamento degli altri strati della retina.

Esperimenti sugli animali hanno dimostrato che vigabatrin non ha effetti negativi sulla fertilità o sullo sviluppo dei piccoli. Non è stata osservata alcuna teratogenicità nel ratto a dosi fino a 150 mg/kg (3 volte la dose umana) o nei conigli a dosi fino a 100 mg/kg. Tuttavia, nel coniglio si è osservato un lieve aumento dell’incidenza di palatoschisi a dosi di 150-200 mg/kg.

Studi eseguiti con vigabatrin non hanno rivelato alcuna evidenza di effetti mutageni o cancerogeni.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Crospovidone di tipo B Mannitolo Sodio stearil fumarato

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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4anni Utilizzare immediatamente dopo la preparazione della soluzione orale. Dopo la prima apertura: 100 giorni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Kigabeq 100 mg compresse solubili Flacone in polietilene ad alta densità chiuso con tappo a vite in polipropilene anti-manomissione a prova di bambino.

Confezione: 100 compresse solubili. Kigabeq 500 mg compresse solubili Flacone in polietilene ad alta densità chiuso con tappo a vite in polipropilene anti-manomissione a prova di bambino.

Confezione: 50 compresse solubili.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Dissoluzione della compressa

Versare in un bicchiere uno o due cucchiaini di acqua (all’incirca 5-10 ml), a seconda dell’età del bambino. Aggiungere all’acqua il numero prescritto di comprese o mezze compresse di Kigabeq. Attendere fino al completo scioglimento della(e) compressa(e); in genere le compresse si dissolvono in meno di un minuto, ma lo scioglimento può essere accelerato agitando a mano delicatamente la soluzione orale.

La soluzione risultante è biancastra e torbida. Ciò è normale ed è dovuto alla presenza di eccipienti non idrosolubili.