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Ondansetrone Hik

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ondansetrone Hik: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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Ondansetrone Hikma 4 mg/2 ml soluzione iniettabile Ondansetrone Hikma 8 mg/4 ml soluzione iniettabile

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni ml di soluzione contiene 2 mg di ondansetrone sotto forma di ondansetronee cloridrato diidrato. Ondansetrone Hikma 4 mg/2 ml soluzione iniettabile:

ogni fiala da 2 ml contiene 4 mg di ondansetrone sotto forma di ondansetrone cloridrato diidrato.

Ondansetrone Hikma 8 mg/4 ml soluzione iniettabile:

ogni fiala da 4 ml contiene 8 mg di ondansetrone sotto forma di ondansetrone cloridrato diidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile.

Soluzione limpida e incolore con pH compreso tra 3,3 e 4,0.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Adulti:

L’ondansetrone è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia e radioterapia citotossiche, e per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito post-operatori (PONV).

Popolazione pediatrica:

Ondansetrone è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia (CINV) in bambini di età ≥ 6 mesi, e per la prevenzione ed il trattamento del PONV in bambini di età ≥ 1 mese.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Ondansetrone Hikma 4 mg/2 ml e 8 mg/4 ml soluzione iniettabile: per iniezione endovenosa, oppure infusione endovenosa dopo diluizione.

Chemioterapia e radioterapia

Adulti: il potenziale emetogeno delle terapie antineoplastiche varia in base alle dosi somministrate e al tipo di associazione tra i regimi di chemioterapia e radioterapia utilizzati. Scegliere, come indicato di seguito, la via di somministrazione e la dose di ondansetrone più appropriate; la dose deve essere compresa tra 8 e 32 mg/die.

Chemioterapia e radioterapia emetogena

Nei pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogena, l’ondansetrone può essere somministrato per via orale o endovenosa.

Nella maggior parte dei pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia emetogena, si somministrano 8 mg di ondansetrone tramite iniezione endovenosa lenta o breve infusione endovenosa nell’arco di 15 minuti immediatamente prima del trattamento, seguiti da 8 mg per via orale ogni dodici ore.

Per prevenire l’emesi ritardata o protratta oltre le prime 24 ore, continuare il trattamento orale con ondansetrone fino a 5 giorni dopo il ciclo di trattamento. Per questo scopo devono essere usate altre forme farmaceutiche di ondansetrone.

Chemioterapia altamente emetogena:

Nei pazienti che ricevono una chemioterapia altamente emetogena, ad es. cisplatino ad alte dosi, l’ondansetrone può essere somministrato per via endovenosa.

L’ondansetrone ha dimostrato di avere la stessa efficacia nei seguenti schemi terapeutici per le prime 24 ore della chemioterapia:

dose singola di 8 mg tramite iniezione endovenosa lenta immediatamente prima della chemioterapia;

dose di 8 mg tramite iniezione endovenosa lenta o breve infusione endovenosa nell’arco di 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia, seguita da due ulteriori somministrazioni endovenose di 8 mg a distanza di quattro ore, oppure da infusione costante di 1 mg/ora fino a 24 ore;

dose singola endovenosa di 16 mg, diluita in 50-100 ml di soluzione fisiologica o altra soluzione iniettabile compatibile (vedere ìl paragrafo 6.6) e infusa in un arco di tempo non inferiore a 15 minuti, immediatamente prima della chemioterapia. Una dose singola maggiore di 16mg non deve essere somministrata a seguito dell’aumento dose dipendente del rischio di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafì 4.4, 4.8 e 5.1).

La scelta del regime terapeutico deve essere effettuata in base alla gravità dello stimolo emetogeno.

L’efficacia dell’ondansetrone nella chemioterapia altamente emetogena può essere incrementata tramite l’aggiunta di una singola dose endovenosa di 20 mg di desametasone sodio fosfato, somministrata prima della chemioterapia.

Per prevenire l’emesi ritardata o protratta oltre le prime 24 ore, continuare il trattamento orale con ondansetrone fino a 5 giorni dopo il ciclo di trattamento. Per questo scopo devono essere usate altre forme farmaceutiche di ondansetrone.

Popolazione pediatrica:

CINV in bambini di età ≥ 6 mesi ed adolescenti

Il dosaggio per il CINV può essere calcolato in base all’area superficiale corporea (BSA) o in base al peso – vedi sotto.

Il dosaggio in base al peso risulta in dosi totali più elevate in confronto al dosaggio basato sulla BSA (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Ondansetrone deve essere diluito in destrosio al 5% o soluzione di sodio cloruro 0.9% o altro fluido compatibile di infusione (vedere paragrafo 6.6) e infuso per via endovenosa in un arco di tempo non inferiore a 15 minuti.

Non ci sono dati da studi clinici controllati sull’uso di Ondansetrone nella prevenzione della ritardata o prolungata CINV. Non ci sono dati da studi clinici controllati sull’uso di Ondansetrone per la nausea

Doceudmielnvtoomreistoo dinisdpootntiibdilea draadAioIFtAerila1p3ia/0n8e/2i 0b1a4mbini.

Dosaggio tramite BSA:

Ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come dose singola endovenosa di 5mg/m2. La dose endovenosa non deve superare gli 8mg.

Il dosaggio orale può iniziare 12 ore più tardi e deve essere proseguito per non oltre 5 giorni (tabella 1).

La dose totale giornaliera non deve superare il dosaggio degli adulti di 32mg.

Tabella 1: dosaggio in base alla BSA per la chemioterapia – bambini di età ≥ 6 mesi ed adolescenti

BSA Giorno 1 (a,b) Giorni 2-6(b)
< 0.6 m2 5 mg/m2 e.v.
più 2 compressa dopo 12 ore
mg di sciroppo o 2 mg di sciroppo ogni 12 ore o compressa
≥ 0.6 m2 5 mg/m2 e.v.
più 4 compressa dopo 12 ore
mg di sciroppo o 4 mg di sciroppo ogni 12 ore o compressa

La dose endovenosa non deve superare gli 8mg

La dose totale giornaliera non deve superare il dosaggio degli adulti di 32mg Dosaggio in base al peso corporeo:

Il dosaggio risultante in base al peso corporeo porta a dosi totali giornaliere più elevate in confronto a dosaggio in base alla BSA (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).

Ondansetrone Hikma deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia come dese endovenosa singola di 0.15 mg/kg. La dose endovenosa non deve superare gli 8 mg.

Due ulteriori dosi endovenose possono essere somministrate ad intervalli di 4 ore. Il dosaggio totale giornaliero non deve superare la dose degli adulti di 32 mg.

Il dosaggio orale può iniziare 12 ore più tardi e deve essere proseguito per non oltre 5 giorni (tabella 2).

Tabella 2: dosaggio per chemioterapia in base al peso corporeo – bambini di età ≥ 6 mesi ed adolescenti.

Peso Giorno 1 (a,b) Giorni 2-6(b)
≤ 10 kg Fino a 3 dosi da 0.15 mg/kg ogni 4 ore 2 mg di sciroppo ogni 12 ore o compressa
> 10 kg Fino a 3 dosi da 0.15 mg/kg ogni 4 ore 4 mg di sciroppo ogni 12 ore o compressa

La dose endovenosa non deve superare gli 8mg

La dose totale giornaliera non deve superare il dosaggio degli adulti di 32mg. Anziani

Nei pazienti dai 65 ai 74 anni di età può essere seguito il dosaggio abituale per gli adulti. La singola dose non deve superare i 16 mg. Tutte le somministrazioni endovenose devono essere diluite in 50- 100ml di soluzione salina o altro fluido per infusione compatibile (vedere sezìone 6.6) ed infuse nell’arco di 15 minuti.

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In pazienti di 75 anni d’età ed oltre la dose iniziale endovenosa di ondansetrone non deve superare gli 8 mg. Tutte le somministrazioni devono essere diluite in 50-100ml di soluzione salina o altro fluido per infusione compatibile (vedere sezìone 6.6) ed infuse nell’arco di 15 minuti. La dose iniziale di 8mg può essere seguita da due ulteriori dosi endovenose di 8mg, infuse nell’arco di 15 minuti e date a distanza di non meno di 4 ore una dall’altra (vedere sezìone 5.2).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale:

Non sono necessarie modifiche della dose giornaliera, della frequenza e della via di somministrazione.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica:

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave, la clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita nel siero è significativamente prolungata. In questa categoria di pazienti non deve essere superata la dose giornaliera totale di 8 mg e pertanto è raccomandata la somministrazione parenterale o orale.

4.2.2. Nausea e vomito post-operatori (PONV)

Prevenzione della PONV

Adulti: per la prevenzione della PONV, l’ondansetrone può essere somministrato per via orale o tramite iniezione endovenosa.

L’ondansetrone può essere somministrato come dose singola di 4 mg tramite iniezione endovenosa lenta al momento dell’induzione dell’anestesia.

Per il trattamento della PONV manifesta, si raccomanda una dose singola di 4 mg tramite iniezione endovenosa lenta.

Popolazione pediatrica:

PONV in bambini di età ≥ di 1 mese ed adolescenti

Per la prevenzione della PONV nei bambini sottoposti a interventi chirurgici in anestesia generale, l’ondansetrone può essere somministrato tramite iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) alla dose di 0,1 mg/kg, fino a un massimo di 4 mg, prima, durante o dopo l’induzione dell’anestesia.

Per il trattamento della PONV nei bambini, che sono stati sottoposti ad operazione chirurgica in anestesia generale, una dose singola di ondansetrone può essere somministrata tramite iniezione lenta endovenosa (non meno di 30 secondi) ad un dosaggio di 0.1mg/kg fino ad un massimo di 4mg.

I dati relativi all’uso dell’ondansetrone per il trattamento della PONV nei bambini al di sotto di 2 anni di età non esistono.

Anziani

L’esperienza sull’uso dell’ondansetrone per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito post-operatori (PONV) negli anziani è limitata; tuttavia, l’ondansetrone è ben tollerato nei pazienti oltre i 65 anni sottoposti a chemioterapia.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale:

Non sono necessarie modifiche della dose giornaliera, della frequenza e della via di somministrazione.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica:

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave, la clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita nel siero è significativamente prolungata. In questa categoria di pazienti non deve essere superata la dose giornaliera totale di 8 mg.

Pazienti con ridotto metabolismo sparteina/debrisochina:

L’emivita di eliminazione dell’ondansetrone non è alterata nei soggetti che metabolizzano scarsamente la sparteina e la debrisochina. Di conseguenza, in questi pazienti, la somministrazione di dosi ripetute non induce concentrazioni del farmaco differenti da quelli della popolazione generale. Non sono necessarie modifiche della dose giornaliera, della frequenza e della via di somministrazione.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

In base alle segnalazioni di profonda ipotensione e perdita di coscienza ricevute quando l’ondansetrone è stato somministrato con apomorfina cloridrato, l’utilizzo concomitante con apomorfina è controindicato.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Si sono registrate reazioni di ipersensibilità in pazienti che hanno evidenziato ipersensibilità ad altri antagonisti del recettore 5HT3.

Eventi respiratori devono essere trattati sintomaticamente ed i medici devono porre particolare attenzione ad essi come precursori di reazioni di ipersensibilità.

Ondansetrone prolunga l’intervallo QT in modo dose dipendente (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, durante la fase post-marketing, sono stati riportati casi di Torsione di Punta in pazienti trattati con ondansetrone. Evitare l’uso di ondansetrone nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Ondansetrone deve essere somministrato con cautela ai pazienti che hanno o che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc, inclusi i pazienti con alterazioni elettrolitiche, con insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie o pazienti che assumono altri medicinali che portano al prolungamento del QT o ad anomalie elettrolitiche.

Ipokalemia e ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di ondansetrone.

Ci sono state segnalazioni post-marketing di pazienti con sindrome da serotonina (incluso alterato stato mentale, instabilità autonoma e anomalie neuromuscolari) a seguito dell’uso concomitante di ondansetrone e altri farmaci serotoninergici (inclusi inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina (SNRIs)). Se il trattamento concomitante con ondansetrone ed altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificato, è richiesto un appropriato controllo del paziente.

Poiché è noto che l’ondansetrone aumenta il tempo di transito a livello dell’intestino crasso, i pazienti con sintomi di ostruzione intestinale sub-acuta devono essere monitorati dopo la somministrazione.

Nei pazienti con chirurgia adenotonsillare la prevenzione di nausea e vomito con ondansetrone può mascherare sanguinamento occulto. Pertanto, tali pazienti devono essere seguiti attentamente dopo ondansetrone.

Popolazione pediatrica:

Pazienti pediatrici che ricevono ondansetrone con agenti chemioterapici epatotossici devono essere attentamente monitorati per compromissione della funzionalità epatica.

CINV

Quando si calcola il dosaggio in base a mg/kg e si somministrano 3 dosi ad intervalli ognuno di 4 ore, la dose totale giornaliera sarà più alta rispetto a quando si somministra una singola dose da 5mg/m 2 seguita da una somministrazione orale. L’efficacia comparativa di questi due differenti regimi di dosaggio non è stata testata negli studi clinici. Il confronto crociato degli studi indica una efficacia similare per entrambi i regimi (vedere paragrafo 5.1).

Ondansetrone Hikma 4 mg/2 ml e 8 mg/4 ml soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non ci sono evidenze che l’ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri farmaci comunemente somministrati in associazione. Studi specifici hanno mostrato che l’ondansetrone non interagisce con alcool, temazepam, furosemide, alfentanil, tramadol, morfina, lignocaina, tiopental o

Docpurmoepnotfoorle. so disponibile da AIFA il 13/08/2014

Ondansetrone viene metabolizzato da numerosi enzimi epatici del sistema citocromo P450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. A causa della molteplicità di enzimi metabolici in grado di metabolizzare l’ondansetrone, l’inibizione o l’attività ridotta di un enzima (ad es. deficit genetico di CYP2D6) viene normalmente compensata da altri enzimi e dovrebbe comportare un’alterazione minima o irrilevante della clearance totale di ondansetrone o della dose necessaria.

L’uso di ondansetrone con farmaci che prolungano l’intervallo QT può portare ad un addizionale prolungamento QT. L’uso concomitante di ondansetrone con farmaci cardiotossici (es. antracicline come doxorubicina, daunorubicina o trastuzimab), antibiotici (come eritromicina o chetoconazolo), antiaritmici (come amiodarone) e beta bloccanti (come atenololo o timololo) può aumentare il rischio di aritmie (vedere Avvertenze specìalì e precauzìonì d’ìmpìego).

Apomorfina: sulla base di segnalazioni relative a profonda ipotensione e perdita di coscienza quando l’ondansetrone è stato somministrato con apomorfina cloridrato, l’utilizzo concomitante con apomorfina è controindicato.

Fenitoina, Carbamazepina e Rifampicina: nei pazienti trattati con potenti induttori del CYP3A4 la clearance orale dell’ondansetrone risulta aumentata e la concentrazione nel sangue ridotta.

Tramadol: alcuni studi dimostrano che l’ondansetrone può ridurre l’effetto analgesico del tramadol.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

La sicurezza di ondansetrone in gravidanza nella specie umana non è stata stabilita La valutazione degli studi sperimentali sugli animali non indica danno diretto o indiretto sullo sviluppo dell’embrione, del feto, sul corso della gestazione e sullo sviluppo pre e post natale, Tuttavia, poiché gli studi sugli animali non sempre predicono correttamente la risposta umana, l’utilizzo dell’ondansetrone in gravidanza non è raccomandato.

Allattamento

Studi su animali dimostrano che l’ondansetrone passa nel latte materno (vedere ìl paragrafo 5.3). Pertanto, durante il trattamento con l’ondansetrone, l’allattamento non è raccomandato.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Ondansetrone Hikma non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Gli eventi avversi sono stati elencati di seguito per classe organo sistemica e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100 e < 1/10), non comuni (≥ 1/1000 e < 1/100), rari (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto rari (< 1/10000) e non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Gli effetti molto comuni, comuni e non comuni sono generalmente presi da dati di studi clinici. E’ stata presa in considerazione l’incidenza nel placebo. Effetti rari e molto rari sono generalmente originati da segnalazioni spontanee post-marketing.

Le seguenti frequenze sono dedotte dal dosaggio standard raccomandato di ondansetrone, secondo l’indicazione e la formulazione.

Disturbi del sistema immunitario

Rari: reazioni di ipersensibilità immediata, talvolta gravi, compresa l’anafilassi.

DocPuamteonlotogireesdoedl issipsotenmibialendearvAoIFsAo il 13/08/2014

Molto comuni: mal di testa

Non comuni: crisi epilettiche, disturbi del movimento incluse reazioni extrapiramidali come reazioni distoniche,crisi oculogiriche e discinesia (1)

Rari: capogiri durante la somministrazione endovenosa, che nella maggior parte dei casi si prevengono o si risolvono rallentando la durata dell’infusione.

Patologie dell’occhio

Rari: disturbi transitori della vista (ad es. visione offuscata) in caso di somministrazione endovenosa rapida dell’ondansetrone.

Molto rari: cecità transitoria, in modo predominante durante la somministrazione endovenosa (2).

Patologie cardiache

Non comuni: aritmie, dolore toracico con o senza depressione del segmento ST, bradicardia.

Rari: prolungamento dell’intervallo QTc (incluso Torsione di Punta)

Patologie vascolari

Comuni: sensazione di calore o vampate

Non comuni: ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni: singhiozzo

Patologie gastrointestinali

Comuni: Stipsi

Patologie epatobiliari

Non comuni: aumenti asintomatici dei test di funzionalità epatica.(3)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: reazioni locali nel sito dell’iniezione endovenosa.

Osservati senza un’ evidenza definitiva di sequela clinica persistente

La maggior parte dei casi di cecità segnalati si è risolta entro i 20 minuti. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto agenti chemioterapici, che comprendevano cisplatino. Alcuni casi di cecità transitoria sono stati segnalati come aventi origine corticale.

Questi eventi sono stati osservati comunemente nei pazienti che hanno ricevuto chemioterapia con cisplatino.

Popolazione pediatrica

Il profilo degli eventi avversi nei bambini e negli adolescenti è risultato paragonabile a quello evidenziato per gli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

 

04.9 Sovradosaggio

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Al momento attuale esistono pochi dati relativi al sovradosaggio dell’ ondansetrone ; tuttavia, un numero limitato di pazienti ha ricevuto una dose eccessiva. Le reazioni osservate comprendono disturbi della vista, stipsi grave, ipotensione e un episodio vasovagale con blocco AV transitorio di secondo grado. In tutti i casi, la sintomatologia è regredita completamente. Non esiste un antidoto specifico per l’ondansetrone; perciò, in tutti i casi di sospetto sovradosaggio occorre adottare una terapia sintomatica e di supporto appropriata.

L’utilizzo dell’ipecacuana per trattare il sovradosaggio di ondansetrone non è raccomandato, da momento che i pazienti raramente hanno una risposta all’azione anti-emetica dell’ondansetrone da solo.

L’Ondansetrone prolunga l’intervallo QT in modo dose-dipendente. Monitoraggio ECG è raccomandato in caso di sovradosaggio.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antiemetici e antinausea – antagonisti della serotonina (5HT3) Codice ATC: A04A A01.

L’ondansetrone è un potente antagonista dei recettori 5HT3, altamente selettivo. Non è noto l’esatto meccanismo di azione nel controllo della nausea e del vomito. I chemioterapici e la radioterapia possono indurre la liberazione di 5HT nell’intestino tenue e provocare un riflesso emetico tramite l’attivazione delle afferenze vagali attraverso i recettori 5HT3. L’ondansetrone blocca questo riflesso. L’attivazione delle afferenze vagali può anche indurre una liberazione di 5HT nell’area postrema, localizzata sul pavimento del quarto ventricolo, e ciò può indurre emesi anche attraverso un meccanismo centrale. Pertanto, l’effetto dell’ondansetrone nel trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia e dalla radioterapia citotossiche, è probabilmente dovuto all’antagonismo dei recettori 5HT3 situati sui neuroni del sistema nervoso periferico e centrale. Il meccanismo di azione in caso di nausea e vomito post-operatori non è noto, ma possono esistere meccanismi in comune con la nausea e il vomito di origine citotossica.

L’ondansetrone non altera le concentrazioni plasmatiche della prolattina.

Non è ancora accertato il ruolo dell’ondansetrone nell’emesi indotta da oppiacei.

L’effetto di ondansetron sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio crossover in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e con farmaco attivo (moxifloxacina), condotto su 58 donne e uomini adulti sani. Le dosi di ondansetron incluse erano pari a 8 e 32 mg infusi per via endovenosa in almeno 15 minuti. Alla dose testata più elevata pari a 32 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) dell’intervallo QTcF rispetto a placebo dopo la correzione della baseline era

(21.5) millisecondi. Alla più bassa dose testata pari a 8 mg, la differenza media massima (limite superiore dell’IC 90%) di QTcF rispetto al placebo dopo la correzione della baseline era di 5,8 (7.8) millisecondi. In questo studio, non ci sono state misurazioni di QTcF maggiori di 480 millisecondi e non ci sono stati prolungamenti nel QTcF maggiori di 60 millisecondi. Negli intervalli PR e QRS misurati elettrocardiograficamente non sono stati osservati cambiamenti significativi.

Popolazione pediatrica

CINV

L’efficacia dell’ondansetrone nel controllo dell’emesi e della nausea indotti da chemioterapia è stata testata in uno studio in doppio cieco randomizzato su 415 pazienti da 1 a 18 anni di età. Nei giorni della chemioterapia, i pazienti hanno ricevuto sia ondansetrone 5mg/m2 endovenoso sia ondansetrone 4mg somministrato per via orale dopo 8-12 ore o ondansetrone 0.45mg/kg endovenoso + placebo per via orale dopo 8 – 12 ore. Entrambi i gruppi in post-chemioterapia hanno ricevuto 4mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Il controllo completo dell’emesi nella giornata peggiore della chemioterapia è stato del 49% (5mg/m2 somministrazione endovenosa + ondansetrone 4mg somministrato per via orale) e 41% (0.45 mg/kg somministrazione endovenosa + placebo per via orale). Entrambi i gruppi in post-chemioterapia hanno ricevuto 4mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Non è risultata alcuna differenza nell’incidenza globale o nella natura degli eventi avversi tra i due gruppi di trattamento.

Uno studio in doppio cieco randomizzato placebo-controllato su 438 pazienti di età da 1 a 17 anni ha dimostrato il controllo completo dell’emesi nel giorno peggiore della chemioterapia nel:

73% di pazienti quando l’ondansetrone è stato somministrato per via endovenosa alla dose

di 5mg/m2 insieme a 2-4 mg di desametasone per via orale

71% di pazienti quando l’ondansetrone è stato somministrato come sciroppo alla dose di 8mg + 2-4mg di desametasone somministrato per via orale nei giorni della chemioterapia.

Entrambi i gruppi in post-chemioterapia hanno ricevuto 4mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 2 giorni. Non è risultata alcuna differenza nell’incidenza globale o nella natura degli eventi avversi tra i due gruppi di trattamento.

L’efficacia dell’ondansetrone in 75 bambini di età da 6 a 48 mesi è stata testata in uno studio non comparativo in braccio singolo in aperto. Tutti i bambini hanno ricevuto 3 dosi da 0.15 mg/kg di ondansetrone endovenoso, somministrato 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia e successivamente dopo 4 e 8 ore dalla prima dose. Il controllo completo dell’emesi è stato raggiunto nel 56% dei pazienti.

Un altro studio open-label, non comparativo, a braccio singolo ha valutato l’efficacia di una dose endovenosa di 0,15 mg/kg di ondansetron seguita da due dosi orali di ondansetron 4 mg per i bambini di età <12 anni e 8 mg per i bambini di età ≥ 12 anni (numero totale dei bambini n= 28). Il completo controllo del vomito è stato raggiunto nel 42% dei pazienti.

PONV

L’efficacia di una dose singola di ondansetrone nella prevenzione della nausea post-operatoria e del vomito è stata testata in uno studio in doppio cieco randomizzato placebo-controllato su 670 bambini di età da 1 a 24 mesi (età post-concepimento ≥ 44 settimane, peso ≥ 3kg). I soggetti inclusi avrebbero dovuto sottoporsi a chirurgia elettiva in anestesia generale e avevano uno status ASA ≤ III. Una dose singola di ondansetrone 0.1 mg/kg è stata somministrata entro i 5 minuti successivi all’anestesia. La proporzione dei soggetti che ha mostrato almeno un episodio emetico durante le 24 ore del periodo di valutazione (ITT) è stata maggiore per i pazienti sottoposti a placebo rispetto a quelli che hanno ricevuto ondansetrone (28% contro 11%, p < 0.0001).

Sono stati condotti quattro studi placebo-controllati in doppio cieco su 1469 pazienti maschi e femmine (di età da 2 a 12 anni) sottoposti ad anestesia generale. I pazienti sono stati randomizzati sia per le dosi endovenose singole di ondansetrone (0,1 mg/kg per pazienti pediatrici di peso pari o inferiore a 40kg, 4mg per pazienti pediatrici di peso superiore a 40kg; numero di pazienti = 735) o di placebo (numeri di pazienti = 734). Il farmaco di studio è stato somministrato in un arco di tempo di almeno 30 secondi, immediatamente prima di o subito dopo l’induzione dell’anestesia. I risultati di questi studi sono riassunti in tabella 3.

Tabella 3: Prevenzione e trattamento del PONV in pazienti pediatrici – risposta al trattamento nelle 24 ore

Ondansetrone Placebo
Studio Endpoint % % Valore p
S3A380 CR 68 39 ≤0.001
S3GT09 CR 61 35 ≤0.001
S3A381 CR 53 17 ≤0.001
S3GT11 no nausea 64 51 0.004
S3GT11 no emesi 60 47 0.004
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CR = nessun episodio emetico, soccorso o ricovero

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Dopo somministrazione orale, l’ondansetrone viene completamente e passivamente assorbito dal tratto gastrointestinale; ed è sottoposto a un metabolismo di primo passaggio (la biodisponibilità è circa del 60%). La concentrazione plasmatica massima di circa 30 ng/ml viene raggiunta dopo circa 1,5 ore dalla somministrazione di una dose di 8 mg. Per dosi superiori a 8 mg, l’aumento della concentrazione

Docsuimsteenmtoicraesdoedlli’sopnodniabnilseedtraoAn

IeFAnoiln13è/0p8r/o2p0o1r4zionale alla dose, ma superiore; ciò può essere dovuto a una

riduzione del metabolismo di primo passaggio in seguito alla somministrazione di dosi orali più alte. La biodisponibilità media in soggetti maschi sani a seguito di somministrazione orale di una dose singola di 8mg di compresse, è approssimativamente dal 55% al 60%. La biodisponibilità dopo somministrazione orale è leggermente aumentata in presenza di cibo, ma non viene alterata dagli antiacidi. Gli studi condotti con anziani volontari sani hanno dimostrato un aumento leggero, ma clinicamente non significativo, sia della biodisponibilità orale (65%) che dell’emivita (5 ore) in relazione all’età. Sono state osservate differenze tra i sessi dell’eliminazione dell’ondansetrone: dopo una dose orale, nelle donne la velocità e l’entità dell’assorbimento risultano maggiori, e la clearance sistemica e il volume di distribuzione risultano minori (dati aggiustati in base al peso).

L’eliminazione dell’ondansetrone dopo somministrazione orale ed endovenosa (e.v.) è simile, con un’emivita terminale di circa 3 ore e un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 140 litri. Dopo somministrazione ev di ondansetrone si ottiene una concentrazione sistemica equivalente.

Dopo l’infusione endovenosa di 4 mg di ondansetrone, nell’arco di 5 minuti la concentrazione plasmatica massima è circa 65 ng/ml.

Il legame dell’ondansetrone con le proteine plasmatiche non è alto (70-76%). L’ondansetrone viene eliminato dal circolo sistemico principalmente tramite il metabolismo epatico, attraverso vie enzimatiche multiple. Meno del 5% della dose assorbita viene escreta inalterata nelle urine. L’assenza dell’enzima CYP2D6 (polimorfismo del metabolismo della debrisochina) non influisce sulla farmacocinetica dell’ondansetrone. Le proprietà farmacocinetiche dell’ondansetrone non variano in caso di somministrazioni ripetute.In uno studio condotto su 21 bambini, di età compresa tra 3 e 12 anni, sottoposti a chirurgia elettiva in anestesia generale, i valori assoluti della clearance e del volume di distribuzione dell’ondansetrone dopo una singola dose endovenosa di 2 mg (3-7 anni) o 4 mg (8-12 anni) erano ridotti. L’entità della riduzione era correlata all’età, con clearance compresa tra circa 300 ml/min a 12 anni e 100 ml/min a 3 anni. Il volume di distribuzione scendeva da circa 75 litri a 12 anni a 17 litri a 3 anni. L’uso di dosi in base al peso corporeo (0,1 mg/kg fino a un massimo di 4 mg) compensa tali variazioni e normalizza la concentrazione sistemica nei bambini.

Popolazioni speciali di pazienti

Bambini ed adolescenti (di età da 1 mese a 17 anni)

In pazienti pediatrici di età da 1 a 4 mesi (n=19) sottoposti ad operazione chirurgica, la clearance normalizzata secondo il peso è stata approssimativamente del 30% inferiore rispetto a quella di pazienti di età da 5 a 24 mesi (n=22) ma paragonabile a quella di pazienti di età da 3 a 12 anni. L’emivita nella popolazione di pazienti di età da 1 a 4 mesi è stata riportata con un valore medio di 6.7 ore in confronto a 2.9 ore per pazienti dai 5 ai 24 mesi e dai 3 ai 12 anni di età. Le differenze nei parametri farmacocinetici nella popolazione di pazienti da 1 a 4 mesi può essere spiegata in parte per la più elevata percentuale di acqua corporea totale nei neonati e negli infanti e per il più alto volume di distribuzione per farmaci solubili nell’acqua come l’ondansetrone.

In pazienti pediatrici di età da 3 a 12 anni sottoposti a operazione chirurgica elettiva in anestesia generale, i valori assoluti sia per la clearance che per il volume di distribuzione dell’ondansetrone erano ridotti in rapporto ai valori trovati per i pazienti adulti. Entrambi i parametri sono aumentati in un rapporto lineare con il peso e a 12 anni di età, i valori si avvicinavano a quelli dei giovani adulti. Quando i valori di clearance e del volume di distribuzione venivano normalizzati in base al peso corporeo, i valori per questi parametri erano similari tra i diversi gruppi di popolazioni. L’utilizzo di dosi in base al peso compensa le variazioni legate all’età ed è efficace nel normalizzare l‘esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.

Un analisi farmacocinetica sulla popolazione è stata condotta su 428 soggetti di età da 1 mese a 44 anni (pazienti malati di cancro, pazienti sottoposti ad operazione chirurgica e volontari sani) sottoposti a somministrazione endovenosa di ondansetrone. In base a questa analisi, l’esposizione sistemica (AUC) di ondansetrone successiva a una dose orale o endovenosa in bambini ed adolescenti era paragonabile a quello degli adulti, ad eccezione dei neonati da 1 a 4 mesi. E’ difficile concludere se vi era una riduzione addizionale nella clearance correlata all’età nei neonati da 1 a 4 mesi o semplicemente inerente alla variabilità dovuta al basso numero di soggetti testati in questo gruppo di

età. Poiché i pazienti di età inferiore a 6 mesi riceveranno solo una singola dose nel PONV una riduzione della clearance probabilmente non è clinicamente rilevante.

Alterazione della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina di 15-60 ml/min), sia la clearance sistemica che il volume di distribuzione sono ridotti dopo la somministrazione ev di ondansetrone, con conseguente lieve aumento, clinicamente non significativo, dell’emivita di eliminazione (5,4 h). Uno studio condotto su pazienti con compromissione renale grave e sottoposti a regolare emodialisi (studiati tra le sedute dialitiche) ha evidenziato che la farmacocinetica dell’ondansetrone è sostanzialmente immutata dopo somministrazione ev.

Anziani

Recenti studi in fase I su anziani volontari sani hanno evidenziato una leggera riduzione correlate all’età della clearance e un aumento dell’emivita dell’ondansetrone. Tuttavia un’ ampia variabilità tra i soggetti ha portato ad una considerevole sovrapposizione dei parametri farmacocinetici tra i giovani (< 65 anni di età) ed i soggetti anziani (65 anni di età) e non sono state osservate differenze in merito a sicurezza o efficacia tra pazienti malati di cancro giovani ed anziani che hanno partecipato ai testi clinici CINV, tali da raccomandare un dosaggio diverso negli anziani.

In base alle più recenti concentrazioni plasmatiche di ondansetrone ed al modello esposizione-risposta, si prevede un maggiore effetto sul QTcF per i pazienti di 75 anni in confronto a quello dei giovanni adulti.

Informazioni specifiche per il dosaggio vengono fornite per pazienti con più di 65 anni di età e per quelli con più di 75 anni (vedere paragrafo 4.2).

Alterazione della funzionalità epatica

A seguito di dosaggio orale, endovenoso o intramuscolare in pazienti con grave danno epatico, la clearance sistemica dell’ondansetrone è marcatamente ridotta con prolungamento dell’eliminazione attraverso il fegato (15-32 h) ed una biodisponibilità vicina al 100% a seguito di ridotto metabolismo pre-sistemico. Le farmacocinetiche di ondansetrone a seguito di somministrazione come suppositori non sono state valutate in pazienti con danno epatico.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Nessun dato aggiuntivo rilevante,

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro, acido citrico monoidrato, trisodio citrato diidrato e acqua per preparazioni iniettabili.

 

06.2 Incompatibilità

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Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni

Le soluzioni diluite sono chimicamente stabili per 24 ore se conservate a 2–8 ºC.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Ondansetrone Hikma 4 mg/2 ml, soluzione iniettabile

Fiale in vetro incolore di tipo I con sistema di prerottura OPC (One-Point-Cut), capacità 2 ml.

Confezione: 5 fiale

Ondansetrone Hikma 8 mg/4 ml, soluzione iniettabile

Fiale in vetro incolore di tipo I con sistema di prerottura OPC (One-Point-Cut), capacità 5 ml.

Confezione: 5 fiale

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente .

Controllare visivamente la soluzione prima dell’uso. Usare solo le soluzioni limpide, praticamente prive di particelle.

Nota: Non sterilizzare in autoclave ondansetrone soluzione iniettabile.

Compatibilità con soluzioni per infusione

Mescolare Ondansetrone Hikma 4 mg/2 ml e 8 mg/4 ml soluzione iniettabile solo con le soluzioni per infusione raccomandate:

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sodio cloruro 0,9% (p/v) per infusione endovenosa

glucosio 5% (p/v) per infusione endovenosa

mannitolo 10% (p/v) per infusione endovenosa

soluzione Ringer per infusione endovenosa

soluzione di potassio cloruro 0,3% (p/v) e sodio cloruro 0,9% (p/v) per infusione endovenosa

soluzione di potassio cloruro 0,3% (p/v) e glucosio 5% (p/v) per infusione endovenosa

Dal punto di vista microbiologico, è opportuno usare immediatamente la soluzione diluita. Se il medicinale non viene usato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell’uso; il medicinale può essere conservato per un massimo di 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

Compatibilità con altri medicinali

Desametasone-21-diidrogenofosfato disodico

Il desametasone sodio fosfato 20 mg può essere somministrato tramite iniezione endovenosa lenta per 2-5 minuti attraverso la parte a Y di un set per infusione che libera 8 o 16 mg di ondansetrone diluiti in 50-100 ml di una soluzione per infusione compatibile (vedere ìl paragrafo 6.6.1) nell’arco di tempo di circa 15 minuti.

La compatibilità tra desametasone sodio fosfato ed ondansetrone è stata dimostrata supportare la somministrazione di questi farmaci attraverso il medesimo set di somministrazione risultante in concentrazioni di 32 microgrammi – 2.5mg/ml per desametasone sodio fosfato e 8 microgrammi – 1mg/ml per l’ondansetrone.

L’ondansetrone può essere somministrato tramite infusione endovenosa a 1 mg/ora. I seguenti

Doc

mum

eden

ictionraelsiopdois

spsoonniobile

esdsaerAeIFA

soiml 1

m3/

i0n8i/s2t0ra1t4i solo attraverso la parte a Y di un set per infusione con

concentrazioni di ondansetrone comprese tra 16 e 160 microgrammi/ml (8 mg/500 ml e 8 mg/50 ml, rispettivamente).

Cisplatino

Concentrazioni fino a 0,48 mg/ml (ad es. 240 mg in 500 ml) somministrate nell’arco di una-otto ore.

Carboplatino

Concentrazioni comprese tra 0,18 mg/ml e 9,9 mg/ml (ad es. da 90 mg in 500 ml a 990 mg in 100 ml), somministrate nell’arco di tempo compreso tra dieci minuti e un’ora.

5-Fluorouracile

Concentrazioni fino a 0,8 mg/ml (ad es. 2,4 g in 3 litri o 400 mg in 500 ml) somministrate con una velocità di almeno 20 ml/ora (500 ml in 24 ore). Concentrazioni maggiori di 5-fluorouracile possono provocare una precipitazione dell’ondansetrone. L’infusione del 5-flourouracile può contenere fino allo 0,045% (p/v) di magnesio cloruro, oltre ad altri eccipienti compatibili.

Etoposide

Concentrazioni comprese tra 0,144 mg/ml e 0,250 mg/ml (ad es. da 72 mg in 500 ml a 250 mg in 1 litro), somministrate in un arco di tempo compreso tra trenta minuti e un’ora.

Ceftazidima

Dosi comprese tra 250 mg e 2000 mg, ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili come raccomandato dal produttore (ad es. 2,5 ml per 250 mg e 10 ml per 2 g di ceftazidima) e somministrate come bolo endovenoso nell’arco di circa cinque minuti.

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Ciclofosfamide

Dosi comprese tra 100 mg e 1 g, ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili, 5 ml per 100 mg di ciclofosfamide come raccomandato dal produttore e somministrate come bolo endovenoso nell’arco di circa cinque minuti.

Doxorubicina

Dosi comprese tra 10 mg e 100 mg, ricostituite con acqua per preparazioni iniettabili, 5 ml per 10 mg di doxorubicina come raccomandato dal produttore e somministrate come bolo endovenoso nell’arco di circa cinque minuti.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), S.A.

Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B – Fervença 2705-906 Terrugem SNT

Portogallo

Tel.: ++351-21 960 84 10

Fax: ++351-21 961 51 02

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

AIC 038344014

AIC 038344026

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

03/11/2008 – 22/11/2013

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

22/11/2013

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Ondansetrone hik – Ev 5 F 8 mg 4 ml (Ondansetrone Cloridrato)
Classe H: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: A04AA01 AIC: 038344026 Prezzo: 47,44 Ditta: Hikma Farmaceutica S.a.


Ondansetrone hik – Ev 5 F 4 mg 2 ml (Ondansetrone Cloridrato)
Classe H: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Nessuna ATC: A04AA01 AIC: 038344014 Prezzo: 23,54 Ditta: Hikma Farmaceutica S.a.


 


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