Vitamina B12 o Cobalamina: funzioni, carenza, fonti

Vitamina B12 o Cobalamina: funzioni, carenza, fonti

La vitamina B12 o Cianocobalamina, svolge un ruolo fondamentale nel metabolismo degli acidi grassi a numero dispari di atomi di carbonio, di certi aminoacidi e delle unità monocarboniose.

La carenza di vitamina B12 non è eccezionale nei paesi industrializzati: regimi vegetariani, patologie gastriche, malassorbimento cronico, persone anziane, e provoca soprattutto manifestazioni ematologiche di cui la più nota è l’Anemia Perniciosa.

Possono evidenziarsi manifestazioni neuropsichiatriche in assenza di anemia, specialmente nei soggetti anziani.

Indice dei contenuti

Cenni Storici della Vitamina B12

Torna all’Indice

La storia della vitamina B12 comincia nel 1925. In quell’anno, G.H. Whipple evidenzia sperimentalmente l’azione antianemica del fegato di vitello, confermata un anno dopo quando G.R. Minot e W.P. Murphy stabiliscono che questa terapia è in grado di interrompere l’evoluzione progressiva dell’anemia perniciosa di Biermer.

Nel 1928-1929, i lavori di W.P. Gasile danno un nuovo orientamento alle ricerche formulando l’ipotesi che la sostanza antiperniciosa sia costituita da un fattore estrinseco fornito con gli alimenti, in particolare il fegato, e da un fattore intrinseco presente nella mucosa gastrica.

Tra il 1940 ed 1945, si isola l’acido pteroilglutammico, o acido folico, che viene a torto assimilato al fattore antipernicioso.

Soltanto nel 1948 si isola, partendo dal fegato, una sostanza cristallina di colore rosso, la vitamina B12, nello stato di cianocobalamina.

Questa sostanza, che è in grado a dosi minime di correggere i disturbi ematologici della malattia di Biermer, altro non è se non il fattore estrinseco di Gasile.

Nel 1955 si riesce a stabilire la struttura chimica della cianocobalamina che è stata isolata dal fegato. Nel corso degli anni successivi, si osserva che numerosi fattori leggermente diversi, tutti con attività vitaminica B12, hanno in comune il nucleo cobalaminico che viene quindi considerato come il probabile vero principio attivo.

Nel 1973 R.B. Woodward ed i suoi collaboratori realizzano la sintesi chimica della cianocobalamina.

Negli anni ’80 vengono evidenziate diverse anomalie genetiche del metabolismo delle cobalamine.

 

Struttura Chimica della Vitamina B12

Torna all’Indice

La vitamina B12, o cobalamina, è una macromolecola composta da un nucleo tetrapirrolico che racchiude al suo centro un atomo di cobalto legato a quattro atomi di azoto.

Questa struttura piana porta al di sotto un gruppo pseudonucleotidico (dimetil-benzimidazolo-ribosio-fosfato) il cui gruppo imidazolico è legato al cobalto ed il fosfato ad uno dei nuclei pirrolici.

Al di sopra di questa struttura si trova un gruppo (R), legato all’atomo di cobalto, che permette di caratterizzare le diverse sostanze che presentano un’attività vitaminica B12: cianocobalamina, idrossicobalamina, metilcobalamina, adenosil-cobalamina.

Nell’uomo, due forme sono particolarmente importanti sul piano metabolico, la metilcobalamina e l’adenosilcobalamina.

Formula di struttura

 

Vitamina B12 o Cobalamina: formule di struttura

 

Proprietà Fisico-Chimiche

Torna all’Indice

La cianocobalamina ha l’aspetto di una polvere cristallina di colore rosso scuro. È solubile in alcool, poco solubile in acqua (12,5 g per litro), insolubile in etere ed in cloroformio.

La cianocobalamina cristallizzata e le sue soluzioni neutre o debolmente acide sono relativamente stabili all’aria ed al calore, ma sono sensibili alla luce ed ai raggi ultravioletti.

La cianocobalaminaè poco stabile in presenza di alcali, acidi forti e riducenti.

 

Metabolismo

Torna all’Indice

 

Vitamina B12 o Cobalamina: metabolismo

 

Assorbimento

L’assorbimento della vitamina B12 può avere due aspetti molto diversi, a seconda che si tratti di quantitativi fisiologici, apportati dagli alimenti, o di dosi elevate, usate in terapia.

¦ Quantitativi fisiologici

• Sede

La vitamina B12 è assorbita a livello di una sede molto specifica del tubo digerente: l’ ileo terminale.

• Meccanismo

L’assorbimento avviene in diverse tappe attraverso un meccanismo di trasporto attivo, saturabile, estremamente specifico.

La vitamina B12 di origine alimentare viene dapprima liberata dalle proteine alimentari tramite la secrezione acida dello stomaco. Quindi si lega ad una proteina R di origine salivare e gastrica.

A livello della parte alta dell’intestino tenue, le proteasi pancreatiche distruggono la proteina R e liberano la cobalamina che allora forma un complesso con il fattore intrinseco (FI).

Il Fattore Intrinseco è una glicoproteina secreta dalle cellule parietali del fondo dello stomaco.

Il complesso Vitamina B12-FI migra fino all’ileo terminale grazie alla peristalsi intestinale e si fissa tramite la sua parte proteica ad un recettore cellulare specifico.

Il complesso si dissocia e la cobalamina penetra nella cellula intestinale. L’assorbimento è lento, in quanto occorrono da otto a dodici ore prima che la vitamina B12 fissata a livello dell’ileo compaia in circolo.

Assorbimento della vitamina B12

 

Vitamina B12 o Cobalamina: assorbimento

 

¦ Dosi farmacologiche

Durante la somministrazione di dosi elevate per via orale, una percentuale di circa l’l% viene assorbita attraverso un meccanismo di diffusione passiva lungo tutto l’intestino.

Distribuzione

La vitamina B12, legata ad una proteina di trasporto, arriva al fegato tramite la vena porta. Si diffonde in seguito in tutti i tessuti.

• In circolo, le cobalamine sono sempre legate a proteine di trasporto, le transcoba-lamine (TC), di cui esistono tre tipi: TCI, TCII e TCIII.

– La TCI è una glicoproteina che trasporta la maggior parte delle cobalamine circolanti in forma metilata. Si tratta di un complesso poco dissociabile che svolge probabilmente un ruolo di deposito.

– La TCII è una globulina che partecipa al trasporto della vitamina appena assorbita verso il circolo portale e tra i diversi compartimenti delTorganismo. È necessaria per il trasporto intracellulare della vitamina B12.

– La TCIII è una glicoproteina la cui funzione esatta non è stata ben precisata. Potrebbe avere un ruolo relativo all’ingresso della vitamina B12 nelle cellule epatiche.

• La maggior parte della vitamina B12 circolante si trova nel plasma in forma di metilcobalamina legata alla TCI. Il livello plasmatico medio è di 200µg/ml. L’organismo contiene in totale da 2 a 5 mg di vitamina B12 e, nell’adulto, le riserve sono sufficienti per parecchi anni (da 2 a 5 anni).

Il fegato è l’organo più ricco ed esiste un circolo entero-epatico molto importante.

Concentrazione di cobalamina nei diversi organi

Concentrazione in ug/g
Fegato 0,7-1,1
Rene 0,2
Surrene 0,2
Muscoli 0,1

• Il complesso formato dalla vitamina B12 legata al suo vettore, la TCIl, circola nel sangue, si fissa tramite la sua parte proteica ad un recettore specifico della membrana e penetra nella cellula.

La parte proteica è degradata e la vitamina viene liberata e viene trasformata in coenzimi attivi: metilcobalamina (CH3-B12) a livello del citoplasma o adenosil-cobalamina (ad-B12) a livello del mitocondrio.

La principale forma cellulare della vitamina B12 è l’adenosilcobalamina.

Distribuzione della vitamina B12

 

Vitamina B12 o Cobalamina: distribuzione

 

Eliminazione

La vitamina B12 viene eliminata principalmente attraverso la bile per via fecale ma le feci contengono anche vitamina B12 prodotta dalla flora intestinale.

L’escrezione urinaria è bassa, meno di 0,25 mcg/giorno. Complessivamente, l’eliminazione giornaliera è da 2 a 5 µg.

L’emivita è di circa un anno (350-400 giorni).

 

Fisiologia

Torna all’Indice

Meccanismo d’azione

La vitamina B12 agisce come coenzima in due tipi di reazioni enzimatiche: le reazioni di transmetilazione e quelle di isomerizzazione.

¦ Reazione di transmetilazione

La reazione di transmetilazione trasferisce un radicale metilico (CH3) da un donatore (CH3-THF) che è un derivato dell’acido folico (vedere: vitamina B9) ad un accettare (X). Il coenzima di questa reazione è la metilcobalamina:

 

Vitamina B12 o Cobalamina: reazione 5

 

In questo tipo di reazione, la vitamina B12 svolge il ruolo di trasportatore intermedio tra il donatore e l’accettore secondo le seguenti reazioni:

 

Vitamina B12 o Cobalamina: reazione 6

 

¦ Reazioni di isomerizzazione

Le reazioni di isomerizzazione provocano una racemizzazione di struttura per migrazione intramolecolare di un gruppo:

 

Vitamina B12 o Cobalamina: reazione 7

 

In questo tipo di reazione, il coenzima è l’adenosilcobalamina (ad-B12), che fissa l’atomo di idrogeno sul carbonio in posizione 5 del gruppo adenosile e lo trasferisce all’interno della molecola.

