Home Schede Tecniche Lamivudina Tevph Fl 60 Cpr 150 mg: Scheda Tecnica

Lamivudina Tevph Fl 60 Cpr 150 mg: Scheda Tecnica

Lamivudina Tevph Fl 60 Cpr 150 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lamivudina Tevph Fl 60 Cpr 150 mg: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Lamivudina Tevph Fl 60 Cpr 150 mg: la confezione

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01.0 Denominazione del medicinale

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Lamivudina Teva Pharma B.V. 150 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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contiene 150 mg di lamivudina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

Compresse rivestite con film di colore grigio chiaro, di forma romboidale, biconvesse, lunghe circa 14,5 mm e larghe circa 7,0 mmon impresso "L 150” e una linea di frattura su un lato e con una linea di frattura sull’altro lato.

La compressa può essere divisa in due metà uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Lamivudina Teva Pharma B.V. è indicato come componente delle terapie di associazione antiretrovirale nel trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Lamivudina è anche disponibile come soluzione orale per i bambini di età superiore a tre mesi e che pesano meno di 14 kg o per pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse.

Posologia

Adulti, adolescenti e bambini (che pesano almeno 25 kg)

La dose raccomandata di lamivudina è di 300 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 150 mg due volte al giorno che come 300 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).

La compressa da 300 mg è idonea solo per la somministrazione una volta al giorno.

Bambini (che pesano meno di 25 kg)

Per Lamivudina Teva Pharma B.V. compresse si raccomanda un dosaggio in base al peso corporeo.

Bambini che pesano da ≥20 kg a <25 kg: la dose raccomandata è 225 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 75 mg (mezza compressa da 150 mg) assunti al mattino e 150 mg (una compressa intera da 150 mg) assunti alla sera, sia come 225 mg (una compressa e mezza da 150 mg) assunti una volta al giorno.

Bambini che pesano da 14 kg a <20 kg: la dose raccomandata è 150 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 75 mg (mezza compressa da 150 mg) assunti due volte al giorno, sia come 150 mg (una compressa intera da 150 mg) assunti una volta al giorno.

Bambini da tre mesi di età: poiché un dosaggio accurato non può essere ottenuto con la formulazione in compresse non divisibili da 300 mg in questa popolazione, si raccomanda di usare la formulazione di Lamivudina Teva Pharma B.V. in compresse divisibili da 150 mg e di seguire le istruzioni del relativo dosaggio raccomandato.

Bambini di età inferiore a 3 mesi: i dati disponibili sono limitati ed insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti che intendono passare dal regime di dosaggio di due volte al giorno al regime di dosaggio di una volta al giorno, devono prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa 12 ore dopo l’ultima dose due volte al giorno, e poi continuare a prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa ogni 24 ore. Se si intende ritornare al regime di due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono prendere la dose raccomandata due volte al giorno circa 24 ore dopo l’ultima dose una volta al giorno.

Popolazioni speciali

Anziani: non sono disponibili dati specifici; tuttavia si consiglia particolare cautela in tale gruppo di età a causa dei cambiamenti associati all’età stessa come la diminuzione della funzionalità renale e l’alterazione dei parametri ematologici.

Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave, le concentrazioni di lamivudina sono aumentate a causa della ridotta clearance. Pertanto la dose deve essere modificata, usando la formulazione di lamivudina in soluzione orale, nei pazienti con clearance della creatinina che diminuisca al di sotto di 30 ml/min (vedere tabelle).

Posologia raccomandata – Adulti, adolescenti e bambini (che pesano almeno 25 kg):

Clearance della creatinina (ml/min) Prima dose Dose di mantenimento
≥50300 mg o 150 mg300 mg una volta al giorno 150 mg due volte al giorno
30-<50150 mg150 mg una volta al giorno
<30È raccomandato l’impiego della soluzione orale quando sono necessarie dosi inferiori a 150 mg
da 15 a <30150 mg100 mg una volta al giorno
da 5 a <15150 mg50 mg una volta al giorno
<550 mg25 mg una volta al giorno

Non vi sono dati sull’uso di lamivudina nei bambini con compromissione renale. Presumendo che la clearance della creatinina e quella di lamivudina siano correlate in maniera simile nei bambini e negli adulti, si raccomanda di ridurre la posologia nei bambini con compromissione renale in base alla loro clearance della creatinina, in maniera proporzionale a come effettuato negli adulti. Una soluzione orale da 10 mg/ml può risultare la formulazione più appropriata per ottenere la dose di mantenimento raccomandata nei pazienti pediatrici con compromissione renale.

Posologia raccomandata – Bambini di almeno 3 mesi di età e che pesano meno di 25 kg:

Clearance della creatinina (ml/min) Prima dose Dose di mantenimento
≥508 mg/kg o 4 mg/kg8 mg/kg una volta al giorno 4 mg/kg due volte al giorno
da 30 a <504 mg/kg4 mg/kg una volta al giorno
da 15 a <304 mg/kg2,6 mg/kg una volta al giorno
da 5 a <154 mg/kg1,3 mg/kg una volta al giorno
<51,3 mg/kg0,7 mg/kg una volta al giorno

Compromissione epatica: i dati ottenuti nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave mostrano che la cinetica della lamivudina non è significativamente influenzata da disfunzioni epatiche. In base a tali dati, non è necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave se non è accompagnata da compromissione renale.

Modo di somministrazione

Lamivudina Teva Pharma B.V. può essere somministrato con o senza cibo.

Al fine di garantire la somministrazione dell’intera dose, la compressa dovrebbe idealmente essere deglutita senza essere rotta.

In alternativa, per i pazienti incapaci di deglutire le compresse, le compresse possono essere frantumate e aggiunte ad una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido, il tutto deve essere assunto immediatamente (vedere paragrafo 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Lamivudina Teva Pharma B.V. non è raccomandato per l’impiego in monoterapia.

Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, l’emivita plasmatica terminale della lamivudina è aumentata a causa della riduzione della clearance, pertanto la dose deve essere opportunamente modificata (vedere paragrafo 4.2).

Terapia con tre nucleosidi : sono stati osservati casi di un’elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando lamivudina veniva associata sia a tenofovir disoproxil fumarato e abacavir sia a tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, somministrati una volta al giorno.

Infezioni opportunistiche: i pazienti in terapia con Lamivudina Teva Pharma B.V., o con altri farmaci antiretrovirali, possono ugualmente essere soggetti ad infezioni opportunistiche o ad altre complicazioni dell’infezione da HIV, pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con patologie HIV-correlate.

Trasmissione dell’HIV: i pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale attualmente in uso, compresa quella con Lamivudina Teva Pharma B.V.,, non ha dimostrato di essere in grado di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri soggetti nel corso di contatti sessuali o attraverso il sangue infetto. Pertanto devono continuare ad essere prese adeguate precauzioni.

Pancreatite: sono stati osservati rari casi di pancreatite. Tuttavia non è chiaro se tali casi siano dovuti al trattamento con antiretrovirali ovvero alla patologia di base da HIV. Il trattamento con Lamivudina Teva Pharma B.V., deve essere sospeso immediatamente se compaiono segni clinici, sintomi o anomalie nei dati di laboratorio che possano essere indicativi di pancreatite.

Acidosi lattica: con l’uso di analoghi nucleosidici è stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) che includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria).

L’acidosi lattica presenta un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.

L’acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi.

Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi.

Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio.

I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti.

Disfunzione mitocondriale: è stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi riportati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). Al momento non

è noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche i bambini HIV-negativi, deve essere sottoposto a follow- up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi. Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI’s). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).

Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate

e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Malattia epatica: se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell’HIV e dell’HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di lamivudina 100 mg sono disponibili ulteriori informazioni relative all’impiego di lamivudina nel trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B.

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.

Se Lamivudina Teva Pharma B.V. viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell’HBV, dal momento che la sospensione della lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell’epatite (vedere RCP dì lamìvudìna 100 mg).

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione

o la definitiva sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Lamivudina Teva Pharma B.V. non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressochè completa.

La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40 % nella esposizione alla lamivudina dovuto al componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce. Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina è necessaria, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2). La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo.

Quando è giustificata tale somministrazione concomitante, il paziente deve essere monitorato clinicamente.

Deve essere evitata la somministrazione di lamivudina in concomitanza con alte dosi di co- trimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) e della toxoplasmosi.

Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza particolarmente quando la via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva, per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, come ad esempio con trimetoprim. Altri medicinali (per es. ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina. Gli analoghi dei nucleosidi (per es.

didanosina), come la zidovudina, non sono eliminati tramite questo sistema ed è improbabile che interagiscano con la lamivudina.

È stato osservato un lieve aumento della Cmax (28 %) della zidovudina quando somministrata in associazione alla lamivudina, tuttavia l’esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo. La zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della lamivudina (vedere paragrafo 5.2).

Il metabolismo della lamivudina non coinvolge il CYP3A, rendendo improbabili interazioni con altri medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (per es. i PI).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 casi di esposizione) non indicano alcuna tossicità relativa a malformazioni. Lamivudina Teva Pharma B.V. può essere usato in gravidanza se clinicamente necessario.

Per le pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B che vengono trattate con lamivudina e successivamente iniziano una gravidanza, si deve considerare la possibilità di una ricomparsa dell’epatite a seguito della sospensione della lamivudina.

Disfunzione mitocondriale:

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Dopo somministrazione orale la lamivudina era escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Poiché la lamivudina ed il virus passano nel latte materno si raccomanda che le madri in terapia con Lamivudina Teva Pharma B.V. non allattino al seno i loro bambini. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV in nessun caso allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Durante la terapia per la malattia da HIV con lamivudina sono state riportate le seguenti reazioni avverse:

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da

≥1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia

Molto raro: aplasia eritrocitaria pura

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, insonnia

Molto raro: neuropatia periferica (o parestesie)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, sintomatologia nasale Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea

Raro: pancreatite, aumenti dell’amilasi sierica

Patologie epatobiliari

Non comune: aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT)

Raro: epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash, alopecia

Raro: angioedema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, disturbi muscolari

Raro: rabdomiolisi

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, malessere, febbre

Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio

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La somministrazione della lamivudina a dosaggi particolarmente elevati negli studi di tossicità acuta nell’animale non ha dato origine ad alcuna tossicità d’organo. I dati disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell’uomo sono limitati. Non vi sono stati decessi e i pazienti si sono ristabiliti. Non è stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto. Poiché la lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l’emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa.

Codice ATC: J05A F05.

Meccanismo d’azione

La lamivudina è un analogo dei nucleosidi che possiede attività contro il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e dell’epatite B (HBV). La lamivudina è metabolizzata all’interno delle cellule nella parte attiva, lamivudina 5′-trifosfato. Il suo meccanismo d’azione principale è basato sull’interruzione della catena nucleotidica durante la trascrizione inversa virale. Il trifosfato ha una attività inibitoria selettiva verso la replicazione dell’HIV-1 e dell’HIV-2 in vitro, ed è anche attivo verso ceppi di HIV zidovudina-resistenti, isolati clinicamente. Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro con lamivudina e altri antiretrovirali (agenti testati: abacavir, didanosina, nevirapina e zidovudina).

Resistenza

La resistenza HIV-1 alla lamivudina comporta lo sviluppo di una modifica dell’aminoacido in posizione 184 (mutazione M184V) vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (RT). Tale variante si presenta sia in vitro sia nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. I virus con mutazione M184V presentano una sensibilità alla lamivudina estremamente ridotta e mostrano una diminuita capacità replicativa virale in vitro. Studi in vitro indicano che isolati di virus resistenti alla zidovudina possono diventare sensibili alla zidovudina qualora essi acquisiscano simultaneamente resistenza alla lamivudina. La rilevanza clinica di tali osservazioni rimane, tuttavia, non ben definita.

I dati in vitro indicano che l’uso continuato della lamivudina nel regime anti-retrovirale, nonostante lo sviluppo della mutazione M184V, possa conferire una residua attività anti-retrovirale (probabilmente a seguito di una alterata fitness virale). La rilevanza clinica di tali dati non è stata stabilita. In ogni caso i dati clinici disponibili sono molto limitati e precludono qualsiasi conclusione attendibile in materia. Comunque l’avvio di una terapia con NRTI ai quali il virus è sensibile è sempre da preferirsi al mantenimento della terapia con lamivudina. Di conseguenza, il mantenimento della terapia con lamivudina, nonostante l’insorgenza della mutazione M184V, deve essere preso in considerazione solo nei casi in cui nessun altro NRTI attivo sia disponibile.

La resistenza crociata conferita con la mutazione M 184V nella trascrittasi inversa è limitata all’interno della classe degli inibitori nucleosidici degli agenti antiretrovirali. La zidovudina e la stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale contro i ceppi dell’HIV-1 resistenti alla lamivudina. Abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale contro i ceppi HIV-1 resistenti alla lamivudina che contengono solo la mutazione M184V. I virus con mutazione M184V della trascrittasi inversa mostrano una diminuzione di 4 volte inferiore nella sensibilità alla didanosina; il significato clinico di queste osservazioni non è noto. I test di sensibilità in vitro non sono stati standardizzati e i risultati possono variare a seconda dei fattori metodologici.

La lamivudina mostra bassa citotossicità sui linfociti del sangue periferico, sulle linee cellulari linfocitarie mature e monocitarie-macrofagiche e su una varietà di cellule progenitrici del midollo osseo in vitro.

Efficacia e sicurezza clinica

Negli studi clinici la lamivudina in associazione con la zidovudina ha mostrato di ridurre la carica virale dell’HIV-1 e di incrementare la conta delle cellule CD4. I risultati clinici indicano che la lamivudina in associazione con la zidovudina porta ad una riduzione significativa del rischio di progressione della malattia e di mortalità.

L’evidenza dagli studi clinici mostra che la lamivudina assieme alla zidovudina ritarda l’emergenza di ceppi virali resistenti alla zidovudina negli individui mai sottoposti in precedenza a terapia antiretrovirale.

La lamivudina è stata largamente impiegata come un componente della terapia antiretrovirale di associazione con altri agenti antiretrovirali della stessa classe (NRTI) o di classi differenti (PI, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).

La terapia antiretrovirale multi farmacologica contenente lamivudina ha dimostrato di essere efficace nei pazienti mai sottoposti a terapie antiretrovirali così come nei pazienti che si presentano con virus contenenti le mutazioni M184V.

La relazione tra la sensibilità in vitro dell’HIV alla lamivudina e la risposta clinica alla terapia contenente lamivudina resta sotto osservazione.

La lamivudina al dosaggio di 100 mg una volta al giorno ha dimostrato anche di essere efficace per il trattamento dei pazienti adulti con infezione cronica da HBV (per i dettagli degli studi clinici vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di lamivudina 100 mg). Tuttavia, per il trattamento dell’infezione da HIV solo una dose giornaliera di 300 mg di lamivudina (in associazione con altri agenti antiretrovirali) ha mostrato essere efficace.

La lamivudina non è stata specificatamente studiata nei pazienti HIV con infezione concomitante da HBV.

Dosaggio una volta al giorno (300 mg una volta al giorno): uno studio clinico ha dimostrato la non inferiorità tra regimi contenenti lamivudina una volta al giorno e lamivudina due volte al giorno. Questi risultati sono stati ottenuti in popolazioni di pazienti naive agli antiretrovirali costituite per la maggior parte da pazienti con infezione da HIV asintomatica (CDC: A).

Popolazione pediatrica

Un confronto randomizzato di un regime di trattamento che comprendeva il dosaggio una volta al giorno rispetto a quello di due volte al giorno di abacavir e lamivudina è stato condotto all’interno di uno studio randomizzato, multicentrico, controllato, di pazienti pediatrici con infezione da HIV. 1206 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 17 anni sono stati arruolati nello studio clinico ARROW (COL105677) e il dosaggio è stato stabilito secondo le raccomandazioni di dosaggio per fascia di peso delle linee guida di trattamento dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Dopo 36 settimane di un regime che comprendeva abacavir e lamivudina due volte al giorno, 669 soggetti eleggibili sono stati randomizzati a continuare la posologia di due volte al giorno o a passare a abacavir e lamivudina una volta al giorno per almeno 96 settimane. Da notare, da questo studio non sono disponibili dati clinici per i bambini al di sotto di un anno d’età. I risultati sono riassunti nella tabella di seguito:

Risposta virologica basata sull’HIV-1 RNA plasmatico inferiore a 80 copie/ml alla settimana 48 e alla settimana 96 nella randomizzazione una volta al giorno versus due volte al giorno di abacavir + lamivudina dello studio ARROW (Analisi Osservata)

Due volte al giornoN (%) Una volta al giornoN (%)
Settimana 0 (Dopo ≥36 settimane di trattamento)
HIV-1 RNA plasmatico <80 c/mL250/331 (76)237/335 (71)
Differenza di rischio (una volta al giorno-due volte al giorno)-4,8% (95% CI da -11,5% a +1,9%), p=0,16
Settimana 48
HIV-1 RNA plasmatico <80 c/mL242/331 (73)236/330 (72)
Differenza di rischio (una volta al giorno-due volte al giorno)-1,6% (95% CI da -8,4% a +5,2%), p=0,65
Settimana 96
HIV-1 RNA plasmatico <80 c/mL234/326 (72)230/331 (69)
Differenza di rischio (una volta al giorno-due volte al giorno)-2,3% (95% CI da -9,3% a +4,7%), p=0,52

In uno studio di farmacocinetica (PENTA 15), quattro soggetti, controllati dal punto di vista virologico, di età inferiore ai 12 mesi sono passati dal regime abacavir più lamivudina soluzione orale due volte al giorno al regime una volta al giorno. Tre soggetti hanno avuto una carica virale non rilevabile e uno ha avuto valori di HIV-RNA pari a 900 copie/ml alla settimana 48. In questi soggetti non è stato osservato alcun problema di sicurezza.

Il gruppo in trattamento con abacavir + lamivudina una volta al giorno ha dimostrato di essere non inferiore al gruppo due volte al giorno in base al margine di non inferiorità pre-specificato del -12% per l’endpoint primario di <80 c/mL alla settimana 48, così come alla settimana 96 (endpoint secondario) e per tutti gli altri valori soglia testati (<200 c/mL, <400 c/mL, <1000 c/mL), tutti ricaduti ben all’interno di questo margine di non inferiorità. Le analisi di sottogruppo per testare l’eterogeneità del regime una volta al giorno rispetto a quello due volte al giorno, non hanno dimostrato alcun effetto significativo per il sesso, per l’età o per la carica virale alla randomizzazione. Le conclusioni supportano la non inferiorità a prescindere dal metodo di analisi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

La lamivudina è ben assorbita nel tratto gastrointestinale, e la biodisponibilità della lamivudina orale negli adulti è normalmente tra l’80 e l’85%. A seguito di somministrazione orale, il tempo di picco (tmax) medio della concentrazione sierica massima (Cmax) è di circa 1 ora. Sulla base di dati provenienti da uno studio in volontari sani, alla dose terapeutica di 150 mg due volte al giorno, le medie (CV) allo steady-state delle Cmax e delle Cmin della lamivudina nel plasma sono di 1.2 mcg/ml (24%) e 0.09 mcg/ml (27%), rispettivamente. La media (CV) dell’AUC nell’ambito di un intervallo di somministrazione di 12 ore è di 4.7 mcg•ora/ml (18%). Alla dose terapeutica di 300 mg una volta al giorno le medie (CV) allo steady-state delle Cmax e delle Cmin e l’AUC a 24 ore erano di 2.0 mcg/ml (26%), 0.04 mcg/ml (34%) e 8.9 mcg•ora/ml (21%), rispettivamente.

La compressa da 150 mg è bioequivalente e proporzionale nella dose alla compressa da 300 mg per quanto riguarda AUC, Cmax, e tmax. La somministrazione di lamivudina compresse è bioequivalente a lamivudina soluzione orale per quanto riguarda AUC e Cmax negli adulti. Differenze di assorbimento sono state osservate tra la popolazione adulta e quella pediatrica (vedere "Popolazioni speciali").

La somministrazione della lamivudina in concomitanza con il cibo determina un ritardo del tmax e una diminuzione del Cmax (ridotto del 47%). Tuttavia, non è influenzato il tasso (calcolato in base alla AUC) di lamivudina assorbita.

La somministrazione delle compresse frantumate con una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido non dovrebbe avere un impatto sulla qualità del farmaco e pertanto non ci si dovrebbe attendere un’alterazione dell’effetto clinico. Questa conclusione si basa su dati chimico-fisici e di farmacocinetica presumendo che il paziente frantumi la compressa e la utilizzi al 100% e la ingerisca immediatamente.

La contemporanea somministrazione in associazione con zidovudina, determina un aumento del 13% nella esposizione alla zidovudina e un aumento del 28% nei livelli plasmatici di picco. Questo dato non viene ritenuto significativo per la sicurezza del paziente e pertanto non è necessario alcun adattamento posologico.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio, risultato dagli studi per via endovenosa, è di 1,3 l/kg. L’emivita di eliminazione osservata è di 5-7 ore. La clearance sistemica media della lamivudina è circa 0,32 l/ora/kg: la clearance renale è predominante (>70%) ed avviene per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici.

La lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare nell’ambito delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacità di legame con le principali proteine plasmatiche (<16% -36% con l’albumina sierica in studi in vitro).

Dati limitati mostrano che la lamivudina penetra nel sistema nervoso centrale e raggiunge il liquido cerebrospinale. In media il rapporto tra la concentrazione della lamivudina nel liquor e nel siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, è di circa 0,12. Non è nota la reale entità di tale passaggio né il rapporto con una eventuale efficacia clinica.

Biotrasformazione

La parte attiva, lamivudina trifosfato intracellulare, ha un’emivita finale prolungata nella cellula (da 16 a 19 ore) in confronto all’emivita della lamivudina plasmatica (da 5 a 7 ore). In 60 adulti volontari sani lamivudina 300 mg una volta al giorno ha dimostrato di possedere una farmacocinetica equivalente allo steady state a lamivudina 150 mg due volte al giorno per quanto riguarda l’AUC24 e la Cmax del trifosfato intracellulare.

La lamivudina viene principalmente escreta, immodificata, per via renale. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10%) e del ridotto legame con le proteine plasmatiche, è bassa la probabilità di interazioni metaboliche della lamivudina con altri medicinali.

Eliminazione

Studi in pazienti con compromissione renale dimostrano che l’eliminazione della lamivudina è influenzata dalla alterata funzionalità renale. Il regime posologico raccomandato per i pazienti con clearance della creatinina inferiore ai 50 ml/min è riportato nel paragrafo Posologia (vedere paragrafo 4.2).

L’interazione con trimetoprim, un costituente del co-trimossazolo, causa un aumento del 40% della esposizione alla lamivudina, somministrata alle dosi terapeutiche. Ciò non richiede alcuna modifica posologica, a meno che il paziente non presenti anche compromissione renale (vedere paragrafi 4.5 e 4.2). La somministrazione di co-trimossazolo con lamivudina in pazienti con compromissione renale deve essere attentamente valutata.

Popolazioni speciali

Bambini: la biodisponibilità assoluta di lamivudina (circa 58-66%) era ridotta nei pazienti pediatrici sotto i 12 anni di età. Nei bambini, la somministrazione delle compresse ha fornito AUC and Cmax plasmatiche di lamivudina maggiori rispetto alla soluzione orale. I bambini trattati con la soluzione orale di lamivudina secondo il regime posologico raccomandato, ottengono un’esposizione plasmatica di lamivudina all’interno del range di valori osservati negli adulti. I bambini trattati con le compresse di lamivudina per via orale secondo il regime posologico raccomandato, ottengono un’esposizione plasmatica di lamivudina maggiore rispetto ai bambini trattati con la soluzione orale poiché dosi maggiori mg/kg vengono somministrate con la formulazione in compresse e la formulazione in compresse ha una biodisponibilità maggiore (vedere paragrafo 4.2). Studi pediatrici di farmacocinetica sia con formulazioni in soluzione orale sia in compresse, hanno dimostrato che il dosaggio una volta al giorno fornisce una AUC0-24 equivalente a quella del dosaggio due volte al giorno della stessa dose giornaliera totale.

Vi sono limitati dati di farmacocinetica nei pazienti di età inferiore a tre mesi. Nei neonati di una settimana la clearance dalla lamivudina orale era ridotta in confronto a quella dei bambini ed è probabilmente una conseguenza della immaturità della funzione renale e dell’assorbimento variabile. Pertanto per raggiungere esposizioni simili a quelle degli adulti e dei bambini, nei neonati è appropriata una dose di 4 mg/kg/giorno. La valutazione della filtrazione glomerulare suggerisce che per ottenere esposizioni simili a quelle degli adulti e dei bambini, la dose appropriata per i bambini di età di sei settimane e oltre potrebbe essere 8 mg/kg/giorno.

I dati di farmacocinetica derivano da 3 studi di farmacocinetica (PENTA 13, PENTA 15 e ARROW PK sub studio) che hanno arruolato bambini al di sotto dei 12 anni di età. I dati sono riportati nella tabella di seguito.

Riassunto Steady-State dell’AUC (0-24) (mcg•h/mL) plasmatica di lamivudina e confronto statistico per la somministrazione orale del regime Una volta al giorno e Due volte al giorno negli studi

Studio Gruppo di età Lamivudina8 mg/kg dosaggio una volta al giorno Media geometrica (95% Cl) Lamivudina4 mg/kg dosaggio due volte al giorno Media geometrica (95% Cl) Confronto Una volta al giorno-due volte al giornoGLS Mean Ratio (90% Cl)
ARROW PK Sub studio Parte 1da 3 a 12 anni (N=35)13,0 (11,4;14,9)12,0 (10,7; 13,4)1,09 (0,979; 1,20)
PENTA 13da 2 a 12 anni (N=19)9,80 (8,64; 11,1)8,88 (7,67; 10,3)1,12 (1,03; 1,21)
PENTA 15da 3 a 36 mesi (N=17)8,66 (7,46; 10,1)9,48 (7,89; 11,40)0,91 (0,79; 1,06)

Nello studio PENTA 15, la media geometrica di AUC (0-24) (95% CI) plasmatica di lamivudina per i quattro soggetti di età inferiore a 12 mesi che sono passati da un regime di due volte al giorno ad un regime di una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1) è di 10,31 (6,26; 17,0) mcgh/mL nel dosaggio di una volta al giorno e di 9,24 (4,66; 18,3) mcgh/mL nel dosaggio di due volte al giorno.

Gravidanza: dopo somministrazione orale, la farmacocinetica della lamivudina nell’ultimo periodo della gravidanza era simile a quella nella donna non gravida.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi di tossicità nell’animale, la somministrazione di lamivudina ad alte dosi non è stata associata ad alcuna rilevante tossicità d’organo. Alle dosi più elevate, sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della funzionalità epatica e renale, oltre che occasionali riduzioni nel peso del fegato. Gli effetti clinicamente rilevanti comparsi sono stati la riduzione nella conta eritrocitaria e la neutropenia.

La lamivudina non si è dimostrata mutagena nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, ha presentato attività in un test citogenetico in vitro e nel test sul linfoma del topo. La lamivudina non è genotossica in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. Poiché l’attività mutagena in vitro della lamivudina non è stata confermata dai test in vivo, ne consegue che la lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in trattamento.

Uno studio di genotossicità transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato la zidovudina da sola con l’associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell’uomo. Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero alla associazione andavano incontro a un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all’interno di vari organi fetali ed evidenziavano un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato nei feti di scimmia esposti alla sola zidovudina. Il significato clinico di questi dati non è noto.

I risultati di studi a lungo termine di cancerogenesi nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno relativo all’uomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico (Tipo A) Magnesio stearato

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa 3cP Ipromellosa 6cP Titanio diossido E171 Macrogol 400

Polisorbato 80

Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido nero (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister:

Blister bianchi opachi in PVC/PVdC – Alluminio

Confezioni da 20, 30, 60, 90, 100 o 500 compresse rivestite con film Contenitori per compresse:

Contenitori per compresse bianchi opachi in HDPE, con tappo a vite bianco in polietilene a prova di bambino

con sigillo a induzione.

Contenitore da 50 ml contenente 60 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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TEVA Pharma B.V.

Computerweg 10, 3542DR Utrecht, Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/09/596/001 – AIC n. 039922012/E – 150 mg – compressa rivestita con film – uso orale – blister (PVC/PVDC/ALU) 20 compresse

EU/1/09/596/002 – AIC n. 039922024/E – 150 mg – compressa rivestita con film – uso orale – blister (PVC/PVDC/ALU) 30 compresse

EU/1/09/596/003 – AIC n. 039922036/E – 150 mg – compressa rivestita con film – uso orale – blister (PVC/PVDC/ALU) 60 compresse

EU/1/09/596/004 – AIC n. 039922048/E – 150 mg – compressa rivestita con film – uso orale – blister (PVC/PVDC/ALU) 90 compresse

EU/1/09/596/005 – AIC n. 039922051/E – 150 mg – compressa rivestita con film – uso orale – blister (PVC/PVDC/ALU) 100 compresse

EU/1/09/596/006 – AIC n. 039922063/E – 150 mg – compressa rivestita con film – uso orale – blister (PVC/PVDC/ALU) 500 compresse

EU/1/09/596/007 – AIC n. 039922075/E – 150 mg – compressa rivestita con film – uso orale – contenitore per compresse (HDPE) 60 compresse

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Dicembre 2009

10.0 Data di revisione del testo

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Lamivudina teva – Fl60 Cpr 150 mg (Lamivudina)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: J05AF05 AIC: 039922075 Prezzo: 129,75 Ditta: Teva Italia Srl


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983