Tachidolene 1000/30 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Tachidolene 1000/30 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tachidolene 1000/30 mg: ultimo aggiornamento pagina: 21/10/2020 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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TACHIDOLENE 1000 mg/30 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene:

Principi attivi: paracetamolo 1000 mg, codeina fosfato 30 mg Eccipiente con effetti noti: sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse rivestite con film.

Compresse di colore giallo, di forma allungata con linea di incisione su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento del dolore moderato che non risponde al trattamento con analgesici non- oppioidi utilizzati da soli.

La codeina è indicata nei pazienti di età superiore ai 12 anni per il trattamento del dolore acuto moderato non adeguatamente controllato da altri analgesici come paracetamolo o ibuprofene (da solo).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Adulti e bambini sopra i 12 anni:

Mezza compressa o una compressa secondo necessità, fino ad un massimo di 3 volte al giorno.

Adulti: Tachidolene va assunto ad intervalli di almeno 4 ore.

Bambini fra 12 e 18 anni: i bambini dai 12 anni di età devono assumere Tachidolene ogni 6 ore, se necessario.

La durata del trattamento deve essere limitata a 3 giorni e, se non si ottiene un efficace sollievo dal dolore, il paziente o chi si prende cura del paziente deve essere consigliato a sentire il parere di un medico.

Popolazione pediatrica

Bambini di età inferiore a 12 anni:

La codeina non deve essere usata nei bambini di età inferiore a 12 anni a causa del rischio di tossicità da oppioidi dovuta al metabolismo variabile ed imprevedibile della codeina in morfina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Anziani:

Utilizzare la stessa dose indicata per gli adulti (per ulteriori informazioni sui pazienti anziani vedere il paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione Somministrazione orale.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti affetti da grave anemia emolitica.

Grave insufficienza epatocellulare e patologie epatiche in fase attiva.

Pazienti con pressione intracranica elevata o trauma cranico, depressione respiratoria, asma acuto ed alcoolismo acuto (vedere paragrafo 4.4).

Bambini di età inferiore a 12 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Pazienti trattati con inibitori delle monoaminossidasi, o che sono stati trattati con questi medicinali nelle due settimane precedenti (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con agonisti e antagonisti della morfina (vedere paragrafo 4.5)

Nelle donne durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Pazienti che sono metabolizzatori ultra-rapidi del CYP2D6 (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

In tutti i pazienti pediatrici (0-18 anni di età) che si sottopongono a interventi di tonsillectomia e/o adenoidectomia per sindrome da apnea ostruttiva del sonno a causa di un aumentato rischio di sviluppare reazioni avverse gravi e pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Metabolismo del CYP2D6

Metabolizzatori ultrarapidi e intossicazione da morfina-Metabolismo CYP2D6

La codeina viene metabolizzata dall’enzima epatico CYP2D6 in morfina, suo metabolita attivo.

Se un paziente ha una carenza o gli manca completamente questo enzima, non sarà ottenuto un sufficiente effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7% della popolazione caucasica può avere questa carenza.

Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore estensivo o ultrarapido vi è un aumentato rischio di sviluppare effetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche alle dosi comunemente prescritte (vedere paragrafo 4.3 e 5.2). Questi pazienti convertono codeina in morfina rapidamente con conseguente incremento dei livelli sierici di morfina attesi.

Sintomi generali di tossicità da oppioidi includono confusione, sonnolenza, respirazione superficiale, pupilla miotica, nausea, vomito, costipazione e mancanza di appetito. Nei casi più gravi questo può comprendere sintomi di depressione respiratoria e circolatoria, che può essere pericolosa per la vita e molto raramente fatale.

Le stime di prevalenza di metabolizzatori ultrarapidi in diverse popolazioni sono riassunti di seguito:

Popolazione	Prevalenza%
Africani/Etiopi	29%
Africani Americani	3,4% a 6,5%
Asiatici	1,2% a 2%
Caucasici	3,6% a 6,5%
Greci	6,0%
Ungheresi	1,9%
Nord Europei	1-2%

In caso di reazioni allergiche si deve sospendere la somministrazione (vedere paragrafo 4.8).

È opportuno, per la presenza di codeina, non assumere bevande alcoliche; la codeina può provocare aumento dell’ipertensione intracranica (vedere paragrafo 4.3).

Usare con cautela in caso di alcoolismo cronico, eccessiva assunzione di alcol (3 o più bevande alcoliche al giorno), anoressia, bulimia o cachessia, malnutrizione cronica (basse riserve di glutatione epatico), disidratazione, ipovolemia.

Tachidolene deve essere usato con cautela nei pazienti anziani e debilitati in quanto questi pazienti possono essere più sensibili agli effetti degli oppioidi, in quelli con ipertrofia prostatica, malattie intestinali infiammatorie o ostruttive, sindrome di Addison. Nelle persone anziane l’uso prolungato degli alcaloidi dell’oppio può aggravare una preesistente patologia (cerebrale, vescicale) (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che hanno subito l’asportazione della colecisti, la codeina può indurre

dolore addominale biliare o pancreatico acuto, generalmente associato con anomalie nei test di laboratorio, indicative di spasmo dello sfintere di Oddi.

In presenza di tosse che produce catarro, la codeina può impedire l’espettorazione. Usare con cautela nei soggetti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Si raccomanda cautela nella somministrazione di paracetamolo nei pazienti con compromissione epatica o renale di grado severo. Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatocellulare e patologia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di tossicità epatica può essere maggiore nei pazienti con alcoolismo cronico probabilmente a causa di una riduzione dei livelli di glutatione.

Può comparire una dipendenza di tipo morfinico, in particolare a seguito dell’uso prolungato di alte dosi di codeina. L’uso prolungato e regolare di codeina, può portare ad una dipendenza fisica e psicologica e tolleranza. Quando il trattamento viene interrotto possono insorgere sintomi da astinenza quali agitazione ed irritabilità.

L’uso prolungato di analgesici per la cefalea può indurre un peggioramento della cefalea stessa.

Durante il trattamento con paracetamolo prima di prescrivere qualsiasi altro medicinale controllare che non contenga lo stesso principio attivo, poiché se il paracetamolo è assunto in dosi elevate si possono verificare gravi reazioni avverse. Invitare il paziente a contattare il medico prima di associare Tachidolene a qualsiasi altro medicinale (vedere anche il paragrafo 4.5).

Uso post-operatorio nei bambini

In letteratura sono stati riportati casi in cui la codeina, somministrata a bambini post- intervento di tonsillectomia e/o adenoidectomia per l’apnea ostruttiva del sonno, ha indotto a eventi avversi, rari ma pericolosi per la vita, tra cui la morte (vedere anche paragrafo 4.3). Tutti i bambini hanno ricevuto dosi di codeina che erano all’interno dell’intervallo di dose appropriato; tuttavia vi erano evidenze che questi bambini fossero ultra-rapidi o forti metabolizzatori nella loro capacità di metabolizzare codeina in morfina.

Bambini con funzione respiratoria compromessa

La codeina non è raccomandata per l’uso nei bambini nei quali la funzione respiratoria può essere compromessa, tra cui disturbi neuromuscolari, condizioni cardiache o respiratorie gravi, infezioni delle alte vie respiratorie o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche estese. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da morfina.

Rischio dall’uso concomitante di farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati:

L’uso concomitante di Tachidolene e medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni alternative di trattamento. Se è stata presa la decisione di prescrivere Tachidolene insieme a

medicinali sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e coloro che se ne prendono cura di prestare attenzione a questi sintomi (vedere sezione 4.5).

Tachidolene contiene:

– 25,3 mg di sodio per compressa equivalente al 1,3 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Il paracetamolo può aumentare la possibilità che si verifichino effetti indesiderati se somministrato contemporaneamente ad altri medicinali.

Associazioni controindicate (vedere paragrafo 4.3)

inibitori delle monoaminossidasi: a causa dell’inibizione del CYP450, possono indurre un aumento degli effetti della codeina

agonisti e antagonisti della morfina (buprenorfina, nalbufina, pentazocina): in funzione del ridotto effetto analgesico dovuto al blocco competitivo dei recettori, con rischio di insorgenza di sindrome da rigetto.

naltrexone: vi è un rischio di ridotto effetto analgesico. Il dosaggio dei derivati della morfina deve essere aumentato se necessario.

alcool: l’alcool aumenta l’effetto sedativo degli analgesici morfinici. Lo stato di ridotta allerta può rendere pericoloso guidare e usare macchinari (vedere paragrafo 4.7)

Associazioni da valutare

Morfina e altri analgesici agonisti della morfina (alfentanil, destromoramide, destropropossifene, fentanyl, diidrocodeina, idromorfone, ossicodone, petidina, fenoperidina, remifentanil, sufentanil, tramadolo), medicinali antitussivi morfino- simili (destrometorfano, noscapina, folcodina), medicinali morfinici soppressori della tosse (codeina, etimorfina), , barbiturici, metadone: aumentato rischio di depressione respiratoria che può essere fatale in caso di sovradosaggio.

Medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: l’uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante deve essere limitata (vedere sezione 4.4).

Altri medicinali ad azione sedativa quali i derivati della morfina (analgesici, soppressori della tosse e trattamenti di sostituzione), neurolettici, barbiturici, benzodiazepine, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine (meprobamato), ipnotici, antidepressivi sedativi (amitriptilina, doxepina, mirtazapina, mianserina, trimipramina), antistaminici H1 ad azione sedativa, medicinali antipertensivi ad

azione centrale, baclofene e talidomide: aumento dell’azione depressiva a livello centrale e alterazione dello stato di vigilanza (vedere paragrafo 4.7).

L’effetto anticoagulante del warfarin e di altri cumarinici può essere potenziato dall’utilizzo prolungato di paracetamolo con aumentato rischio di sanguinamento. Nel corso di terapie con anticoagulanti orali è opportuno ridurre le dosi.

Domperidone e metoclopramide, che stimolano lo svuotamento gastrico, possono

accelerare la velocità di assorbimento del paracetamolo, mentre la colestiramina puo’ rallentarne la velocita’ e il grado di assorbimento.

Medicinali induttori delle monoossigenasi: Usare con estrema cautela e sotto

stretto controllo durante il trattamento cronico con medicinali che possono determinare l’induzione delle monossigenasi epatiche o in caso di esposizione a sostanze che possono avere tale effetto (per esempio rifampicina, cimetidina, antiepilettici quali glutetimmide, fenobarbital, carbamazepina).

Fenitoina. La somministrazione concomitante di fenitoina può risultare in una

diminuita efficacia del paracetamolo ed in un aumentato rischio di epatotossicità. I pazienti in trattamento con fenitoina devono evitare l’assunzione di dosi elevate e/o croniche di paracetamolo. I pazienti devono essere monitorati in caso di evidenza di epatotossicità.

Il trattamento cronico con carbamazepina, fenobarbitone, fenitoina, primidone,

rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericumperforatum) o altri medicinali che inducono gli enzimi epatici, costituisce un fattore di rischio per il sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9).

Probenecid: Il probenecid causa una riduzione di almeno due volte della clearance

del paracetamolo attraverso l’inibizione della sua coniugazione con acido glicuronico. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di paracetamolo se somministrato contemporaneamente al probenecid.

Salicilammide: La salicilammide può prolungare l’emivita di eliminazione del

paracetamolo.

Interazione con esami di laboratorio

La somministrazione di paracetamolo può interferire con la determinazione della uricemia (mediante il metodo dell’acido fosfotungstico) e della glicemia (mediante il metodo della glucosio-ossidasi-perossidasi).