Ruolo metabolico dei coenzimi B12

Si conoscono nell’uomo tre enzimi che implicano dei coenzimi 632-

¦ La metionina sintetasi

Questo enzima citoplasmatico usa il coenzima CH3-B12 e catalizza la reazione:

 

Vitamina B12 o Cobalamina: reazione 8

 

In questa reazione, la cobalamina svolge il ruolo di trasportatore intermedio di metile tra il CH3-THF e l’omocisteina.

La metionina è un aminoacido indispensabile, donatore di metile, che interviene in un gran numero di reazioni di sintesi, ma non può cedere il proprio metile se non dopo essere stata trasformata in S-adenosilmetionina (SAM):

 

Vitamina B12 o Cobalamina: reazione 9

 

Per concludere, la reazione di trasferimento di metile (CH3) può essere schematizzata come segue:

 

Vitamina B12 o Cobalamina: reazione 10

 

¦ La metilmalonil-CoA mutasi

Questo enzima mitocondriale utilizza il coenzima ad-B12 e catalizza la seguente reazione:

 

Vitamina B12 o Cobalamina: reazione 11

 

In questa reazione, il gruppo CO-S-CoA viene trasferito da un carbonio ad un altro.

Il metilmalonil-CoA proviene dal catabolismo degli acidi grassi con numero dispari di atomi di carbonio e da quattro aminoacidi (valina, isoleucina, metionina, treonina).

Il succinil-CoA entra nel ciclo di Krebs dove viene trasformato in acido succinico.

¦ La leucina mutasi

Questo enzima utilizza il coenzima ad-B12 e catalizza la seguente reazione:

 

Vitamina B12 o Cobalamina: reazione 12

 

In questa reazione, il gruppo aminico (NH2) deH’aminoaddo è trasferito da un atomo di carbonio ad un altro.

 

Fonti, Unità, Apporti, Stato

Torna all’Indice

Fonti alimentari

La vitamina B12 si trova esclusivamente nei prodotti animali. 1 vegetali non ne contengono.

Il fegato, organo di riserva, ne contiene molta. Le altre fonti sono il tuorlo d’uovo, la carne, il pesce, il formaggio ed il latte.

Vitamina B12 o Cobalamina: fonti alimentari

Le cobalamine sono sintetizzate esclusivamente da microorganismi. La sintesi effettuata dai batteri intestinali è importante nei ruminanti, ma l’uomo può contare solo su un apporto esogeno.

Secondo uno studio eseguito in Borgogna, l’apporto di vitamina B12 negli adulti si ripartisce mediamente fra le seguenti fonti alimentari:

Apporto di vitamina B12
Carne, pesce, uova circa 85%
Latticini circa 15%

In questo studio non sono stati considerati i vegetariani. I regimi vegani, o vegetariani stretti, possono provocare carenze, in particolare nei bambini piccoli e nei lattanti di madre vegetariana.

La vitamina B12 è degradata dagli agenti riducenti (tra cui la vitamina C), gli acidi e le basi. La luce e l’umidità accentuano questo effetto.

Nélle normali condizioni di preparazione degli alimenti, si ritiene che le perdite non superino il 20%-25%.

Unità

La vitamina B12 viene valutata tramite la misura in peso (mcg) della cianocobalamina.

Apporto consigliato

A seconda delle fasce d’età, l’apporto nutrizionale consigliato è 1-3µg al giorno.

mcg/giorno
Lattanti 1
Bambini da 1 a 12 anni 2
Adolescenti, aduiti 3
Gravidanza, aiiattamento 4

Stato nutrizionale

La vitamina B12 è raramente studiata nelle indagini nutrizionali, per questo motivo mancano i dati relativi al livello dell’apporto alimentare od allo stato di questa vitamina.

Si ritiene in generale che i rischi di carenza siano eccezionali nelle persone che seguono un’alimentazione che contenga carne.

Nei vegetariani, l’apporto di vitamina B12 è proporzionale alla quantità di alimenti di origine animale ingerita.

È stato dimostrato che esiste una correlazione tra il consumo di prodotti animali ed il livello ematico di vitamina B12- I livelli più bassi si trovano nei vegetariani stretti.

In uno studio realizzato specificatamente sui vegetariani, l’autore conclude che il 6,3% degli uomini ed il 16,7% delle donne presentavano livelli vitaminici ematici corrispondenti ad una carenza di vitamina B12- Parallelamente, non è stato osservato alcun livello analogo in una popolazione di controllo onnivora.

 

Carenza di Vitamina B12

Torna all’Indice

Clinica

La carenza di vitamina B12 si manifesta con sintomi generali, ematologici, neuropsichiatrici, della cute e delle mucose.

La sintomatologia si instaura molto progressivamente nell’arco di diverse settimane o mesi.

¦ Sintomi generali

Si osserva astenia ed anoressia con dimagramento.

¦ Segni ematologici

La carenza di vitamina B12 provoca anemia.

• Se è grave, può manifestarsi clinicamente con pallore, dispnea, tachicardia accompagnata talvolta da soffio sistolico. Possono comparire diminuzione della temperatura e subittero.

• Tuttavia, più frequentemente, essa si manifesta solo con alterazioni a livello di esami di laboratorio.

Questa anemia è di tipo macrocitico, normocromico, arigenerativo ed è accompagnata da anisocitosi.

Si può anche osservare leucopenia con neutrofili ipersegmentati e piastrinopenia. Cronologicamente, la macrocitosi compare per prima, sopravviene quindi l’anemia ed infine la leucopiastrinopenia.

All’esame del midollo osseo, si osserva megaloblastosi con eritroblasti di grande dimensione e metamielociti giganti.

¦ Segni neuropsichiatrici

• Segni neurologici

Si possono osservare diverse manifestazioni.

La sclerosi combinata del midollo (SCM)

Detta anche sindrome neuroanemica è localizzata a livello dei cordoni posteriori del midollo spinale.

Si manifesta compromissione delle fibre lunghe con parestesie, dolori, diminuzione della sensibilità superficiale e profonda, che possono provocare disturbi dell’andatura e sindrome piramidale più spesso limitata alla positività bilaterale del segno di Babinski.

La sindrome cerebellare

Può essere associata all’ SCM e provoca andatura instabile e disturbi della coordinazione.

La polineuropatia

Si tratta di una neuropatia periferica prevalentemente di tipo sensitivo con parestesie, bruciori, ipoestesia a calza, diminuzione dei riflessi osteotendinei.

Più tardivamente può comparire una compromissione motoria.

La neurite ottica

• Segni psichiatrici

La compromissione psichica è frequente e si osservano labilità affettiva, disturbi della memoria, depressione.

Più raramente possono manifestarsi psicosi gravi e stati confusionali.

¦ Segni cutanei e mucosi

La carenza può provocare una glossite dolorosa; la lingua presenta placche erite-matose quindi diventa depapillata ed infiammata. La pelle è pallida, a causa dell’anemia, ma si può evidenziare in alcuni soggetti un’iperpigmentazione.

Talvolta si evidenzia subittero congiuntivaie dovuto ad iperbilirubinemia indiretta legata all’emolisi intramidollare.

¦ Forme cliniche

Queste manifestazioni della carenza di vitamina B12 possono essere diversamente associate. Molto spesso, la diagnosi di carenza viene posta indagando una macrocitosi o un’anemia macrocitica asintomatica, scoperta durante un esame di routine.

Talvolta, si tratta di anemia conclamata con manifestazioni cliniche.

Più raramente, si osserva una sindrome neuroanemica o un segno neurologico o psichiatrico isolato.

Fisiopatologia – Epidemiologia

La carenza di vitamina B12 può derivare da diversi fattori:

• diminuzione dell’apporto,

• diminuzione dell’assorbimento,

interazioni farmacologiche,

• anomalie genetiche.

¦ Paesi in via di sviluppo

Nei paesi in via di sviluppo, la carenza di vitamina B12 si manifesta in un quadro di malnutrizione globale.

Può anche essere osservata in popolazioni indù che hanno un’alimentazione tradizionalmente vegetariana.

In queste situazioni, il meccanismo della carenza è un difetto di apporto cronico.

Le affezioni intestinali (sprue tropicale) possono indurre una diminuzione dell’assorbimento dovuta all’alterazione della mucosa.

Tuttavia, la carenza di vitamina B12 è rara e la principale causa di anemia macrocitica è la carenza di folati.

¦ Paesi industrializzati

Nei paesi industrializzati, la carenza di vitamina B12 si osserva solo in situazioni particolari: alimentazione squilibrata, patologia digestiva, alcolismo, vecchiaia, malattie genetiche, interazioni farmacologiche.

• Il regime vegetariano stretto

Il regime vegetariano stretto provoca un difetto di apporto, ma tuttavia le manifestazioni cliniche od ematologiche non sono costanti per l’importanza delle riserve e del circolo entero-epatico.

Viceversa, i bambini allattati al seno da madre vegetariana stretta possono presentare un ritardo di crescita e manifestazioni cliniche di tipo neurologico che si instaurano progressivamente alcuni mesi dopo la nascita: ipotonia, sonnolenza, irritabilità quindi coma. Sul piano degli esami di laboratorio, si riscontrano anemia megaloblastica ed acidosi metabolica (aciduria metilmalonica).

I vegetariani, al corrente di questi problemi, usano spesso delle integrazioni.

• Le patologie digestive

Numerose affezioni possono provocare una diminuzione dell’assorbimento della vitamina B12; questo è il principale meccanismo attraverso il quale si instaurano carenze nei paesi industrializzati.

• La patologia gastrica

La malattia di Biermer

Si tratta di una gastrite atrofica che, nella sua forma tipica, si presenta con: anemia macrocitica megaloblastica, diminuzione del livello di cobalamine sieriche, aclori-dria resistente alla stimolazione, produzione bassa o nulla di FI dopo stimolazione e malassorbimento delle cobalamine libere corretto dalla somministrazione di FI.

La malattia di Biermer latente presenta lo stesso quadro clinico, ma senza anemia.

Il meccanismo del malassorbimento della vitamina B12 è legato al deficit di FI. Si osserva spesso presenza di anticorpi anti-FI e anticellule parietali. Gli anticorpi anti-FI possono essere evidenziati nel siero o nel succo gastrico e sono di due tipi:

– gli autoanticorpi di tipo I, o “anticorpi bloccanti”, sono fissati sul sito di legame del fattore intrinseco ed impediscono la formazione del complesso FI-B12,

– gli autoanticorpi di tipo II, o “anticorpi precipitanti”, si legano al complesso FI-B12 e ne impediscono la fissazione a livello dell’ileo.

La malattia di Biermer è un’affezione rara che si manifesta abitualmente dopo i 60 anni.

Le gastriti acloridriche non biermeriane

Dopo i 60 anni, sono dieci volte più frequenti della malattia di Biermer. Il meccanismo del malassorbimento della vitamina B12 è legato all’acloridria che impedisce la liberazione delle cobalamine dalle proteine alimentari. Le manifestazioni si limitano quasi sempre ad una macrocitosi o ad una discreta anemia.

Le gastrectomie

Dopo gastrectomia totale, la carenza di vitamina B12 sopraggiunge ineluttabilmente in media entro cinque anni. Il malassorbimento della vitamina B12 è dovuto all’assenza di FI.

Nelle gastrectomie parziali, è possibile osservare un malassorbimento in un terzo dei pazienti. Questo malassorbimento è dovuto all’acloridria.

La sindrome di Zollinger-Ellison

Si osserva una diminuzione dell’assorbimento, probabilmente dovuta all’ipersecre-zione acida che potrebbe aumentare il legame tra proteina R e vitamina B12-

• La patologia pancreatica

L’insufficienza pancreatica esocrina della pancreatite cronica o della mucovisci-dosi provoca un malassorbimento della vitamina B12. L’instaurarsi di un’anemia è tuttavia eccezionale.

Il malassorbimento della vitamina B12 sarebbe dovuto all’assenza di dissociazione del complesso proteina R-vitamina B12 formatosi a livello dello stomaco a causa del deficit di proteasi pancreatiche. La vitamina B12 sequestrata sulla proteina R non potrebbe quindi fissarsi al FI.

• La patologia intestinale

Le infezioni intestinali specifiche

Lo sviluppo microbico secondario a certe situazioni (ansa cieca, stenosi, anastomosi, diverticolosi) può provocare un malassorbimento della vitamina B12.

La botriocefalosi, malattia parassitaria dovuta ad una tenia, disturba l’assorbimento e provoca un’anemia megaloblastica nel 5% dei casi.

Questa malattia si contrae consumando pesce crudo o poco cotto, pescato in zone endemiche (laghi dell’Europa del Nord, in particolare in Finlandia).

Il meccanismo suggerito in questi tipi di infezione è un assorbimento competitivo della vitamina 6,2, in c]uanto gli agenti patogeni assumono i complessi B12-FI presenti nel lume intestinale.

Le ileiti e le resezioni ileali

Si osserva un malassorbimento nel morbo di Crohn, nel morbo celiaco in uno stadio avanzato e dopo resezione ileale.

Questo malassorbimento è dovuto alla distruzione della sede elettiva di assorbimento della vitamina 8,2. La frequenza del malassorbimento è in funzione della gravità delle lesioni; è costante in caso di resezione ileale superiore a 60 cm.

• L’alcolismo cronico

Si osserc’a una carenza di vitamina 8,2 nel 10% degli alcolisti cronici. La carenza è dovuta alla patologia digestiva tipica dell’alcolista che disturba l’assorbimento. Talvolta, si evidenzia ipenltaminemia 8^2 dovaita ad una mancanza di deposito epatico od a citolisi.

Tuttavia, le manifestazioni ematologiche o neurologiche sono rare.

• Le persone anziane

Per quanto molto meno frequente della carenza di folati, la carenza di vitamina 8,2 si osserva in circa il 10% dei soggetti anziani.

Si sa anche che la frequenza della malattia di Biermer aumenta con l’età.

• Le malattie genetiche

Sono state evidenziate diverse anomahe generiche del metabolismo delle cobalamine. Per quanto rare, queste malattie genetiche rappresentano un modello interessante.

• Il deficit congenito di FI o secrezioni di FI inattivo

Si tratta di un’anomalia autosomica recessiva che provoca un difetto di assorbimento della vitamina B12. Questa anomalia si manifesta alcuni mesi dopo la nascita tramite la comparsa progressiva di manifestazioni neurologiche (ipotonia, sonnolenza, irritabilità, quindi coma) associate ad anemia.

Il trattamento parenterale con vitamina B12 è efficace.

• La sindrome di Imerslund-Grasbeck

Quesfa anomalia provoca un malassorbimento selettivo della vitamina 8,2 di meccanismo ignoto.

Il quadro clinico è uguale a quello del deficit congenito di FI, ma si crea più progressivamente e più tardivamente (dopo due anni).

Esiste inoltre un danno renale con proteinuria (glomerulonefrite).

• Il deficit congenito di TCII

In questo deficit, la vitamina B12 plasmatica è fissata sulla TCI, e quindi non può penetrare nelle cellule.

Il quadro clinico è uguale a quello del deficit congenito di FI, ma si manifesta alcune settimane dopo la nascita.

Il trattamento con dosi elevate di vitamina 8,2 dà risultati molto variabili.

• I deficit di metilmalonil-CoA mutasi (MMA)

Se ne distinguono quattro tipi.

Il deficit mut: l’attività enzimatica è nulla, a causa dell’assenza dell’enzima. La vitamina B12 è inefficace.

Il deficit mut : l’attività enzimatica è ridotta, a causa di un’anomalia dell’affinità tra enzima e coenzima (ad-B12).

La vitamina B12 è inefficace.

I deficit di sintesi della ad-B12 di cui esistono due gruppi.

– Il gruppo A: la sintesi di ad-B12 è nulla nelle cellule intatte, ma normale sulle cellule Usate. Questo suggerisce o un difetto di trasporto della vitamina B12 all’interno del mitocondrio oppure un deficit di reduttasi.

La vitamina B12 è efficace nel 90% dei casi.

– Il gruppo B: la sintesi di ad-B12 è nulla nelle cellule sia intatte che Usate. Questo suggerisce o un deficit di adenosil-transferasi o una anomalia di affinità tra l’enzima ed il coenzima (ad-B12).

La vitamina B12 è efficace nel 40% dei casi.

Clinicamente per tutti i deficit di MMA, si osserva coma, acidosi metabolica e sindrome piramidale.

La sintomatologia può essere neonatale oppure manifestarsi più tardivamente (alcuni mesi) in lattanti con ritardo di crescita ed ipotonia.

• Deficit combinato di sintesi di ad-B12 e CH3-B12

Esistono due gruppi che si distinguono per la gravità del deficit.

– Il gruppo C: esordio nel neonato (ipotonia, anemia).

– Il gruppo D; descritto in un caso con disturbi del comportamento associati a neuropatia periferica all’età di quattordici anni.

In queste due anomalie, l’efficacia della vitamina B12 non è ben conosciuta.

• Il deficit di metionina sintetasi (MS)

Esiste un difetto di attività della MS su cellule intatte, ma non su cellule lisate. Clinicamente, il deficit si manifesta con anemia e ritardo mentale in lattanti di alcune settimane.

La vitamina fa regredire la sintomatologia.

Interazioni farmacologiche

Alcuni farmaci interferiscono con il metabolismo della vitamina B12. Tuttavia raramente provocano manifestazioni cliniche (vedere: interazioni farmacologiche).

 

Diagnosi di Carenza

Torna all’Indice

La diagnosi di carenza di vitamina B12 può essere effettuata mediante dosaggi diretti e test funzionali.

Dosaggi diretti

La vitamina B12 può essere dosata nel plasma con metodi diversi. I valori normali sono superiori a 147 pmoli/1 ed i valori indice di carenza sono inferiori a 111 pmoli/1. È possibile effettuare un dosaggio specifico delle diverse cobalamine.

Esami funzionali

Quesh esami evidenziano le conseguenze metaboliche della carenza di vitamina B12.

• Escrezione di acido metilmalonico (AMM)

In caso di carenza di vitamina B12 si osserva un aumento dell’escrezione urinaria di AMM dovuto all’accumulo del prodotto per diminuita attività dell’enzima metilmalonil-CoA mutasi che utilizza YaàB12 come coenzima.

Questa escrezione è ancora aumentata dopo un carico orale di proteine, poiché alcuni aminoacidi sono precursori dell’AMM.

• Conseguenze sul metabolismo dell’acido folico

La vitamina B12 svolge un ruolo nel metabolismo dei folati e la carenza provoca ripercussioni metaboliche.

Test da sovraccarico di istidina

Questo test evidenzia un aumento dell’escrezione di FIGLU (vedere vitamina B9, diagnosi di carenza).

Incorporazione della timidina marcata (o test di soppressione della dU)

Questo test evidenzia un aumento dell’incorporazione di timidina esogena (vedere: vitamina B9, diagnosi di carenza).

Diagnosi eziologica

Una volta stabilita la diagnosi di carenza, alcuni esami possono permettere di studiarne la causa.

La principale causa di carenza di vitamina B12 è il difetto di assorbimento che viene studiato con un test specifico.

• Il test di Schilling (o test di assorbimento della cobalamina)

Il principio di questo metodo consiste nel saturare l’organismo tramite un’iniezione intramuscolare di cobalamina (1 mg) quindi nel fare ingerire da 0,5 a 2µg di vitamina B12 marcata. Si misura in seguito l’eliminazione urinaria del marcante radioattivo.

Diagnosi eziologica di carenza di vitamina B12

 

Vitamina B12 o Cobalamina: diagnosi di carenza

 

Nei soggetti che non presentino malassorbimento, la vitamina B12 marcata viene assorbita ed almeno il 10% è eliminato nelle urine, in quanto l’organismo è già saturo. In caso di difetto di assorbimento, la vitamina B12 marcata non viene assorbita e l’escrezione urinaria è quindi inferiore al 10% della dose.

In caso di anomalia di assorbimento, il test viene ripetuto otto giorni dopo con somministrazione di FI in eccesso. La normalizzazione dei risultati indica che il difetto di assorbimento è dovuto ad una carenza di FI. Questa diagnosi può essere confermata con un dosaggio di FI nel succo gastrico.

 

Farmacologia

Torna all’Indice

Proprietà farmacologiche

Mentre le proprietà biochimiche della vitamina B12 ai quantitativi nutrizionali sono ben definite, si conoscono meno bene i meccanismi della sua attività farmacologica specifica ai dosaggi terapeutici. In effetti, per la loro anzianità, le indicazioni corrispondenti non sempre sono state confermate da sperimentazioni cliniche controllate.

Interazioni farmacologiche

Alcuni farmaci interferiscono con il metabolismo della vitamina B12 e provocano una diminuzione dell’assorbimento.

• La metformina, antidiabetico orale del gruppo delle biguanidi, provoca malassorbimento della vitamina B12 in circa il 30% dei pazienti in trattamento prolungato. L’instaurarsi dell’anemia resta eccezionale.

• La colchicina: farmaco per la terapia della gotta.

• La neomicina.

• I farmaci anfiulcera del gruppo degli inibitori dei recettori istaminici H2: raniti-dina, cimetidina,…

• Inoltre sono stati osservati altri due meccanismi di interazione metabolica:

– Il protossido di azoto (N2O) usato in anestesia può provocare, in caso di esposizione prolungata (personale medico), una diminuzione della sintesi di CH3-B12 ed una inattivazione della metionina sintetasi.

– Si può osservare un aumento dell’escrezione che è favorito da una dieta ricca di fibre.

Incidenti e complicanze

La vitamina B12 non è tossica. Dosi elevate non hanno provocato alcun effetto secondario (100 mg per via orale vale a dire oltre 30.000 volte la ANC).

È possibile un dolore locale a livello del sito d’iniezione intramuscolare e le urine possono presentare un colore rosso. Sono stati segnalati rari fenomeni allergici probabilmente provocati da impurità piuttosto che dalla vitamina.

La somministrazione di dosi elevate ha talvolta provocato acne benigna.

La comparsa di anticorpi anti-complesso TGII-B12 è stata descritta nel corso di trattamenti prolungati con idrossicobalamina.

 

Indicazioni e Controindicazioni

Torna all’Indice

Indicazioni

¦ Trattamento terapeutico

• Le carenze di apporto (vegetariani stretti, persone anziane)

1 mg/die per via orale per una settimana.

• I difetti di assorbimento (patologia digestiva)

In caso di anemia megaloblastica non complicata, si prescrive 1 mg/die per via intramuscolare per 10 giorni, quindi 1 mg/mese per via intramuscolare.

In presenza di segni neurologici, le iniezioni saranno distanziate solo dopo regressione della sintomatologia. È controindicato somministrare contemporaneamente dosi elevate di folati (vedere: vitamina B9, controindicazioni).

• Le malattie ereditarie del metabolismo

Queste affezioni richiedono una supplemenfazione continuativa. Si usa la via orale cercando la posologia ottimale.

L’efficacia è variabile a seconda delle anomalie in causa.

¦ Trattamento preventivo

La prevenzione della carenza si basa su un’alimentazione equilibrata che soddisfa facilmente il fabbisogno.

Tuttavia, in alcune situazioni particolari, è giustificato un trattamento preventivo.

• Le carenze croniche di apporto

Si può somministrare un trattamento preventivo ai soggetti vegetariani stretti per via orale alle posologie nutrizionali. Questo è tanto più giustificato nelle donne gravide vegetariane e nei loro neonati.

• Malassorbimento cronico

In alcune affezioni, la carenza di vitamina B12 è costante (malattia di Biermer, gastrectomia totale, malassorbimento congenito, resezioni ileali) o frequente (gastrectomia parziale, morbo di Crohn, …). Si istituisce quindi un trattamento profilattico somministrando 1 mg/mese per via intramuscolare.

In questi pazienti, lo stato vitaminico sarà controllato una o due volte all’anno.

¦ Altre indicazioni

• Intossicazione da cianuro

La vitamina B12 viene usata come chetante degli ioni cianuro (CN‘), alla dose di 100 mg/kg per via venosa, come integrazione della ventilazione in ossigeno puro.

¦ Usi abituali

• In neurologia, come antalgico in alcune radicolalgie (sciatiche, nevralgie cervi-cobrachiali, neuropatie dolorose) ed in alcune neuriti ottiche retrobulbari, tossiche e da farmaci.

• In oftalmologia, sotto forma di collirio come cicatrizzante nelle perdite di sostanza cornea (cheratiti, dopo cheratoplastica, piaghe e ustioni della cornea, ulcere traumatiche).

Controindicazioni

La somministrazione di vitamina B12 è controindicata in corso di sindromi proli-ferative, in particolare nelle leucemie.

 

Ricerche attuali

Torna all’Indice

Le ricerche attuali sono orientate verso una migliore valutazione delle conseguenze della carenza di vitamina B12 in soggetti anziani nonché sul rischio di tumore o di malattie vascolari.

Vitamina B12 e geriatria

La carenza di vitamina B12 è relativamente frequente nelle persone anziane.

Gli stati di deficit marginale possono provocare manifestazioni neuropsichiatriche, con o senza anemia, curabili con la vitamina B12.

Vitamina B12 e tumori

I pazienti affetti da anemia perniciosa con gastrite atrofica corrono un maggior rischio di tumore dello stomaco che sembra più in rapporto con l’acloridria che non con la carenza di vitamina B12- Tuttavia, secondo studi epidemiologici, la carenza di vitamina B12 sarebbe associata ad altri tumori: alcune leucemie, tumori della cavità orale e della faringe.

Vitamina B12 e malattie cardiovascolari

La vitamina B12 è necessaria per la trasformazione dell’omocisteina in metionina. In caso di carenza di vitamina B12, si osserva un accumulo di omocisteina che sembra associato ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari.

 

Conclusioni

Torna all’Indice

La vitamina B12 svolge un ruolo nel metabolismo degli acidi grassi a numero dispari di atomi di carbonio, di certi aminoacidi e delle unità monocarboniose.

La carenza di vitamina B12 non è eccezionale nei paesi industrializzati: regimi vegetariani, patologie gastriche, malassorbimento cronico, persone anziane. Possono evidenziarsi manifestazioni neuropsichiatriche in assenza di anemia, specialmente nei soggetti anziani.

L’epidemiologia e le eventuali conseguenze delle carenze marginali non sono ben conosciute.

Indice delle monografie sulle Vitamine: