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Sandostatina: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Sandostatina

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Sandostatina: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Sandostatina: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Sandostatina 0,05 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione Sandostatina 0,1 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione Sandostatina 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione Sandostatina 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Sandostatina 0,05 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione Una fiala contiene:

Principio attivo: Octreotide 0,05 mg

Sandostatina 0,1 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione Una fiala contiene:

Principio attivo: Octreotide 0,1 mg

Sandostatina 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione Principio attivo: Octreotide 0,5 mg

Sandostatina 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione Una flacone contiene:

Principio attivo: Ocreotide 1 mg

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione La soluzione è limpida ed incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento delle sindromi da tumori endocrini gastro-entero-pancreatici in particolare:

Carcinoidi (sindrome del carcinoide);

VIPomi;

Glucagonomi;

Gastrinomi / sindrome di Zollinger-Ellison (eventualmente in associazione con farmaci anti-H2, con o senza antiacidi);

Insulinomi (per la prevenzione delle crisi ipoglicemiche pre-intervento e terapia di mantenimento);

GRFomi.

Per il trattamento sintomatico e la riduzione dei livelli plasmatici di GH e Somatomedina-C nei casi di acromegalia non adeguatamente controllati con terapia chirurgica, radiante o farmacologica (con dopamino-agonisti).

Il trattamento con Sandostatina è anche indicato nei pazienti acromegalici in cui l’intervento chirurgico sia controindicato o comunque non accettato o nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia, in attesa che quest’ultimo intervento raggiunga la massima efficacia.

Trattamento profilattico delle complicazioni post-operatorie conseguenti ad interventi sul pancreas.

Trattamento coadiuvante delle fistole pancreatiche.

Trattamento della diarrea refrattaria severa correlata ad immunodeficienza.

Trattamento d’urgenza e protezione dalle recidive precoci dell’emorragia da varici esofagee in pazienti cirrotici. Sandostatina è da utilizzarsi in associazione al trattamento endoscopico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Tumori gastroenteropancreatici endocrini

La posologia viene stabilita in base alla risposta clinica, alle variazioni delle concentrazioni plasmatiche dei peptidi di origine tumorale (o, in caso di tumori carcinoidi, delle concentrazioni urinarie di 5HIAA) e alla tollerabilità; è opportuno

iniziare con una dose di 0,05 mg per 1 o 2 volte al giorno, per via sottocutanea, e aumentare gradatamente la posologia fino a 0,2 mg per 3 volte al giorno. In alcuni casi è necessario ricorrere a dosaggi superiori. Le dosi di mantenimento sono estremamente variabili e comunque devono essere adattate al singolo paziente. Si raccomanda di somministrare il prodotto per via sottocutanea. Tuttavia nelle situazioni in cui sia necessaria una risposta rapida (per esempio crisi carcinoide) si può somministrare Sandostatina per via endovenosa, controllando la frequenza cardiaca. Nei tumori carcinoidi la terapia deve essere interrotta se non si è ottenuto un beneficio entro una settimana dall’inizio del trattamento con Sandostatina alla massima dose tollerata.

Acromegalia

Inizialmente 0,05 – 0,1 mg ogni 8 – 12 ore per via sottocutanea. Eventuali variazioni posologiche devono essere stabilite in base a controlli mensili delle concentrazioni plasmatiche di GH e IGF-1 (valore di riferimento: GH < 2,5 ng/mL; IGF-1 nel range di normalità), della sintomatologia clinica e della tollerabilità. Nella maggioranza dei pazienti la dose ottimale giornaliera è di 0,2 – 0,3 mg. Si consiglia di non superare la dose massima di 1,5 mg al giorno. Nei pazienti stabilizzati a dosi fisse di Sandostatina, ogni 6 mesi si devono effettuare i controlli di GH.

Se entro 3 mesi di trattamento con Sandostatina non si ottiene una consistente riduzione dei livelli di GH e un miglioramento dei sintomi clinici, è opportuno prendere in considerazione la sospensione della terapia.

Trattamento profilattico delle complicazioni post-operatorie conseguenti ad interventi sul pancreas

0,1 mg 3 volte al giorno per via sottocutanea nel periodo peri e post-operatorio, cominciando almeno un’ora prima dell’intervento e proseguendo sino alla settima giornata post-operatoria compresa.

Trattamento coadiuvante delle fistole pancreatiche

0,1 mg 3 volte al giorno per via sottocutanea sino alla chiusura della fistola, se essa può avvenire spontaneamente, o sino alla terapia chirurgica definitiva.

Diarrea refrattaria severa correlata ad immunodeficienza

Si consiglia di iniziare la terapia con 0,1 mg 3 volte al giorno, per via sottocutanea. Se la diarrea non è controllata dopo una settimana di terapia, la dose può essere aumentata progressivamente sino a 0,25 mg 3 volte al giorno, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. Se con la somministrazione di 0,25 mg 3 volte al giorno per una settimana non si ottiene alcun miglioramento, è opportuno prendere in considerazione la sospensione del farmaco.

Emorragia da varici esofagee

25 microgrammi/h in infusione venosa continua per 5 giorni. Sandostatina può essere somministrata in soluzione fisiologica.

Nel paziente cirrotico Sandostatina è stata usata in infusione venosa continua fino a 50 microgrammi/h per 5 giorni.

Uso nei pazienti anziani

Nel paziente anziano non sono stati descritti particolari problemi di tollerabilità nè regimi posologici differenti da quelli precedentemente indicati.

Uso nei bambini

L’ esperienza nell’uso di Sandostatina nei bambini è limitata.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica, l’emivita del farmaco potrebbe aumentare rendendo necessario un aggiustamento della dose di mantenimento.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale

L’insufficienza renale non modifica l’esposizione totale ad octreotide (calcolata come Area sotto la Curva Concentrazione-tempo o AUC) se somministrato per via sottocutanea, pertanto non è necessario modificare la dose di Sandostatina.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, octreotide, o ad uno qualsiasi degli eccipienti o alla somatostatina (vedere paragrafo 6.1). Gravidanza. Allattamento. Età pediatrica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Poichè i tumori ipofisari GH-secernenti possono talvolta espandersi causando serie complicazioni (p.e. alterazioni del campo visivo), è necessario un attento monitoraggio di tutti i pazienti. In caso di espansione del tumore dovrebbe essere valutata la possibilità di altre misure terapeutiche.

In pazienti femmine acromegaliche i benefici terapeutici di una riduzione dei livelli dell’ormone della crescita (GH) e la normalizzazione della concentrazione di somatomedina C (IGF 1) possono ripristinare potenzialmente la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere informate di utilizzare se necessario durante il trattamento con octreotide un’adeguata contraccezione (vedere anche paragrafo 4.6).

Nei pazienti in trattamento prolungato con octreotide si deve controllare la funzione tiroidea.

Durante la terapia con octreotide si deve controllare la funzione epatica

Eventi correlati all’apparato cardiovascolare

Sono stati riportati casi non comuni di bradicardia. Potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio antagonisti, o agenti per il controllo idro-elettrolitico.

Colecisti ed eventi correlati

E’ stato stimato che l’incidenza della formazione di calcoli biliari, nei pazienti trattati con Sandostatina, era compresa tra 15-30%; l’incidenza nella popolazione in generale è del 5-20%. Pertanto è opportuno eseguire indagini ecografiche della colecisti prima e durante la terapia con Sandostatina, a intervalli di circa 6 – 12 mesi. La presenza di calcoli biliari nei pazienti trattati con Sandostatina è generalmente asintomatica; nel caso i calcoli biliari fossero sintomatici, possono essere trattati tramite dissoluzione con acidi biliari o con intervento chirurgico.

Tumori endocrini gastropancreatici

In rari casi, nel trattamento dei tumori endocrini gastroenteropancreatici, è stata descritta un’improvvisa perdita di efficacia, caratterizzata da una recrudescenza dei sintomi caratteristici della malattia.

Metabolismo glucidico

Per l’azione inibitoria sull’ormone della crescita, sul glucagone e sul rilascio di insulina, Sandostatina potrebbe influenzare la regolazione del metabolismo del glucosio. La tolleranza glucidica postprandiale potrebbe essere alterata e, in alcuni casi, può essere indotto uno stato di iperglicemia persistente come conseguenza della somministrazione cronica del farmaco.

Nei pazienti con insulinomi è possibile che octreotide produca un aggravamento e un prolungamento degli episodi di ipoglicemia, in quanto il farmaco è dotato di una maggiore attività inibitoria della secrezione di GH e glucagone rispetto all’insulina. I pazienti con insulinomi devono quindi essere attentamente monitorati, in particolare nel caso di variazioni posologiche. Eventuali variazioni della glicemia possono essere controllate somministrando dosi minori ad intervalli più brevi.

In caso di diabete mellito insulino-dipendente di Tipo I, il fabbisogno insulinico potrebbe essere ridotto dalla somministrazione di Sandostatina. Nei pazienti non diabetici e nei pazienti diabetici di Tipo II, con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione di Sandostatina potrebbe provocare un aumento della glicemia prandiale.

Si raccomanda pertanto di controllare la tolleranza al glucosio e il trattamento antidiabetico.

Varici esofagee

I livelli glicemici devono essere attentamente controllati poiché, a seguito di episodi emorragici dovuti a varici esofagee, potrebbe aumentare il rischio che si sviluppi diabete insulino dipendente o che si debba modificare il fabbisogno di insulina nei pazienti con diabete pre-esistente.

Reazioni locali al sito di iniezione

In uno studio di tossicità a 52 settimane nei ratti, principalmente di sesso maschile, sono stati osservati sarcomi al sito di iniezione sottocutanea solo alla dose più alta (circa 40 volte la dose massima nell’uomo). Non si sono verificate lesioni iperplastiche o neoplastiche al sito di iniezione sottocutanea in uno studio di tossicità a 52 settimane nel cane. Non ci sono state segnalazioni di formazione di tumore ai siti di iniezione nei pazienti trattati con Sandostatina fino a 15 anni. Al momento tutte le informazioni disponibili indicano che le evidenze osservate nel ratto sono specie specifiche e non sono di rilievo per l’uso del farmaco nell’uomo.

Nutrizione

In alcuni pazienti octreotide può alterare l’assorbimento dei grassi presenti nella dieta.

In alcuni pazienti in trattamento con octreotide si è osservata una diminuzione consistente dei livelli di vitamina B12

e risultati anormali del test di Schilling. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio dei livelli di vitamina B12

durante la terapia con Sandostatina in pazienti che abbiano avuto in precedenza episodi di carenza di vitamina B12.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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E’ stato dimostrato che octreotide riduce l’assorbimento intestinale di ciclosporina e ritarda quello di cimetidina.

La somministrazione contemporanea di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.

Limitati dati pubblicati indicano che gli analoghi della somatostatina potrebbero diminuire la clearance metabolica di composti che notoriamente sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, a causa della soppressione dell’ormone della crescita. Poichè non si può escludere che octreotide abbia questo effetto, si deve pertanto prestare cautela nell’uso di altri farmaci prevalentemente metabolizzati dal CYP3A4 e che hanno un basso indice terapeutico (esempio chinidina, terfenadina).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti in donne in gravidanza. Durante l’esperienza dopo la commercializzazione, sono stati riportati dati su un numero limitato di gravidanze esposte in pazienti acromegaliche, tuttavia nella metà dei casi l’esito della gravidanza non è noto. La maggior parte delle donne è stata esposta a octreotide durante il primo trimestre di gravidanza a dosi variabili da 100 a 300 mcg/die di Sandostatina somministrata per via sottocutanea o da 20 a 30 mg/mese di

Sandostatina LAR. In circa i due terzi dei casi con esito noto, le donne avevano deciso di continuare la terapia con octreotide durante la gravidanza.

Nei casi con esito della gravidanza noto, non vi sono stati casi di anomalie congenite o malformazioni causate dall’uso di octreotide.

Gli studi su animali hanno mostrato un ritardo transitorio nella crescita della prole, possibile conseguenza degli specifici profili endocrini delle specie testate ma non ci sono state evidenze di fetotossicità, teratogenicità o altri effetti sulla riproduzione.

L’uso della Sandostatina è controindicato in gravidanza (vedere anche paragrafì 4.4 e 4.3).

Allattamento

Non è noto se octreotide venga escreta nel latte materno. Studi su animali hanno mostrato che octreotide è escreta nel latte materno. Le pazienti non devono allattare durante il trattamento con Sandostatina.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non esistono dati sull’effetto della Sandostatina sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante la terapia con octreotide comprendono disturbi gastrointestinali, disturbi del sistema nervoso, disturbi epatobiliari e disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante gli studi clinici con octreotide sono state diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza, mal di testa, colelitiasi, iperglicemia e stipsi. Altre reazioni avverse riportate comunemente sono state capogiri, dolore localizzato, fango biliare, disfunzione tiroidea (ad esempio diminuzione dell’ormone tireotropo [TSH], diminuzione del T4 totale e del T4 libero), feci molli, alterata tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state raccolte durante gli studi clinici con octreotide:

Le reazioni avverse al farmaco (Tabella 1) sono elencate secondo la categoria di frequenza, riportando per prima la reazione più frequente, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000), comprese le segnalazioni isolate. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici

Patologie gastrointestinali
Molto comune:Diarrea, dolore addominale, nausea, stipsi, flatulenza.
Comune:Dispepsia, vomito, gonfiore addominale, steatorrea, feci molli, feci chiare.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:Mal di testa.
Comune:Capogiri.
Patologie endocrine
Comune:Ipotiroidismo, disfunzione tiroidea (ad esempio diminuzione del TSH, diminuzione del T4 totale e del T4 libero).
Patologie epatobiliari
Molto comune:Colelitiasi.
Comune:Colecisitite, sabbia biliare, iperbilirubinemia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:Iperglicemia.
Comune:Ipoglicemia, alterata tolleranza al glucosio, anoressia.
Non comune:Disidratazione.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:Reazione nella sede di iniezione.
Comune:Astenia.
Esami diagnostici
Comune:Aumento dei livelli di transaminasi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:Prurito, rash, alopecia.
Patologie respiratorie
Comune:Dispnea.
Patologie cardiache
Comune:Bradicardia.
Non comune:Tachicardia.

Post-marketing

Le reazioni avverse al farmaco riportate spontaneamente, presentate nella Tabella 2 sono state segnalate su base volontaria e non è sempre possibile determinare in modo affidabile la frequenza o una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Tabella 2 Reazioni avverse al farmaco provenienti da segnalazioni spontanee

Disturbi del sistema immunitario
Anafilassi, reazioni da allergia/ipersensibilità.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Orticaria
Patologie epatobiliari
Pancreatite acuta, epatite acuta senza colestasi, epatite colestatica, colestasi, ittero, ittero colestatico.
Patologie cardiache
Aritmia.
Esami diagnostici
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gamma glutamiltransferasi.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Patologie gastrointestinali

In rari casi gli eventi avversi a carico dell’apparato gastrointestinale possono presentare le caratteristiche di un’occlusione intestinale acuta, con progressiva distensione addominale, grave dolore in sede epigastrica, dolorabilità addominale e reazione di difesa addominale.

La frequenza degli eventi avversi gastrointestinali è nota diminuire nel tempo con la continuazione del trattamento.

La comparsa di effetti indesiderati gastrointestinali può essere ridotta somministrando Sandostatina per via sottocutanea lontano dai pasti, cioè effettuando l’iniezione nell’intervallo fra un pasto e l’altro o al momento di coricarsi.

Reazioni nella sede di iniezione

Dolore o una sensazione di puntura, formicolio o bruciore nella sede dell’iniezione sottocutanea, con arrossamento e gonfiore, raramente durano più di 15 minuti. I disturbi locali possono essere ridotti effettuando l’iniezione una volta che la soluzione abbia raggiunto la temperatura ambiente, o riducendo il volume da iniettare con l’uso di una formulazione più concentrata.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Anche se l’escrezione misurata dei grassi fecali può risultare aumentata, non c’è tuttavia ad oggi evidenza che il trattamento a lungo termine con octreotide abbia causato un deficit nutrizionale da malassorbimento.

Enzimi pancreatici

In casi molto rari è stata riportata pancreatite acuta entro le prime ore o i primi giorni di trattamento con Sandostatina per via sottocutanea che si è risolta con la sospensione del farmaco. Inoltre, è stata riportata pancreatite indotta da colelitiasi nei pazienti in trattamento a lungo termine con Sandostatina per via sottocutanea.

Patologie cardiache

Sia in pazienti con acromegalia sia in pazienti con sindrome carcinoide sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche come prolungamento del QT, deviazione assiale, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, progressione precoce dell’onda R e alterazioni non specifiche dell’onda ST-T. Non è stata stabilita la relazione tra questi eventi e il trattamento con octreotide acetato in quanto molti di questi pazienti presentano malattie cardiache sottostanti (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Sovradosaggio

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E’ stato riportato un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale di Sandostatina in adulti e bambini. Negli adulti, le dosi variavano da 2.400 a 6.000 mcg/die somministrati per infusione continua (100-250 mcg/ora) o per via sottocutanea (1.500 mcg tid). Gli eventi avversi riportati sono stati aritmia, ipotensione, arresto cardiaco, ipossia cerebrale, pancreatite, epatite, steatosi, diarrea, debolezza, letargia, perdita di peso, epatomegalia e acidosi lattica.

Nei bambini, le dosi variavano da 50 a 3.000 mcg/die somministrati come infusione continua (2,1 – 500 mcg/ora) o per via sottocutanea (50-100 mcg). L’unico evento avverso riportato è stato iperglicemia lieve.

Non sono stati segnalati eventi avversi inattesi in pazienti con cancro in trattamento con Sandostatina a dosi da 3.000 a 30.000 mcg/die somministrati in dosi refratte per via sottocutanea.

Il trattamento in caso di sovradosaggio è di tipo sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: inibitore dell’ormone della crescita, codice ATC: H01CB02.

Octreotide è un octapeptide sintetico, analogo strutturale della somatostatina naturale con attività farmacologica del tutto simile all’ormone endogeno, ma con durata d’azione notevolmente più lunga. Inibisce l’aumento patologico della secrezione dell’ormone della crescita (GH), di peptidi e serotonina prodotti nel sistema endocrino gastro- entero-pancreatico (GEP).

Negli animali è stato dimostrato che octreotide è un inibitore di GH, glucagone e insulina più potente della somatostatina, con una selettività più spiccata per la soppressione di GH e glucagone.

Nel soggetto sano la Sandostatina, come la somatostatina, ha dimostrato inibire:

Il rilascio di GH stimolato da arginina, esercizio fisico e ipoglicemia indotta da insulina;

la produzione post-prandiale di insulina, glucagone, gastrina, altri peptidi del sistema GEP, e la produzione di insulina e glucagone indotta da arginina;

la secrezione esocrina (amilasi, lipasi) del pancreas;

la produzione di TSH (thyroid-stimulating-hormone) indotta da TRH (thyrotropin- releasing hormone);

la produzione acida gastrica;

il flusso ematico del distretto splancnico.

Diversamente dalla somatostatina, octreotide inibisce di preferenza il GH più dell’insulina e la sua somministrazione non è seguita dall’ipersecrezione "rebound" degli ormoni (es. GH nei pazienti con acromegalia).

Nei pazienti acromegalici (inclusi quelli che non hanno risposto alla chirurgia, alla terapia radiante o al trattamento con agonisti dopaminergici) Sandostatina abbassa i livelli plasmatici di GH o di somatomedina C. Una riduzione di GH (circa 50% o più) si manifesta fino nel 90% dei pazienti e la riduzione di GH sierico, a valori < 5 ng/ml, può essere ottenuta in circa la metà dei casi. Nella maggior parte dei pazienti Sandostatina riduce marcatamente i sintomi clinici della patologia, quali cefalea, edema della cute e dei tessuti molli, iperidrosi, artralgia, parestesia. In pazienti con un vasto adenoma pituitario, il trattamento può portare ad una diminuzione della massa tumorale.

In pazienti con tumori funzionanti del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico, Sandostatina a causa dei suoi effetti endocrini diversi, modifica un certo numero di sintomi clinici. Un miglioramento clinico e un beneficio sintomatico si manifestano in pazienti che mostrano ancora sintomi attribuiti al loro tumore, nonostante precedenti terapie, che possono includere la chirurgia, l’embolizzazione dell’arteria epatica e varie chemioterapie (es.: a base di streptozotocina e 5FU).

Effetti della Sandostatina nei differenti tipi di tumore

Tumori carcinoidi: la somministrazione di Sandostatina può determinare il miglioramento dei sintomi, particolarmente di vampate di calore e diarrea. In molti casi, questo fatto è accompagnato da abbassamento della serotonina plasmatica e da diminuzione dell’escrezione urinaria di acido 5-idrossindolacetico.

VIPomi: le caratteristiche biochimiche di questi tumori consistono nella iperproduzione di peptide intestinale vasoattivo (VIP). Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di Sandostatina determina un’attenuazione della tipica diarrea secretoria grave caratteristica di questa condizione, con conseguente miglioramento nella qualità della vita. Ciò si accompagna ad un miglioramento delle anormalità elettrolitiche associate, come ad esempio l’ipokaliemia, consentendo la sospensione della nutrizione fluida elettrolitica enterale e parenterale. In alcuni pazienti la “tomografia computerizzata” evidenzia una diminuzione o l’arresto della progressione del tumore, o addirittura una riduzione della massa tumorale, particolarmente delle metastasi epatiche. Il miglioramento clinico è accompagnato di solito dalla riduzione plasmatica dei livelli VIP, che possono raggiungere i valori normali.

Glucagonomi: la somministrazione di Sandostatina determina nella maggior parte dei casi un sostanziale miglioramento del rash necrolitico migratorio che è caratteristico di questa condizione. Gli effetti di Sandostatina sulle condizioni del diabete mellito di grado lieve che spesso si verifica non è marcato e, in genere, non dà luogo alla diminuzione delle dosi di insulina e agenti ipoglicemizzanti. Sandostatina determina un miglioramento della diarrea, e quindi aumenti di peso, nei pazienti affetti da questa condizione. Sebbene la somministrazione di Sandostatina conduca spesso ad una riduzione immediata nei livelli di glucagone plasmatico, questa diminuzione non viene generalmente mantenuta per un periodo di somministrazione prolungato, nonostante il continuo miglioramento sintomatico.

Gastrinomi / Sindrome di Zollinger-Ellison:

benché la terapia con inibitori della pompa protonica o inibitori dei recettori-H2 controlli l’ulcera peptica ricorrente risultante da ipersecrezione cronica di acido gastrico stimolata dalla gastrina, tale controllo può risultare incompleto. Anche la diarrea può essere un sintomo dominante non alleviato in tutti i pazienti con questa terapia. Sandostatina sola o associata a inibitori della pompa protonica o antagonisti dei recettori-H2 può ridurre l’ipersecrezione di acido gastrico e migliorare i sintomi, compresa la diarrea. Possono venire alleviati altri sintomi legati potenzialmente alla produzione peptidica determinata dal tumore, come ad esempio le vampate di calore. In alcuni pazienti si riducono i livelli plasmatici di gastrina.

Insulinomi: la somministrazione di Sandostatina produce una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina immunoreattiva, che comunque potrebbe essere di breve durata (di circa 2 ore). Nei pazienti con tumori operabili, Sandostatina aiuta a restaurare e mantenere la normoglicemia a livelli pre-operatori. Nei pazienti con tumori benigni o maligni inoperabili, può essere aumentato il controllo glicemico anche senza sostenuta riduzione concomitante dei livelli di insulina circolante.

GRFomi: questi rari tumori sono caratterizzati dalla produzione di GH releasing factor (GRF) da solo o in combinazione con altri peptidi attivi. Sandostatina determina miglioramento nelle caratteristiche e nei sintomi della risultante acromegalia. Ciò è probabilmente dovuto all’inibizione della secrezione di GRF e GH, e può seguire una

riduzione dell’allargamento pituitario.

Nei pazienti con diarrea refrattaria severa correlata ad immunodeficienza, Sandostatina produce un parziale o completo controllo dell’emissione delle feci in circa un terzo dei pazienti con diarrea che non risponde ai convenzionali farmaci anti-infettivi e/o antidiarroici.

Per i pazienti sottoposti ad interventi chirurgici a livello del pancreas, la somministrazione di Sandostatina peri e post-operatoria riduce l’incidenza delle tipiche complicazioni post-operatorie (es. fistole pancreatiche, ascesso e successiva sepsi, pancreatite acuta postoperatoria).

Nei pazienti con emorragia da varici esofagee dovuta a cirrosi latente, la somministrazione di Sandostatina in combinazione con specifici trattamenti (es. terapia sclerosante) è associata ad un miglior controllo dell’emorragia e del precoce risanguinamento, ad una riduzione della necessità di trasfusione, e al miglioramento della sopravvivenza al 5° giorno. Sebbene non sia completamente conosciuta la precisa modalità di azione di Sandostatina, si può affermare che Sandostatina riduce il flusso sanguigno splancnico attraverso l’inibizione degli ormoni vasoattivi (es. VIP, glucagone).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, Sandostatina è assorbita rapidamente e completamente; la massima concentrazione plasmatica viene raggiunta entro 30 minuti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 0,27 l/kg e la clearance totale è di 160 ml/min. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 65%. La quantità di Sandostatina legata ai globuli rossi è trascurabile.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione dopo somministrazione sottocutanea è di 100 minuti. Dopo somministrazione endovenosa l’eliminazione è bifasica, con emivita rispettivamente di 10 e 90 minuti. La maggior parte del peptide è eliminata attraverso le feci, mentre approssimativamente il 32% è escreto immodificato attraverso le urine.

Speciali categorie di pazienti

L’alterata funzionalità renale non ha influenzato l’esposizione totale ad octreotide (AUC) somministrato come iniezione sottocutanea.

La capacità di eliminazione potrebbe essere ridotta nei pazienti con cirrosi epatica, ma non nei pazienti con steatosi epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Tossicità acuta

La DL50, calcolata nel topo e nel ratto dopo somministrazione endovenosa, è risultata rispettivamente di 72 e 18 mg/kg; dopo somministrazione sottocutanea nel topo è pari a 470 mg/kg. Octreotide acetato è ben tollerato dal cane trattato in bolo endovenoso con dosi fino a 1 mg/kg di peso corporeo.

Tossicità a dosi ripetute

Uno studio di tossicità a 26 settimane nei cani, somministrando dosi di octreotide per via endovenosa fino a 0,5 mg/kg due volte al giorno, ha rivelato cambiamenti progressivi nelle cellule acidofile contenenti prolattina dell’ipofisi. Ulteriori indagini hanno mostrato che questo cambiamento rientra in un range fisiologico, apparentemente senza una correlazione alla somatostatina di origine esogena. Non ci sono state alterazioni significative delle concentrazioni plasmatiche degli ormoni. Nelle femmine della scimmia Rhesus, dopo somministrazione della stessa dose di 0,5 mg/kg due volte al giorno per 3 settimane, non si sono manifestati cambiamenti a livello pituitario nè alterazioni delle concentrazioni basali plasmatiche dell’ormone della crescita, della prolattina o del glucosio.

Mentre il veicolo acido ha provocato nei ratti infiammazione e fibroplasia a seguito di somministrazioni sottocutanee ripetute, non vi è stata alcuna evidenza che octreotide acetato potesse causare reazioni ritardate di ipersensibilità nelle cavie alle quali era stata somministrata con iniezione intradermica una soluzione allo 0,1% in soluzione sterile salina allo 0,9%.

Mutagenicità

Octreotide ed i suoi metaboliti non sono risultati mutageni in vitro in test convalidati su linee cellulari batteriche e di mammifero. L’aumentata frequenza di mutazioni cromosomiche osservata in cellule di Chinese hamster V79 in vitro si manifestava solo ad alte concentrazioni citotossiche. Aberrazioni cromosomiche non sono comunque aumentate in linfociti umani incubati in vitro con octreotide acetato.

In vivo nessuna attività clastogena è stata osservata nel midollo osseo di topi trattati per via endovenosa con octreotide (test del micronucleo) e non si è notata alcuna evidenza di genotossicità nel topo maschio al test della riparazione del DNA su cellule spermatiche. Le microsfere sono risultate prive di potenziale mutagenetico in un saggio batterico validato in vitro.

Cancerogenesi/tossicità cronica

Somministrando a ratti octreotide acetato, a dosi giornaliere fino a 1,25 mg/kg di peso corporeo, sono stati osservati fibrosarcomi, prevalentemente nei maschi, nel punto di iniezione sottocutanea dopo 52, 104 e 113/116 settimane. La comparsa di tumori locali si è verificata anche nei ratti di controllo, e comunque lo sviluppo di questi tumori è stato attribuito all’alterata fibroplasia prodotta dagli effetti irritanti protratti nel tempo nel sito di iniezione, aumentati dal veicolo acido (acido lattico/mannitolo). Questa reazione tissutale non specifica osservata nel ratto è da considerarsi verosimilmente specie- specifica. Non sono state osservate lesioni neoplastiche nè nei topi trattati con iniezioni

sottocutanee giornaliere di octreotide, a dosi fino a 2 mg/kg per 98 settimane, nè nei cani trattati con dosi giornaliere sottocutanee per 52 settimane.

Lo studio di carcinogenesi a 116 settimane nel ratto per via sottocutanea ha evidenziato anche la comparsa di adenocarcinomi dell’endometrio uterino, la cui incidenza diventava statisticamente significativa alla dose più alta di 1,25 mg/kg/die.

Questo dato era associato ad un aumento dell’incidenza di endometriti, ad una diminuzione del numero di corpi lutei ovarici, ad una riduzione degli adenomi mammari e alla presenza di una dilatazione delle ghiandole e del lume uterino, indicativi di uno stato di squilibrio ormonale. Tutte le informazioni disponibili indicano chiaramente che la comparsa di tumori mediati dal sistema endocrino è specie-specifica e non rilevante per l’uso clinico.

Riproduzione

Studi sulla fertilità come anche gli studi pre-, peri- e post-natali nelle femmine del ratto non hanno rivelato effetti avversi sull’attività riproduttiva e sullo sviluppo della prole, a dosi giornaliere sottocutanee fino a 1 mg/kg di peso corporeo. Un ritardo della crescita fisiologica osservato nella nidiata è risultato transitorio e attribuibile ad un eccessivo effetto farmacodinamico sull’inibizione del GH.

In uno studio di tossicità a 52 settimane nei ratti è stata osservata, soprattutto nei maschi, la comparsa di sarcomi nel sito di iniezione sottocutanea solo alle dosi più alte (circa 40 volte la massima dose prevista per l’uomo). In uno studio di tossicità a 52 settimane nei cani, non si sono verificate lesioni iperplastiche o neoplastiche nel sito di iniezione sottocutanea. Non è stata segnalata la formazione di tumori nel sito di iniezione in pazienti trattati con Sandostatina per un periodo fino a 15 anni. Tutti i dati fino ad ora disponibili indicano che gli eventi nei ratti sono specie-specifici e non hanno un significato per l’uso nell’uomo.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Sandostatina 0,05 – 0,1 – 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione

Eccipienti: acido lattico, mannitolo, sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili.

Sandostatina 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione

Eccipienti: acido lattico, fenolo, mannitolo, sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità

Indice

Octreotide acetato non è stabile nelle soluzioni di nutrizione parenterale totale (NPT).

06.3 Periodo di validità

Indice

Sandostatina 0,05 – 0,1 – 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 3 anni

Sandostatina 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 4 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Per lunghi periodi di conservazione sia le fiale che i flaconi devono essere tenuti ad una temperatura tra 2° e 8°C. Conservare nella confezione originale per tenerli al riparo dalla luce.

0,05 – 0,1 – 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione:

Durante l’uso quotidiano conservare a temperatura < ai 30°C per un periodo di 2 settimane.

1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione:

Durante l’uso quotidiano conservare a temperatura < ai 25°C per un periodo di 2 settimane

Flacone: non congelare.

SANDOSTATINA DEVE ESSERE TENUTA FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Sandostatina 0,05 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 5 fiale da 1 ml

Sandostatina 0,1 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 5 fiale da 1 ml

Sandostatina 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 3 fiale da 1 ml

Fiale di vetro incolore

Sandostatina 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 1 flacone da 5 ml

flacone di vetro incolore, chiuso con tappo di gomma.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Somministrazione sottocutanea

Il personale medico o infermieristico deve istruire adeguatamente i pazienti che desiderano effettuare da soli le iniezioni sottocutanee.

Per una migliore tollerabilità locale si raccomanda di somministrare la soluzione a temperatura ambiente e non effettuare, in tempi ravvicinati, ripetute iniezioni in zone circoscritte.

Le fiale devono essere aperte prima della somministrazione e il quantitativo non utilizzato deve essere eliminato.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

Nel caso di utilizzo dei flaconi è opportuno non effettuare più di 10 prelievi di farmaco dallo stesso flacone per evitare fenomeni di contaminazione. In caso di bassi dosaggi non effettuare prelievi inferiori a 0,5 ml ma utilizzare le singole fiale a concentrazione fissa.

Somministrazione per infusione endovenosa

I prodotti per somministrazione parenterale devono essere controllati visivamente prima della somministrazione per verificare variazioni di colore e la presenza di particelle.

Nel caso in cui Sandostatina deve essere somministrata per infusione endovenosa, il contenuto di una fiala da 0,5 mg deve essere di solito disciolto in 60 ml di soluzione fisiologica salina e la soluzione risultante deve essere somministrata mediante l’uso di una pompa per infusione. Questa procedura deve essere ripetuta con la frequenza necessaria per la durata prescritta del trattamento. Sandostatina è stata infusa anche a concentrazioni inferiori.

Fiale: trattasi di fiala con sistema di prerottura OPC (One Point Cut). Per eseguire correttamente l’apertura delle fiale è necessario attenersi alle istruzioni riportate nel foglio illustrativo.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Novartis Farma S.p.A.

Largo Umberto Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

Sandostatina 0,05 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione:

A.I.C. n. 027083017

Sandostatina 0,1 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione:

A.I.C. n. 027083029

Sandostatina 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione:

A.I.C. n. 027083031

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Sandostatina 0,05 – 0,1 – 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione

per infusione

Prima autorizzazione: 02.05.1989 / Rinnovo: 01.06.2010

Sandostatina 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione

Prima autorizzazione: 02.05.1989 / Rinnovo: 01.06.2010

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Ottobre 2012

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Sandostatina – Iniet 1 mg 5 Mlmult (Octreotide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Distribuzione Prontuario Ospedale-Territorio (PHT) per conto delle ASL ATC: H01CB02 AIC: 027083043 Prezzo: 99,96 Ditta: Novartis Farma Spa


Sandostatina – Iniet 3 F 500 mcg (Octreotide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Distribuzione Prontuario Ospedale-Territorio (PHT) per conto delle ASL, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Prontuario terapeutico regionale ATC: H01CB02 AIC: 027083031 Prezzo: 171,1 Ditta: Novartis Farma Spa


Sandostatina – Iniet 5 F 100 mcg (Octreotide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico, Distribuzione Prontuario Ospedale-Territorio (PHT) per conto delle ASL, Prontuario terapeutico regionale ATC: H01CB02 AIC: 027083029 Prezzo: 53,18 Ditta: Novartis Farma Spa


Sandostatina – Iniet 5 F 50 mcg (Octreotide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale, Distribuzione Prontuario Ospedale-Territorio (PHT) per conto delle ASL, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2)Prescrivibile su Diagnosi e Piano Terapeutico ATC: H01CB02 AIC: 027083017 Prezzo: 28,57 Ditta: Novartis Farma Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983