04.6 Gravidanza e allattamento

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L’esperienza clinica con l’uso di paracetamolo durante la gravidanza e l’allattamento è limitata.

Gravidanza

L’assunzione del medicinale è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

I dati epidemiologici sull’uso di dosi terapeutiche di paracetamolo orale indicano che non si verificano effetti indesiderati nelle donne in gravidanza o sulla salute del feto o nei neonati. Una grande quantità di dati sulle donne in gravidanza non indicano né

tossicità malformativa, né fetale/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico nei bambini esposti al paracetamolo in utero mostrano risultati non conclusivi. Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza, tuttavia dovrebbe essere usato alla dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile e con la più bassa frequenza possibile.

Per quanto attiene la presenza di codeina, se il farmaco è assunto al termine della gravidanza, vanno tenute in considerazione le sue caratteristiche morfinomimetiche (rischio di depressione respiratoria nei neonati in caso di assunzione di alte dosi prima della nascita, rischio di sindrome di astinenza in caso di somministrazione cronica al termine della gravidanza).

Nella pratica clinica, sebbene in alcuni casi sia stato dimostrato un incremento del rischio di malformazioni cardiache, la maggior parte degli studi epidemiologici escludono il rischio di malformazioni.

Studi condotti su animali hanno dimostrato un effetto teratogeno. Allattamento

La codeina non deve essere usata durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3).

La codeina e il paracetamolo passano nel latte materno.

Alle normali dosi terapeutiche codeina e il suo metabolita attivo possono essere presenti nel latte materno a dosi molto basse ed è improbabile che possa influenzare negativamente il lattante. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra-rapido del CYP2D6, livelli più elevati di metabolita attivo, morfina, possono essere presenti nel latte materno e in rarissimi casi, possono provocare sintomi di tossicità da oppioidi nel neonato, che possono essere fatali.

Fertilità

Non sono disponibili dati consistenti riguardo gli eventuali effetti di paracetamolo e codeina sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Tachidolene altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. L’utilizzo concomitante di alcool o medicinali ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale aumenta l’effetto sedativo di Tachidolene (vedere paragrafo 4.5).

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse listate di seguito sono state riportate in accordo al MedDRA ed alla Classificazione per Sistemi ed Organi, ed in funzione della frequenza definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza	Effetti indesiderati
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non nota	Trombocitopenia¹, leucopenia¹, anemia¹ agranulocitosi¹
Disturbi del sistema immunitario	Non nota	Shock anafilattico¹, reazione da ipersensibilità²
Disturbi psichiatrici	Non nota	Disforia², euforia²
Patologie del sistema nervoso	Non nota	Sonnolenza^1,2, sedazione²
Patologie dell’occhio	Non nota	Miosi²
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Non nota	Vertigini^1,2
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non nota	Edema della laringe¹, depressione respiratoria^1,2, broncospasmo²
Patologie gastrointestinali	Non nota	Reazione gastrointestinale¹, stipsi², nausea², vomito², sindrome addominale acuta² (di tipo biliare o pancreatico, che suggeriscono spasmo dello sfintere di Oddi*), pancreatite²
Patologie epatobiliari	Non nota	Epatite¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non nota	Eritema multiforme¹, sindrome di Stevens Johnson¹, necrolisi epidermica¹,angioedema¹, prurito², orticaria², eruzione cutanea²
Patologie renali e urinarie	Non nota	Insufficienza renale acuta¹, nefrite interstiziale¹, ematuria¹, anuria¹, ritenzione urinaria²
Esami diagnostici	Non nota	Prove di funzionalità epatica alterate¹

(1) Effetti indesiderati correlati al paracetamolo

(2) Effetti indesiderati correlati alla codeina

* in particolare nei pazienti che sono stati sottoposti a colecistectomia

Con il paracetamolo sono stati riportati casi molto rari di reazioni cutanee serie (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/web/guest/content/segnalazioni- reazioni-avverse

04.9 Sovradosaggio

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Sono stati identificati i seguenti fattori di rischio per il sovradosaggio:

trattamento cronico con erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o altri medicinali che inducono gli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.5), o

consumo regolare di etanolo in quantità superiori a quelle raccomandate, o

condizione di deplezione del glutatione, come in caso di disordini dell’alimentazione, fibrosi cistica, infezione da HIV, denutrizione, cachessia.

Paracetamolo

Sintomi del sovradosaggio da paracetamolo

In caso di sovradosaggio, il paracetamolo può provocare citolisi epatica che può evolvere verso la necrosi massiva e irreversibile.

Nelle prime 24 ore, i sintomi del sovradosaggio da paracetamolo sono pallore, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. Il danno epatico può diventare apparente tra le 12 e le 48 ore dall’assunzione. Possono comparire anomalie del metabolismo del glucosio e acidosi metabolica. Contemporaneamente, si osservano aumentati livelli delle transaminasi epatiche (AST, ALT), della lattico deidrogenasi e della bilirubina, insieme ad una diminuzione del valore della protrombina, che può mostrarsi da 12 a

48 ore dopo la somministrazione. Nei casi di intossicazione grave, l’insufficienza epatica può progredire in encefalopatia, emorragia, ipoglicemia, edema cerebrale e morte. Anche in assenza di un grave danno epatico, si può sviluppare insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta, fortemente suggerita dalla presenza di dolore lombare. Sono state riportate anche aritmie cardiache e pancreatite.

Trattamento del sovradosaggio da paracetamolo

Nella gestione del sovradosaggio da paracetamolo è essenziale un trattamento immediato. Anche in mancanza di sintomi precoci significativi, i pazienti devono essere condotti in ospedale con urgenza e sottoposti ad immediato intervento medico. La sintomatologia può essere limitata a nausea e vomito e potrebbe non riflettere la gravità del sovradosaggio o il rischio di danno d’organo. La gestione deve essere condotta in accordo alle linee guida stabilite per il trattamento.

Il trattamento con carbone attivo deve essere preso in considerazione se l’assunzione del sovradosaggio è avvenuta nell’ora precedente. Le concentrazioni plasmatiche di paracetamolo devono essere misurate almeno dopo 4 ore dall’ingestione (prima delle

4 ore le concentrazioni non sono affidabili). Il trattamento con N-acetilcisteina può essere usato fino a 24 ore dall’assunzione di paracetamolo, anche se il massimo effetto protettivo si ottiene entro le 8 ore dall’assunzione. L’efficacia dell’antidoto declina rapidamente dopo questo periodo. Se richiesto, può essere somministrata N- acetilcisteina per via endovenosa, in accordo con la posologia stabilita..

Codeina

Gli effetti del sovradosaggio sono potenziati dall’assunzione simultanea di alcool e psicofarmaci.

Sintomi del sovradosaggio da codeina

Si può sviluppare depressione del sistema nervoso centrale, inclusa depressione respiratoria. Le pupille possono essere puntiformi; nausea e vomito sono comuni. Ipotensione e tachicardia sono possibili.

Trattamento del sovradosaggio da codeina

Sono necessarie misure generali sintomatiche e supportive, inclusa la pulizia delle vie respiratorie, e monitoraggio dei segni vitali fino alla loro stabilizzazione.

Somministrare naloxone, un antagonista competitivo con breve emivita, se sono presenti coma o depressione respiratoria.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Gruppo Farmacoterapeutico: Analgesici, alcaloidi naturali dell’oppio. Codice ATC: N02AA59

Il paracetamolo ha effetti analgesici e antipiretici.

L’attività anti-infiammatoria è debole, ed in pratica non ha un effetto antiaggregante piastrinico. Il meccanismo di azione non è chiaro, sebbene sia ritenuto che possa agire attraverso l’inibizione della sintesi delle prostaglandine.

La codeina è un analgesico ad azione centrale debole. Codeina esercita il suo effetto attraverso i recettori oppioidi µ, anche se la codeina ha una bassa affinità per questi recettori, e il suo effetto analgesico è dovuto alla sua conversione in morfina. Codeina, in particolare in combinazione con altri analgesici come paracetamolo, ha dimostrato di essere efficace nel dolore nocicettivo acuto.

L’associazione paracetamolo-codeina possiede un’attività antalgica superiore a quella dei suoi componenti presi singolarmente. La loro azione è sinergica in quanto il paracetamolo agisce sui meccanismi biochimici centrali e periferici del dolore, mentre la codeina interagisce con i recettori oppioidi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Il paracetamolo è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e raggiunge concentrazioni di picco tra 30 minuti e 2 ore dalla somministrazione. L’entità dell’assorbimento dipende dalla velocità di svuotamento gastrico.

La codeina ed i suoi sali sono rapidamente assorbiti dal tratto gastrointestinale e raggiungono concentrazioni di picco dopo circa 1 ora dalla somministrazione orale.

Distribuzione

Il paracetamolo si distribuisce rapidamente attraverso fluidi e tessuti, raggiungendo un rapporto di concentrazione tessuto/plasma di circa 1.La codeina si distribuisce (in ordine decrescente) nel tessuto muscolare, reni, fegato, tratto intestinale, polmone, milza e cervello.

Biotrasformazione

La maggior parte del paracetamolo è coniugata a livello epatico con acido glucuronico ed acido solforico.

La codeina è metabolizzata nel fegato. Circa il 10% della codeina somministrata è demetilata a formare morfina.

La somministrazione concomitante di questi medicinali non interferisce con i normali processi metabolici dei singoli agenti.

Eliminazione

Circa 85-95% del farmaco somministrato si riscontra nelle urine entro le prime 24 ore. Il 2-5% della dose terapeutica di paracetamolo è escreta immodificata nelle urine, mentre la maggior parte è escreta dopo essere coniugata a livello epatico con acido glucuronico ed acido solforico.

La codeina è in gran parte escreta nelle urine in forma coniugata con l’acido glucuronico.

Sia la codeina che il paracetamolo attraversano la placenta e vengono escreti in piccole quantità nel latte materno.

Gruppi speciali di pazienti

Metabolizzatori lenti ed ultrarapidi dell’enzima CYP2D6

La codeina è metabolizzata principalmente tramite glucuroconiugazione, ma attraverso una via metabolica minore, quale l’O-demetilazione, essa viene convertita in morfina. Questa trasformazione metabolica è catalizzata dall’enzima CYP2D6. Circa il 7% della popolazione di origine caucasica presenta un deficit dell’enzima CYP2D6 dovuto a variazione genetica. Questi soggetti sono detti metabolizzatori lenti e possono non beneficiare dell’effetto terapeutico atteso poiché incapaci di trasformare la codeina nel suo metabolita attivo morfina.

Viceversa circa il 5.5% della popolazione in Europa occidentale è costituito da metabolizzatori ultra-rapidi. Questi soggetti presentano uno o più duplicati del gene CYP2D6 e quindi possono presentare concentrazioni più alte di morfina nel sangue con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L’esistenza di metabolizzatori ultra-rapidi va considerata con particolare attenzione nel caso di pazienti con insufficienza renale nei quali si potrebbe verificare un aumento della concentrazione del metabolita attivo morfina-6-glucoronide.

La variazione genetica relativa all’enzima CYP2D6 può essere accertata dal test di tipizzazione genetica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Gli studi di tossicità acuta e cronica non hanno evidenziato un potenziamento negativo tra i due principi attivi.

Per il paracetamolo non sono disponibili studi convenzionali che utilizzino gli standard attualmente accettati per la valutazione della tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

Studi condotti su animali hanno dimostrato un effetto teratogeno della codeina.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Povidone, Croscarmellosa sodica, Acido Stearico (vegetale), Diossido di silicio, Sodio laurilsolfato, Opadry II giallo (Polivinil alcool – parzialmente idrolizzato, titanio diossido; macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso).