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Lamivudina Teva 100: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Lamivudina Teva 100

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lamivudina Teva 100: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Lamivudina Teva 100: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Lamivudina Teva 100 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Le compresse rivestite con film di Lamivudina Teva contengono 100 mg
di lamivudina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film
Compressa arancione, a forma di capsula, biconvessa, rivestita con film
, con impresso "L 100" su un lato e liscia sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Lamivudina Teva è indicato per il trattamento dell’epatite cronica B
nei pazienti adulti con:

  • malattia epatica compensata con evidenza di attiva replicazione virale,
    livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati
    ed evidenza istologica di infiammazione attiva del fegato e/o fibrosi.
  • malattia epatica scompensata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia con Lamivudina Teva deve essere iniziata da un medico
esperto nel trattamento dell’epatite cronica B.

Adulti: la dose raccomandata di Lamivudina Teva è di 100 mg una volta al
giomo. Lamivudina Teva può essere somministrato con o senza cibo.

Durata del trattamento:

  • Nei pazienti con epatite cronica B (CHB) HBeAg positiva, il trattamento
    deve essere somministrato per almeno 3-6 mesi dopo che la sieroconversione
    HBeAg (scomparsa di HBeAg e HBV DNA con rilevazione di HBeAb) è stata
    confermata, per limitare il rischio di ricaduta virologica o fino alla
    sieroconversione HBsAg. Questa raccomandazione si basa su dati limitati
    (vedere paragrafo 5.1).
  • Nei pazienti con CHB HBeAg negativa (mutanti pre-core), la durata
    ottimale del trattamento non è nota. La sospensione del trattamento può
    essere considerata in seguito ad una sieroconversione HBsAg.
  • Nei pazienti con CHB, sia HBeAg positiva che HBeAg negativa, lo sviluppo
    della variante YMDD dell’HBV può portare ad una diminuita risposta
    terapeutica alla lamivudina, evidenziata da un aumento dell’HBV DNA e delle
    ALT rispetto ai precedenti livelli in corso di trattamento. Nei pazienti con
    una durata protratta della variante YMDD dell’HBV si deve prendere in
    considerazione la sostituzione con un medicinale alternativo (vedere
    paragrafo 5.1).
  • Nei pazienti con malattia epatica scompensata e in quelli SPosti a
    trapianto di fegato non è raccomandata la sospensione del trattamento.
    Qualora in tali pazienti si verifichi una perdita di fficacia, attribuibile
    al manifestarsi della variante YMDD dell’HBV, devono essere prese in
    considerazione terapie alternative (vedere paragrafo 5.1).

In caso di interruzione di Lamivudina Teva, i pazienti devono essere
periodicamente controllati allo scopo di evidenziare una epatite recidivante
(vedere paragrafo 4.4).

Bambini (al di sotto di 12 anni di età) e adolescenti (dai 12 ai 17 anni di
età): l’uso di Lamivudina Teva non è raccomandato nei bambini al di sotto di 12
anni di età e negli adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni a causa
della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave, i
livelli di lamivudina nel siero (AUC) sono aumentati a causa della ridotta
clearance renale. La dose deve pertanto essere ridotta nei pazienti con
clearance della creatinina inferiore a 50 ml/minuto. Lamivudina Teva non è
adatto per pazienti che richiedono dosi inferiori ai 100 mg.

I dati disponibili in pazienti SPosti ad emodialisi intermittente (per una
durata inferiore o uguale a 4 ore di dialisi 2-3 volte a settimana) indicano che
dopo la riduzione della dose iniziale di lamivudina per compensare la clearance
della creatinina, durante la dialisi non è necessaria nessun’altra modifica di
dosaggio.

Insufficienza epatica: i dati ottenuti nei pazienti con insufficienza
epatica, compresi quelli con malattia epatica avanzata in attesa di trapianto,
mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente
influenzata da disfunzioni epatiche. In base a tali dati, non è necessario un
aggiustamento della posologia nei pazienti con insufficienza epatica a meno che
non sia accompagnata ad insufficienza renale.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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La lamivudina è stata somministrata ai bambini (dai due anni in poi) e agli
adolescenti con epatite cronica B compensata. Tuttavia a causa della
limitazione dei dati, la somministrazione di lamivudina in questa popolazione
di pazienti non è attualmente raccomandata (vedere paragrafo 5.1).

L’efficacia della lamivudina in pazienti con concomitante infezione da epatite
Delta o epatite C non è stata stabilita.

Esistono dati limitati sull’uso della lamivudina nei pazienti HBeAg negativi
(mutanti pre-core) e in quelli SPosti a concomitanti regimi
immunosoppressivi, compresa la chemioterapia antineoplastica.

Durante la terapia con Lamivudina Teva i pazienti devono essere controllati
regolarmente. I livelli sierici delle ALT devono essere controllati ad
intervalli di 3 mesi e i livelli di HBV DNA e HBeAg devono essere valutati
ogni 6 mesi.

Lamivudina Teva non deve essere assunta con altri medicinali che contengono
lamivudina o emtricitabina.

Riacutizzazione dell’epatite

Con una terapia prolungata sono state identificate sub-popolazioni virali HBV
con ridotta suscettibilità alla lamivudina (variante YMDD dell’HBV). In alcuni
pazienti lo sviluppo della variante YMDD dell’HBV può portare a riacutizzazione
dell’epatite evidenziata soprattutto da innalzamento dei valori sierici delle
ALT e ricomparsa di HBV DNA. Nei pazienti con presenza di variante YMDD dell’HBV
e peggioramento della malattia epatica (incremento dei valori delle ALT con o
senza cirrosi scompensata) o epatite B ricorrente dopo trapianto del fegato, si
deve considerare la sostituzione o l’aggiunta di un medicinale alternativo.

Se Lamivudina Teva viene sospeso o se si verifica una perdita di efficacia a
causa dello sviluppo della variante YMDD dell’HBV (vedere paragrafo 4.2), alcuni
pazienti potrebbero andare incontro ad epatite ricorrente evidenziata
clinicamente o mediante analisi di laboratorio. Se Lamivudina Teva viene sospeso
i pazienti devono essere periodicamente monitorati sia a livello clinico che
attraverso la valutazione di test sierici di funzionalità epatica (livelli di
ALT e bilirubina) per almeno quattro mesi, e in seguito come previsto dalla
pratica clinica. L’esacerbazione dell’epatite è stata evidenziata principalmente
dall’incremento delle ALT sieriche in aggiunta alla ricomparsa dell’HBV DNA.
Vedere la Tabella 2 nel paragrafo 5.1 Esperienza clinica per ulteriori
informazioni circa la frequenza dell’incremento delle ALT dopo trattamento. La
maggior parte degli eventi è risultata essere autolimitante, tuttavia si sono
osservati alcuni decessi.

Per i pazienti che manifestano evidenza di epatite ricorrente dopo trattamento,
non esistono dati sufficienti sul beneficio di una ripresa del trattamento con
lamivudina.

Coloro che ricevono il trapianto e i pazienti con avanzata malattia epatica
corrono maggior rischio di replicazione virale attiva. A causa di una ridotta
funzionalità epatica in questi pazienti, la riattivazione dell’epatite dovuta
alla sospensione della lamivudina o alla perdita di efficacia durante il
trattamento può provocare scompenso grave, anche fatale. Questi pazienti devono
essere controllati per i parametri clinici, virologici e sierologici associati
con l’epatite B, per la funzione renale ed epatica e per la risposta antivirale
durante il trattamento (almeno ogni mese), e, se il trattamento viene sospeso
per qualsiasi ragione, per almeno 6 mesi dopo il trattamento. I parametri di
laboratorio da controllare devono includere (come minimo) l’ALT sierica, la
bilirubina, l’albumina, l’azotemia, la creatinina, e lo stato virologico:
antigeni/anticorpi HBV, e dove possibile, le concentrazioni sieriche di DNA
dell’HBV. I pazienti che manifestano segni di insufficienza epatica durante o
dopo il trattamento devono essere controllati più frequentemente come ritenuto
appropriato.

Co-infezione da HIV

Nei pazienti con co-infezione da HIV e che ricevono, o stanno per ricevere, la
terapia con lamivudina o l’associazione lamivudina/zidovudina, deve essere
mantenuta la dose di lamivudina prescritta per l’infezione da HIV (in genere 150
mg due volte al giomo in associazione con altri antiretrovirali). Nei pazienti
con co-infezione da HIV che non richiedono terapia antiretrovirale, esiste il
rischio di mutazione HIV quando la lamivudina viene usata da sola per il
trattamento dell’epatite cronica B.

Trasmissione dell’epatite B

Non esistono informazioni sulla trasmissione materno-fetale del virus
dell’epatite B nelle donne gestanti trattate con lamivudina. Devono essere
seguite le normali procedure raccomandate per l’immunizzazione contro il virus
dell’epatite B nei bambini.

I pazienti devono essere informati che la terapia con lamivudina non ha
dimostrato di essere in grado di ridurre il rischio di trasmissione del virus
dell’epatite B. Pertanto devono continuare ad essere adottate adeguate
precauzioni.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato
metabolismo, del basso legame con le proteine plasmatiche e della eliminazione
renale pressoché completa della sostanza nella sua forma immodificata.

La lamivudina è prevalentemente eliminata per secrezione cationica attiva.
Deve esser tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri
medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente se la loro via di
eliminazione principale è la secrezione renale attiva per mezzo del sistema di
trasporto dei cationi organici, ad esempio trimetoprim. Altri medicinali (ad
esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte tramite questo
meccanismo e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina.

Le sostanze prevalentemente escrete tramite il sistema attivo degli anioni
organici oppure tramite filtrazione glomerulare difficilmente danno luogo ad
interazioni significative, dal punto di vista clinico, con la lamivudina. La
somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un
aumento di circa il 40% nei livelli plasmatici di lamivudina. La lamivudina
non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del
sulfametossazolo. Tuttavia, non è necessaria alcuna modifica posologica della
lamivudina, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale. È stato
osservato un lieve aumento della Cmax (28%) della zidovudina quando
somministrata in associazione alla lamivudina; tuttavia l’esposizione
complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo. La zidovudina
non ha effetti sulla farmacocinetica della lamivudina (vedere paragrafo 5.2).

La lamivudina non presenta alcuna interazione farmacocinetica con
l’alfa-interferone, quando i due medicinali sono somministrati insieme. Nei
pazienti che ricevevano lamivudina in concomitanza con comuni medicinali
immunosoppressori (ad es. ciclosporina A) non è stata riscontrata alcuna
interazione sfavorevole rilevante dal punto di vista clinico. Tuttavia, non
sono stati realizzati studi formali sulle interazioni.

La lamivudina può inibire la fosforilazione intracellulare della zalcitabina
qualora i due medicinali siano usati contemporaneamente. Pertanto non è
raccomandato l’uso di Lamivudina Teva in associazione con zalcitabina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza: non vi sono dati adeguati relativi all’uso della lamivudina in
donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una
tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli
esseri umani non è noto. In conseguenza del trasporto passivo delle sostanze
attraverso la placenta, le concentrazioni sieriche della lamivudina nei
bambini alla nascita erano simili a quelle nella madre e nel cordone
ombelicale al momento del parto.

Dal momento che gli studi di riproduzione negli animali non sono sempre
predittivi della risposta nell’uomo, non si raccomanda la somministrazione
durante i primi tre mesi di gravidanza (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento: dopo somministrazione orale la lamivudina è escreta nel latte
materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Si raccomanda
pertanto che le madri che assumono lamivudina non allattino i loro bambini.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare
veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

L’incidenza di reazioni avverse e le anomalie di laboratorio (ad eccezione dell’innalzamento dei livelli di ALT e CPK, vedere di seguito) sono risultate simili tra i pazienti trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina. Le reazioni avverse più comunemente riportate erano malessere ed affaticamento, infezioni del tratto respiratorio, mal di gola e disturbi tonsillari, cefalea, dolore o crampi addominali, nausea, vomito e diarrea.

Riassunto tabulare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono assegnate solo a quelle reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate causalmente alla lamivudina. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse sono soprattutto basate sull’esperienza proveniente dagli studi clinici comprendenti un totale di 1171 pazienti con epatite cronica B trattati con lamivudina 100 mg.

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non notaTrombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
RaroAngioedema
Patologie epatobiliari
Molto comuneAumento dei livelli di ALT (vedere paragrafo 4.4)
Le riacutizzazioni dell’epatite rilevate essenzialmente dagli incrementi delle ALT sieriche sono state riportate durante il trattamento e dopo la sospensione della lamivudina. La maggior parte degli eventi è stata di natura autolimitante tuttavia molto raramente sono stati osservati casi fatali (vedere paragrafo 4.4).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
ComuneEruzione cutanea, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
ComuneAumento dei livelli di CPK
ComuneDisturbi muscolari, comprendenti mialgia e crampi*
Non notaRabdomiolisi

*La frequenza osservata negli studi clinici di fase III nel gruppo in trattamento con lamivudina non è stata maggiore di quella osservata nel gruppo trattato con placebo.

Popolazione pediatrica

Sulla base dei dati limitati nei bambini da 2 a 17 anni di età, non è stato identificato alcun nuovo problema di sicurezza rispetto agli adulti.

Altre popolazioni speciali

In pazienti con infezione da HIV sono stati riferiti casi di pancreatite e neuropatie periferiche (o parestesie). In pazienti con epatite cronica B non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza di questi eventi fra pazienti trattati con lamivudina e con placebo.

Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a epatomegalia grave e steatosi epatica, sono stati riferiti durante la terapia di associazione con analoghi nucleosidici in pazienti con HIV. Sono stati riferiti rari casi di acidosi lattica in pazienti trattati con lamivudina per l’epatite B.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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La somministrazione della lamivudina a dosaggi particolarmente elevati
negli studi di tossicità acuta nell’animale non ha dato origine ad alcuna
tossicità d’organo. I dati disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio
acuto per via orale nell’uomo sono limitati. Non vi sono stati decessi e i
pazienti si sono ristabiliti. Non è stato identificato alcun segno o sintomo
specifico a seguito di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e SPosto ad
adeguato trattamento standard di supporto. L’emodialisi continua, sebbene non
sia stata studiata, può essere usata nel trattamento del sovradosaggio in
quanto la lamivudina è dializzabile.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica – Antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa.

Codice ATC: J05AF05.

La lamivudina è un agente antivirale attivo contro il virus dell’epatite B in tutte le linee cellulari testate e negli animali con infezione sperimentale.

Sia nelle cellule sane che in quelle infette, la lamivudina è metabolizzata nel suo derivato trifosfato (TP), che rappresenta la forma attiva del prodotto originario. L’emivita intracellulare del trifosfato negli epatociti è 17-19 ore in vitro. La lamivudina-TP funge da substrato della polimerasi virale dell’HBV.

La formazione di ulteriore DNA virale è bloccata per incorporazione della lamivudina-TP nella catena e sua successiva terminazione. La lamivudina-TP non interferisce con il normale metabolismo cellulare dei desossinucleotidi. Inoltre é solo un debole inibitore delle DNA polimerasi alfa e beta dei mammiferi. Inoltre la lamivudina-TP ha scarsi effetti sul contenuto in DNA delle cellule dei mammiferi.

In saggi sui potenziali effetti delle sostanze sulla struttura mitocondriale e sul contenuto e funzione del DNA, la lamivudina è risultata priva di effetti tossici apprezzabili. Ha un bassissimo potenziale nel diminuire il contenuto di DNA mitocondriale, non viene incorporata all’interno del DNA mitocondriale in maniera permanente e non funge da inibitore della DNA polimerasi gamma mitocondriale.

Esperienza clinica

Esperienza in pazienti con CHB HBeAg positiva e con malattia epatica compensata

In studi controllati, un anno di terapia con lamivudina ha soppresso significativamente la replicazione dell’HBV DNA [il 34-57% dei pazienti è risultato al di sotto dei limiti di rilevazione del test (test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics, LLOD < 1,6 pg/mL)], ha normalizzato i livelli di ALT (nel 40-72% dei pazienti), ha indotto sieroconversione HBeAg (perdita dell’HBeAg e rilevazione dell’HBeAb con perdita dell’HBV DNA [mediante test convenzionali], nel 16-18% dei pazienti), ha migliorato il quadro istologico (il 38-52% dei pazienti ha avuto una diminuzione ≥ di 2 punti secondo l’indice di attività istologica di Knodell [HAI]) e ha ridotto la progressione a fibrosi (nel 3-17% dei pazienti) e la progressione a cirrosi.

Il trattamento protratto con lamivudina per ulteriori due anni, nei pazienti che non erano stati in grado di raggiungere la sieroconversione HBeAg negli studi iniziali controllati di 1 anno, ha evidenziato un ulteriore miglioramento nella fibrosi "a ponte". Nei pazienti con mutante YMDD dell’HBV, 41/82 (50%) pazienti hanno avuto un miglioramento dei parametri di infiammazione epatica, 40/56 (71%) pazienti senza mutante YMDD dell’HBV, hanno avuto un miglioramento. Il miglioramento nella fibrosi "a ponte" si è verificato in 19/30 (63%) pazienti senza mutante YMDD e in 22/44 (50%) pazienti con il mutante. Il cinque percento (3/56) dei pazienti senza mutante YMDD e il 13% (11/82) dei pazienti con mutante YMDD ha mostrato un peggioramento nei parametri di infiammazione epatica rispetto alla situazione pre-trattamento. La progressione a cirrosi si è verificata in 4/68 (6%) pazienti con mutante YMDD, mentre nessun paziente senza mutanteha avuto una progressione a cirrosi.

In uno studio prolungato di trattamento in pazienti asiatici (NUCB3018) il tasso di sieroconversione HBeAg e quello di normalizzazione delle ALT alla fine del periodo di trattamento di 5 anni, è stato rispettivamente del 48% (28/58) e del 47% (15/32). La sieroconversione HBeAg è risultata aumentata nei pazienti con livelli elevati di ALT; il 77% (20/26) dei pazienti con valori di ALT > di 2 ULN prima del trattamento avevano avuto sieroconversione. Alla fine dei 5 anni tutti i pazienti hanno mostrato livelli di HBV DNA che risultavano non rilevabili o al di sotto dei livelli pre-trattamento.

Ulteriori risultati dallo studio distribuiti in base alla presenza del mutante YMDD sono sintetizzati in Tabella 1.

Tabella 1: efficacia a 5 anni – risultati in base alla presenza/assenza di variante YMDD (Studio asiatico) NUCB3018

Soggetti, % (numero)
Mutante /non mutante YMDD: parametri dell’HBV YMDD¹ Non YMDD1
Sieroconversione HBeAg
-tutti i pazienti38 (15/40)72 (13/18)
-valori basali di ALT ≤ di 1 ULN²9 (1/11)33 (2/6)
-valori basali di ALT > di 2 ULN60 (9/15)100 (11/11)
Valori di HBV DNA non rilevabili
-valore basale³5 (2/40)6 (1/18)
-settimana 2604
negativo8 (2/25)0
positivo < del valore basale92 (23/25)100 (4/4)
positivo > del valore basale00
Normalizzazione delle ALT -valore basale
normale28 (11/40)33 (6/18)
sopra il normale73 (29/40)67 (12/18)
-settimana 260
normale46 (13/28)50 (2/4)
sopra il normale < del valore basale21 (6/28)0
sopra il normale > del valore basale32 (9/28)50 (2/4)

1 I pazienti contrassegnati come mutante YMDD erano quelli con mutante YMDD dell’HBV ≥ del 5% ad almeno un test annuale durante il periodo dei 5 anni. I pazienti classificati come non mutanti YMDD erano quelli con una percentuale di virus dell’HBV selvaggio > del 95% in tutti i test annuali durante il periodo di studio dei 5 anni

2 Limite superiore della norma

3 Test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/mL)

4 Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq/mL)

Dati di confronto in base alla presenza del mutante YMDD erano anche disponibili per un’analisi istologica ma solamente fino a tre anni. Nei pazienti con mutante YMDD dell’HBV, 18/39 (46%) hanno avuto miglioramenti nell’attività necroinfiammatoria e 9/39 (23%) hanno evidenziato un peggioramento. Nei pazienti senza il mutante, 20/27 (74%) hanno avuto miglioramenti nell’attività necroinfiammatoria e 2/27 (7%) hanno avuto un peggioramento.

A seguito della sieroconversione HBeAg, la risposta sierologia e la remissione clinica sono generalmente durature dopo l’interruzione della lamivudina. Tuttavia, si può verificare una ricaduta a seguito di sieroconversione. In uno studio di follow-up a lungo termine, in pazienti che avevano avuto una precedente sieroconversione e sospeso la lamivudina, una ricaduta virologica tardiva è avvenuta nel 39% dei soggetti. Pertanto, dopo la sieroconversione HBeAg, i pazienti devono essere controllati periodicamente per valutare che siano mantenute le risposte sierologiche e cliniche. Nei pazienti in cui non è mantenuta una risposta sierologica prolungata deve essere preso in considerazione il ritrattamento o con la lamivudina o con un medicinale antivirale alternativo per ristabilire il controllo clinico dell’HBV.

In pazienti seguiti fino a 16 settimane dopo la sospensione del trattamento ad un anno, si sono osservati aumenti delle ALT post-trattamento più frequentemente in quelli trattati con lamivudina rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo. Un confronto post-trattamento degli aumenti delle ALT tra la 52ae la 68asettimana nei pazienti che avevano sospeso la lamivudina alla 52asettimana e i pazienti che, negli stessi studi, avevano ricevuto placebo durante tutto il corso del trattamento è mostrato in Tabella 2. La proporzione dei pazienti che avevano avuto innalzamenti delle ALT post-trattamento con un incremento dei livelli di bilirubina è stata bassa e simile in pazienti esposti sia a lamivudina che a placebo.

Tabella 2: aumenti delle ALT dopo trattamento in 2 studi controllati con placebo negli adulti

Valori anomaliPazienti con aumenti delle ALT/ Pazienti osservati*
LamivudinaPlacebo
ALT ≥ di 2 volte i valori basali37/137 (27%)22/116 (19%)
ALT ≥ di 3 volte i valori basali 29/137 (21%)9/116 (8%)
ALT ≥ di 2 volte i valori basali e valori assoluti di ALT >500 IU/L21/137 (15%)8/116 (7%)
ALT ≥ 2 volte i valori basali; e bilirubina > di 2 volte ULN e ≥ di 2 volte i valori basali1/137 (0,7%)1/116 (0,9%)

*Ciascun paziente può essere rappresentato in una o più categorie

Paragonabile al Grado 3 di tossicità in accordo con i criteri modificati WHO ULN = upper limit of normal (limite superiore della norma)

Esperienza in pazienti con CHB HBeAg negativa

Dati preliminari indicano che l’efficacia della lamivudina nei pazienti con CHB HBeAg negativa è simile a quella nei pazienti con CHB HBeAg positiva, con il 71% dei pazienti che presentano soppressione del HBV DNA al di sotto del limite di rilevazione del test, il 67% di normalizzazione delle ALT e il 38% con miglioramento nell’HAI dopo un anno di trattamento. Quando la lamivudina veniva sospesa, la maggior parte dei pazienti (70%) ha mostrato una ripresa della replicazione virale. I dati derivano da uno studio di trattamento prolungato (NUCAB3017) in pazienti HBeAg negativi trattati con lamivudina. Dopo due anni di trattamento in questo studio, la normalizzazione delle ALT e la non rilevabilità del HBV DNA si è verificata in 30/69 (43%) e 32/68 (47%) pazienti rispettivamente, mentre il miglioramento nel punteggio necroinfiammatorio è stato evidenziato in 18/49 (37%) pazienti. Nei pazienti senza mutante YMDD dell’HBV, 14/22 (64%) pazienti hanno mostrato miglioramento dell’indice necroinfiammatorio e 1/22 (5%) pazienti aveva avuto un peggioramento rispetto alla situazione pre-trattamento. Nei pazienti con mutante, 4/26 (15%) pazienti hanno mostrato miglioramento dell’indice necroinfiammatorio e 8/26 (31%) pazienti hanno avuto un peggioramento rispetto alla situazione pre-trattamento. Nessun paziente di entrambi i gruppi ha avuto una progressione a cirrosi.

Frequenza di emergenza del mutante YMDD dell’HBV e impatto sulla risposta al trattamento

La monoterapia con lamivudina porta ad una selezione del mutante YMDD dell’HBV in circa il 24% dei pazienti dopo un anno di terapia, che aumentano a 69% dopo 5 anni di terapia. Lo sviluppo del mutante YMDD dell’HBV è associato ad una ridotta risposta al trattamento in alcuni pazienti come evidenziato dai livelli aumentati di HBV DNA e dall’innalzamento delle ALT rispetto ai precedenti livelli in corso di trattamento, dalla progressione dei segni e sintomi di epatite e /o dal peggioramento degli indici di necroinfiammazione epatica. Dato il rischio di presenza di mutanti YMDD dell’HBV, non è appropriato il mantenimento di lamivudina in monoterapia nei pazienti con HBV DNA sierico rilevabile a 24 settimane o oltre di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio retrospettivo per determinare i fattori associati all’innalzamento dell’HBV DNA, 159 pazienti asiatici HBeAg positivi erano stati trattati con lamivudina e seguiti per un periodo medio di almeno 30 mesi. Quei pazienti con livelli di HBV DNA maggiori di 200 copie/mL a 6 mesi (24 settimane) di terapia con lamivudina avevano un 60% di possibilità di sviluppare il mutante YMDD in confronto all’8% di quei soggetti con livelli di HBV DNA inferiori a 200 copie/mL a 24 settimane di terapia con lamivudina. Il rischio di sviluppo del mutante YMDD è stato del 63% rispetto al 13% con un limite di 1000 copie/mL (NUCB3009 e NUCB3018).

Esperienza in pazienti con malattia epatica scompensata

In pazienti con malattia epatica scompensata non sono stati intrapresi studi controllati con placebo perchè considerati inappropriati. In studi non controllati, nei quali la lamivudina veniva somministrata prima e durante il trapianto, veniva dimostrata un’efficace soppressione dell’HBV DNA e la normalizzazione dell’ ALT. Quando la terapia con lamivudina è stata protratta dopo il trapianto, si verificavano una riduzione del tasso di re-infezione del trapianto da parte dell’HBV, un aumento della perdita dell’ HBsAg e un tasso di sopravvivenza ad un anno dal trapianto del 76-100%.

Come previsto, a causa della concomitante immunosoppressione, il tasso di insorgenza di mutanteYMDD dell’HBV dopo 52 settimane di trattamento, è stato più alto (36%-64%) nella popolazione con trapianto del fegato rispetto ai pazienti immunocompetenti con CHB (14%-32% ).

Esperienza nei pazienti con CHB con fibrosi avanzata o cirrosi

In uno studio controllato con placebo in 651 pazienti con epatite cronica B compensata clinicamente e con fibrosi o cirrosi confermata istologicamente, il trattamento con lamivudina (durata mediana 32 mesi) ha ridotto in maniera significativa il livello di progressione complessiva della malattia (34/436, 7,8% per la lamivudina rispetto a 38/215, 17,7% per il placebo, p = 0,001), dimostrato da una riduzione significativa della quota di pazienti che avevano valori di Child-Pugh aumentati (15/436, 3,4% rispetto a 19/215, 8,8%, p = 0,023) o che sviluppavano carcinoma epatocellulare (17/436, 3,9% rispetto a 16/215, 7,4%, p= 0,047). Il tasso di progressione complessiva della malattia nel gruppo trattato con lamivudina è stato maggiore nei soggetti con presenza di mutante YMDD dell’HBV (23/209, 11%) in confronto a quelli senza presenza di mutante YMDD dell’HBV (11/221, 5%). Tuttavia la progressione della malattia nei soggetti con mutante YMDD nel gruppo trattato con lamivudina è stata più bassa rispetto alla progressione della malattia nel gruppo trattato con placebo (23/209, 11% rispetto a 38/214, 18% rispettivamente). La sieroconversione HBeAg confermata si è verificata nel 47% (118/252) dei soggetti trattati con lamivudina e il 93% (320/345) dei soggetti che assumevano lamivudina diventava HBV DNA negativo (VERSANT [versione 1], test bDNA, LLOD < 0,7 Meq/mL) durante lo studio.

Esperienza nei bambini e negli adolescenti

La lamivudina è stata somministrata ai bambini e agli adolescenti con CHB compensata in uno studio controllato con placebo di 286 pazienti di età compresa tra i 2 e i 17 anni. Questa popolazione era costituita soprattutto da bambini con epatite B minima. Una dose di 3 mg/kg una volta al giorno (fino ad un massimo di 100 mg al giorno) è stata impiegata nei bambini di età compresa tra i 2 e gli 11 anni e una dose di 100 mg una volta al giorno negli adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni. Tale dose necessita di essere ulteriormente convalidata. La differenza negli indici di sieroconversione HBeAg (scomparsa dell’HBeAg e HBV DNA con rilevazione di HBeAb) tra i gruppi trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina non era statisticamente significativa in questa popolazione (gli indici dopo un anno erano 13% (12/95) per il gruppo trattato con placebo rispetto al 22% (42/191) per il gruppo trattato

con lamivudina; p = 0.057). L’incidenza della mutante YMDD dell’HBV è risultata simile a quella osservata negli adulti con un range dal 19% , alla 52asettimana, fino a raggiungere il 45% nei pazienti trattati ininterrottamente per 24 mesi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice
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Assorbimento:
la lamivudina è ben assorbita nel tratto gastrointestinale, e
la biodisponibilità della lamivudina orale negli adulti è compresa normalmente
tra l’80 e l’85% . A seguito di somministrazione orale, il tempo di picco
(tmax) medio della concentrazione sierica massima (Cmax) è di circa 1 ora. A
dosi terapeutiche, cioè 100 mg/die, la Cmax è dell’ordine di 1,1-1,5 µg/ml, ed
i valori minimi sono 0,015-0,020 µg/ml.

La somministrazione della lamivudina in concomitanza con il cibo determina un
ritardo del tmax e una diminuzione del Cmax (ridotto fino al 47% ). Tuttavia,
non essendo influenzato il tasso (calcolato in base alla AUC) di lamivudina
assorbita, la lamivudina può essere somministrata con o senza cibo.

Distribuzione:
studi in seguito alla somministrazione per via endovenosa
mostrano che il volume medio di distribuzione è pari a 1,3 l/kg. La lamivudina
mostra una farmacocinetica lineare nell’ambito delle dosi terapeutiche ed
evidenzia una bassa percentuale di legame plasmatico con l’albumina. Dati
limitati mostrano che la lamivudina penetra nel sistema nervoso centrale e
raggiunge il fluido cerebrospinale. Il rapporto medio tra la concentrazione
della lamivudina nel liquor e nel siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione
orale, è di circa 0,12.

Metabolismo:
la lamivudina viene escreta, immodificata, principalmente per
via renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10% ) e del ridotto
legame con le proteine plasmatiche, è bassa la probabilità di interazioni
metaboliche di altre sostanze con la lamivudina.

Eliminazione:
il valore medio di clearance sistemica della lamivudina è circa
0,3 l/h/kg. Il tempo medio di eliminazione osservato è compreso fra le 5 e le 7
ore. La lamivudina è prevalentemente escreta immodificata nelle urine attraverso
filtrazione glomerulare e secrezione attiva (sistema di trasporto dei cationi organici). La clearance renale è responsabile del 70%
dell’eliminazione della lamivudina.

Categorie speciali di pazienti: Studi in pazienti con insufficienza renale
mostrano che l’eliminazione della lamivudina è influenzata dalla disfunzione
renale. È necessaria una riduzione della dose in quei pazienti con clearance
della creatinina inferiore a 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica della lamivudina non è modificata dalla disfunzione
epatica. Dati limitati su pazienti SPosti a trapianto di fegato mostrano che
lo scompenso della funzionalità epatica non influenza la farmacocinetica della
lamivudina in maniera significativa, a meno che non si accompagni a disfunzione
renale.

Sulla base del profilo farmacocinetico della lamivudina è ipotizzabile che
nei pazienti anziani il normale invecchiamento con il concomitante declino della
funzionalità renale non abbia significativi effetti clinici sull’esposizione
alla lamivudina, se si escludono i pazienti con clearance della creatinina
inferiore a 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli studi di tossicità nell’animale, la somministrazione di lamivudina ad
alte dosi non è stata associata ad alcuna rilevante tossicità d’organo. Alle
dosi più elevate, sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della
funzionalità epatica e renale, oltre che occasionali riduzioni nel peso del
fegato. Una riduzione del numero di eritrociti e di neutrofili è stata
identificata come l’effetto probabilmente più rilevante dal punto di vista
clinico. Questi eventi sono stati riferiti raramente durante gli studi
clinici.

La lamivudina non si è dimostrata mutagena nei test sui batteri ma, come
molti analoghi dei nucleosidi, ha presentato attività in un test citogenetico in
vitro e nel test sul linfoma del topo. La lamivudina non è genotossica in vivo a
dosi che inducono concentrazioni plasmatiche circa 60-70 volte più alte dei
livelli plasmatici previsti in ambito clinico. Poichè l’attività mutagena in
vitro della lamivudina non è stata confermata dai test in vivo, ne consegue che
la lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti
in trattamento.

Studi sulla riproduzione negli animali non hanno evidenziato teratogenicità,
ne’ alcun effetto sulla fertilità nel maschio o nella femmina. Quando
somministrata a coniglie gravide, a livelli di esposizione paragonabili a quelli
raggiunti nell’uomo, la lamivudina induce letalità precoce dell’embrione. Ciò
non si verifica nel ratto anche a esposizioni sistemiche molto elevate.

I risultati di studi a lungo termine di cancerogenesi con la lamivudina nel
ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina
Carbossimetilamido sodico (Tipo A)
Magnesio stearato

Rivestimento della compressa:
Ipromellosa 3cP
Ipromellosa 6cP
Titanio diossido E171
12
Macrogol 400
Polisorbato 80
Ferro ossido giallo E172
Ferro ossido rosso E17267 (12/18)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente

06.3 Periodo di validità

Indice
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2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di
conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Blister:
Blister bianchi opachi in PVC/PVdC – Alluminio
Confezioni da 28,
30, 84 o 100 compresse rivestite con film.

Contenitori: Flaconi bianchi opachi in HDPE con tappo a vite bianco opaco in
polietilene, a prova di bambino, con sigillo a induzione.
Confezioni 60
compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale
devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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TEVA Pharma B.V
Computerweg 10, 3542DR Utrecht,
Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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“100 MG- COMPRESSE RIVESTITE CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/PVDC/ALU)” 100 COMPRESSE 041140043

“100 MG- COMPRESSE RIVESTITE CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/PVDC/ALU)” 28 COMPRESSE 041140017

“100 MG- COMPRESSE RIVESTITE CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/PVDC/ALU)” 30 COMPRESSE 041140029

“100 MG- COMPRESSE RIVESTITE CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/PVDC/ALU)” 84 COMPRESSE 041140031

“100 MG- COMPRESSE RIVESTITE CON FILM- USO ORALE- CONTENITORE PER COMPRESSE (HDPE)” 60 COMPRESSE 041140056

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Lamivudina teva – 28 Cpr Riv100 mg (Lamivudina)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale, Verifica della appropriatezza prescrittiva, Distribuzione Per Conto (Piano Terapeutico On-Line), Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), Prescrivibile su Diagnosi e Piano TerapeuticoSL ATC: J05AF05 AIC: 041140017 Prezzo: 55,31 Ditta: Teva Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983