Terbinafina Hex: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Terbinafina Hex

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Terbinafina Hex: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Terbinafina Hex: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Terbinafina Hexal 125 mg compresse Terbinafina Hexal 250 mg compresse

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Compresse da 125 mg: 1 compressa contiene 125 mg di terbinafina come terbinafina cloridrato.

Compresse da 250 mg: 1 compressa contiene 250 mg di terbinafina come terbinafina cloridrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse.

125 mg compresse:Compresse bianche o tendenti al bianco, rotonde, convesse, con linea di frattura, recanti su un lato l’incisione "TER 125"
250 mg compresse:Compresse bianche o tendenti al bianco, rotonde, convesse, con linea di frattura, recanti su un lato l’incisione "TER 250"

Le compresse possono essere divise in due parti uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Il trattamento con terbinafina delle infezioni micotiche sensibili quali Tinea corporis, Tinea cruris e Tinea pedis (causate da Dermatofiti, vedere il paragrafo 5.1) è considerato appropriato in ragione della localizzazione, della gravità e dell’estensione dell’infezione.

Trattamento dell’onicomicosi (infezioni micotiche delle unghie sensibili a terbinafina) causata da dermatofiti.

Devono essere prese in considerazione le raccomandazioni emanate a livello nazionale sull’uso appropriato e sulla prescrizione degli agenti antifungini.

Nota: a differenza di terbinafina topica, terbinafina orale non è efficace nella pityriasis versicolor e nella candidosi vaginale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Adulti

250 mg una volta al giorno.

La durata del trattamento dipende dall’indicazione e dal grado di gravità dell’infezione.

Infezioni cutanee

La durata media del trattamento per Tinea corporis e Tinea cruris è compresa fra 2 e 4 settimane. Per la tinea pedis (interdigitale, plantare o “a mocassino”) il periodo di trattamento raccomandato può raggiungere le 6 settimane.

Onicomicosi

La durata del trattamento (unghie delle dita delle mani e dei piedi), per la maggioranza dei pazienti oscilla fra le 6 settimane e i 3 mesi. Nel trattamento delle infezioni delle unghie dei piedi, di solito sono sufficienti 3 mesi di trattamento, sebbene alcuni pazienti possano necessitare di un trattamento di

6 mesi o più. Una scarsa crescita dell’unghia durante le prime settimane di trattamento può permettere l’individuazione di quei pazienti per i quali si renderà necessaria una terapia di maggiore durata.

La completa scomparsa dei segni e sintomi di infezione può non verificarsi prima che siano trascorse diverse settimane dall’eradicazione micologica, ed è osservabile soltanto alcuni mesi dopo aver completato il trattamento, il che costituisce il tempo necessario per la ricrescita di un’unghia sana.

Informazioni aggiuntive su popolazioni particolari

Compromissione epatica

Terbinafina compresse non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica cronica o attiva (vedere ìl paragrafo 4.4).

Compromissione renale

L’uso di terbinafina compresse non è stato adeguatamente studiato nei pazienti con compromissione renale e pertanto non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere ì paragrafì 4.4 e 5.2).

Persone anziane

Non vi sono evidenze che suggeriscono che i pazienti anziani (65 anni di età e maggiori) richiedano un diverso dosaggio o che siano soggetti ad effetti indesiderati diversi da quelli riscontrati in pazienti più giovani. Nel prescrivere terbinafina compresse ai pazienti in questa fascia d’età, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di una pre-esistente compromissione della funzionalità epatica o renale (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non c’è esperienza sull’uso della terbinafina nei bambini, pertanto l’uso non è raccomandato in questa popolazione.

Modo di somministrazione Uso orale.

Le compresse devono essere prese oralmente con dell’acqua. Devono essere prese preferibilmente alla stessa ora ogni giorno e possono essere prese a

stomaco vuoto o dopo i pasti. La biodisponibilità di terbinafina non è influenzata dall’assunzione di cibo.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Funzionalità epatica

Terbinafina compresse non è raccomandato nei pazienti con malattia epatica cronica o attiva.

Prima di prescrivere terbinafina compresse, è necessario effettuare un test di funzionalità epatica poiché può verificarsi tossicità epatica in pazienti con e senza malattia epatica pre-esistente. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio periodico (dopo 4-6 settimane di trattamento) con un test di funzionalità epatica. La terbinafina deve essere immediatamente interrotta in caso di aumento dei valori nei parametri di funzionalità epatica. Sono stati segnalati in pazienti trattati con terbinafina compresse casi molto rari di grave insufficienza epatica (alcuni con esito fatale, o che hanno richiesto il trapianto del fegato). Nella maggior parte dei casi di insufficienza epatica i pazienti presentavano pregresse patologie sistemiche gravi e la correlazione causale con l’assunzione di terbinafina compresse non era certa (vedere paragrafo 4.8).

È opportuno che i pazienti in trattamento con terbinafina compresse siano informati di comunicare prontamente al medico qualsiasi segno e sintomo di nausea persistente senza causa apparente, diminuzione dell’appetito, stanchezza, vomito, dolore addominale del quadrante superiore destro, ittero, urine scure o feci chiare. I pazienti che presentano questi sintomi devono interrompere la terapia con terbinafina orale e occorre valutare immediatamente la loro funzionalità epatica.

Pazienti in trattamento con terbinafina che sviluppano febbre alta o mal di gola devono essere controllati riguardo a possibili reazioni ematologiche.

Funzionalità renale

L’uso di terbinafina compresse in pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min o creatinina sierica superiore a

300 micromoli/l) non è stato adeguatamente studiato e non è pertanto raccomandato (vedere ìl paragrafo 5.2).

Effetti dermatologici

Sono stati segnalati in pazienti trattati con terbinafina compresse casi molto rari di gravi reazioni dermatologiche (es. sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [DRESS]). Qualora si manifestassero eruzioni cutanee in progressivo peggioramento, il trattamento con terbinafina compresse deve essere interrotto.

Psoriasi/lupus eritematoso

La terbinafina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con psoriasi o lupus eritematoso pregressi, poiché nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di drastico peggioramento ed esacerbazione della psoriasi e del lupus eritematoso cutaneo e sistemico.

Effetti ematologici

Sono stati segnalati in pazienti trattati con terbinafina compresse casi molto rari di disturbi ematici (neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia). Deve essere valutata l’eziologia di qualsiasi disturbo ematico che dovesse incorrere in pazienti in trattamento con terbinafina compresse e si devono considerare possibili cambiamenti del regime terapeutico, inclusa l’interruzione del trattamento con terbinafina compresse.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Studi in vitro e in vivo hanno evidenziato che la terbinafina inibisce il metabolismo mediato dall’enzima CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Effetti di altri medicinali sulla terbinafina

La clearance plasmatica di terbinafina può essere accelerata da farmaci

induttori del metabolismo e può essere inibita da farmaci che inibiscono il citocromo P450. Nei casi in cui si renda necessaria la somministrazione contemporanea di questi agenti, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di terbinafina compresse.

I seguenti medicinali possono aumentare l’effetto o la concentrazione plasmatica di terbinafina

La cimetidina ha diminuito la clearance di terbinafina del 33%.

Il fluconazolo ha aumentato la Cmax e la AUC della terbinafina rispettivamente del 52% e 69% in seguito all’inibizione di entrambi gli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Un simile aumento nell’esposizione si può verificare quando altri farmaci che inibiscono sia il CYP2C9 sia il CYP3A4 come ad esempio ketoconazolo e amiodarone sono somministrati in concomitanza a terbinafina.

I seguenti medicinali possono diminuire l’effetto o la concentrazione plasmatica della terbinafina

La rifampicina ha aumentato la clearance di terbinafina del 100%.

Effetti della terbinafina su altri medicinali

La terbinafina può aumentare l’effetto o la concentrazione plasmatica dei seguenti medicinali

La terbinafina ha diminuito del 19% la clearance della caffeina

somministrata per via endovenosa.

Composti metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6

Studi in vitro e in vivo hanno evidenziato che la terbinafina inibisce il metabolismo mediato dall’enzima CYP2D6. Questo può essere clinicamente

significativo per i composti metabolizzati principalmente da CYP2D6, ad es. alcuni farmaci appartenenti alle seguenti classi: antidepressivi triciclici, beta-bloccanti, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), antiaritmici (inclusi quelli delle classi 1A, 1B e 1C) e inibitori della monoaminossidasi (I-MAO) di tipo B, soprattutto qualora abbiano anche una finestra terapeutica stretta (vedere paragrafo 4.4).

La terbinafina ha diminuito la clearance della desipramina dell’82% (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi in soggetti sani caratterizzati come metabolizzatori di destrometorfano (farmaco antitosse e substrato del CYP2D6), la terbinafina ha aumentato il rapporto metabolico destrometorfano/destrorfano nelle urine di 16 – a 97 volte in media. Così, la terbinafina può convertire forti metabolizzatori del CYP2D6 allo stato di metabolizzatori poveri.

Informazioni su altri farmaci il cui uso concomitante con terbinafina non induce alcuna interazione o induce interazioni trascurabili.

In base ai risultati di studi condotti in vitro e su volontari sani risulta che la terbinafina altera in modo irrilevante la clearance plasmatica della maggior parte dei farmaci che vengono metabolizzati tramite il sistema enzimatico del citocromo P450 (es. terfenadina, triazolam, tolbutamide o contraccettivi orali), ad eccezione di quelli metabolizzati attraverso il CYP2D6 (vedere sopra).

La terbinafina non interferisce con la clearance dell’antipirina o della digossina.

Non è stato rilevato alcun effetto della terbinafina sulla farmacocinetica del fluconazolo. Inoltre non è stata evidenziata alcuna interazione clinicamente significativa tra la terbinafina e i potenziali farmaci concomitanti cotrimoxazolo (trimetoprim e sulfametossazolo), zidovudina o teofillina.

In pazienti che hanno assunto terbinafina compresse in concomitanza a contraccettivi orali sono stati riscontrati alcuni casi di mestruazioni irregolari (come irregolarità del ciclo mestruale, sanguinamento da rottura, sanguinamento intermestruale, amenorrea), anche se l’incidenza di questi disturbi rientra in quella delle pazienti che assumono contraccettivi orali da soli.

La terbinafina può diminuire l’effetto o la concentrazione plasmatica dei seguenti medicinali

La terbinafina ha aumentato la clearance della ciclosporina del 15%.

Nei pazienti che ricevevano terbinafina in concomitanza con warfarin sono stati segnalati rari casi di alterazioni dell’INR e/o del tempo di protrombina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Studi di tossicità fetale e di fertilità negli animali non hanno evidenziato effetti avversi. Poiché l’esperienza clinica nelle donne in stato di gravidanza è molto limitata, terbinafina compresse non deve essere utilizzata durante la

gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano un trattamento per via orale con terbinafina e i potenziali benefici per la madre non superino i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

La terbinafina è escreta nel latte materno; le madri trattate con terbinafina per via orale non devono pertanto allattare al seno.

Fertilità

Non ci sono informazioni rilevanti dall’esperienza umana. Studi di tossicità e fertilità nei ratti non hanno evidenziato effetti avversi (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sugli effetti della terbinafina compresse sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che presentano capogiri come effetto indesiderato devono evitare di guidare veicoli o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Le reazioni avverse al medicinale osservate durante gli studi clinici o nell’esperienza post-marketing sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

La categoria di frequenza corrispondente per ciascuna reazione avversa è definita in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)*
Patologie del sistema emolinfopoieticoAnemiaNeutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia (vedere il paragrafo 4.4)
Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattoidi angioedema -, lupus eritematoso cutaneo e sistemicoReazioni anafilattiche, Reazioni simili alla malattia da siero
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneDiminuzione dell’appetito
Disturbi psichiatriciDepressioneAnsiaSintomi depressivi secondari a disgeusia
Patologie del sistema nervoso CefaleaDisgeusia inclusa ageusia**, Capogiri Parestesia, ipoestesiaAnosmia inclusa anosmia permanente e iposmia
Patologie dell’occhio Compromissione della vistaVisione offuscata, riduzione dell’acuità visiva.
Patologie dell’orecchio e del labirinto TinnitoIpoacusia, Alterazioni dell’udito
Patologie vascolariVasculite
Patologie gastrointestinali Gonfiore addominale, Dispepsia, nausea, dolore addominale, diarreaPancreatite
Patologie epatobiliari Insufficienza epatica, Epatite, Ittero, Colestasi, Aumento dei livelli degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, orticariaReazioni di fotosensibilità, (es. fotodermatosi, reazioni di fotosensibilità allergica ed eruzione polimorfa da luceEritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP), Eruzione cutanea tossica, Dermatite esfoliativa, Dermatite bollosa, Eruzioni psoriasi formi o esacerbazioni di psoriasi, AlopeciaEruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgiaRabdomiolisi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneAffaticamentoPiressiaSindrome simil-influenzale
Esami diagnosticiPerdita di peso***Aumento della creatinin fosfochinasi ematica

* Le seguenti reazioni avverse sono state derivate dall’esperienza post-marketing con terbinafina tramite segnalazioni spontanee e casi di letteratura. Poiché tali reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza che viene quindi classificata come non nota.

** Disgeusia, inclusa ageusia, che generalmente si risolve nell’arco di alcune settimane dopo l’interruzione del trattamento. Sono stati segnalati casi isolati di ipogeusia prolungata.

*** Perdita di peso secondaria a disgeusia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio (fino a 5 g), con comparsa di cefalea, nausea, dolore nella parte superiore dell’addome e capogiri. In caso di sovradosaggio si raccomanda l’eliminazione del farmaco mediante la

somministrazione di carbone attivo accompagnato, in caso di necessità, da un trattamento sintomatico di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti dermatologici, antimicotici per uso sistemico.

Codice ATC: D01B A02.

Meccanismo d’azione

Terbinafina interferisce specificamente nella biosintesi degli steroli fungini allo stadio iniziale. Ciò comporta deficienza di ergosterolo e accumulo intracellulare di squalene, con conseguente morte delle cellule fungine. Terbinafina agisce per inibizione dell’enzima squalene-epossidasi nella membrana cellulare dei funghi.

Effetti farmacodinamici

Terbinafina è un’allilamina con azione antimicotica ad ampio spettro. A basse concentrazioni terbinafina ha efficacia fungicida nei confronti di dermatofiti, muffe e di alcuni funghi dimorfici. L’attività contro i lieviti è specie-dipendente e può essere fungicida o fungistatica.

Efficacia clinica e sicurezza

Quando viene somministrata per via orale, terbinafina si concentra nella cute, nei capelli, nei peli e nelle unghie a livelli associati ad attività fungicida. È ancora presente in questi tessuti da 15 a 20 giorni dopo la sospensione del trattamento.

Terbinafina viene impiegata nel trattamento delle infezioni micotiche della pelle e delle unghie sostenute da Trichophyton (per esempio T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis ed Epidermophyton floccosum. La tabella che segue delinea il range di concentrazioni minime inibenti (MIC) nei confronti dei dermatofiti.

Microrganismo Range delle MIC (mcg/ml)
Trichophyton rubrum0,001 – 0,15
Trichophyton mentagrophytes0,0001 – 0,05
Trichophyton verrucosum0,001 – 0,006
Trichophyton violaceum0,001 – 0,1
Microsporum canis0,0001 – 0,1
Epidermophyton floccosum0,001 – 0,05

Terbinafina dimostra scarsa efficacia nei confronti di molti lieviti della specie Candida.

Terbinafina compresse, a differenza del trattamento con terbinafina somministrata localmente, non è efficace nel trattamento della Pityriasis (Tinea) versicolor.

L’enzima squalene-epossidasi non è legato al sistema del citocromo P450.

Studi clinici

Onicomicosi

L’efficacia di terbinafina compresse nel trattamento delle onicomicosi è stata dimostrata in tre studi clinici controllati con placebo in Stati Uniti/Canada (SFD301, SF5 e SF1508) condotti su pazienti con infezioni delle unghie dei piedi e/o delle mani.

I risultati del primo studio sulle unghie dei piedi, valutata alla settimana 48 (12 settimane di trattamento con 36 settimane di follow – up dopo il completamento della terapia), hanno dimostrato cura micologica, definita come presenza simultanea di KOH negativo, più cultura negativa, nel 70% dei pazienti. Il cinquantanove per cento (59%) dei pazienti ha avuto un trattamento efficace (cura micologica più coinvolgimento delle unghie 0% o > 5 mm di nuova crescita invariata delle unghie), il 38% dei pazienti ha dimostrato cura micologica più guarigione clinica (coinvolgimento delle unghie 0%).

In un secondo studio sulle unghie dei piedi di onicomicosi da dermatofiti, in cui i non – dermatofiti sono stati coltivati, è stata dimostrata un’efficacia simile contro i dermatofiti. Il ruolo patogenetico dei non- dermatofiti coltivati in presenza di onicomicosi da dermatofiti non è stato stabilito. Il significato clinico di questa associazione non è noto.

I risultati dello studio sulle unghie delle mani, valutati alla settimana 24 (6 settimane di trattamento con 18 settimane di follow – up dopo il completamento della terapia), hanno dimostrato cura micologica nel 79% dei pazienti, un trattamento efficace nel 75% dei pazienti, e cura micologica più guarigione clinica nel 59% dei pazienti.

Il tempo medio per il successo del trattamento di onicomicosi è stato di circa 10 mesi per il primo studio sulle unghie dei piedi e 4 mesi per lo studio sulle unghie delle mani. Nel primo studio sulle unghie dei piedi, per i pazienti valutati almeno sei mesi dopo il raggiungimento della guarigione clinica e almeno un anno dopo il completamento della terapia con terbinafina, il tasso di recidiva clinica è stato di circa il 15%.

Infezioni fungine della pelle (tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis) e infezioni da lievito della pelle causate dal genere Candida (es. Candida albicans) in cui la terapia orale è generalmente considerata appropriata a causa del sito, della gravità o dell’entità dell’infezione.

Tinea corporis, tinea cruris

Tre studi multicentrici controllati, in doppio cieco, randomizzati, 5OR (studio di 4 settimane), 6-7OR (studio di 4 settimane) e 11-21OR (studio di 6 settimane) hanno mostrato l’efficacia e la sicurezza di terbinafina compresse di nel trattamento della Tinea corporis e cruris.

Due studi in doppio cieco, controllati con placebo (5OR, 6-7OR) hanno valutato l’efficacia della terbinafina 125 mg b.i.d. in pazienti con diagnosi di tinea corporis/cruris. Gli studi hanno incluso un totale di 43 pazienti randomizzati con terbinafina e 45 con placebo. Non vi è stata alcuna differenza significativa in termini di dati demografici e anamnestici all’interno dei gruppi. L’efficacia, dimostrata da test micologici negativi e da una riduzione della sintomatologia clinica, è stata valutata a 4 settimane e al follow – up. Come test micologici, sono stati utilizzati microscopia diretta (presenza di micelio fungino in preparazione nativo) e la coltivazione del micelio dalla preparazione nativo (presenza di una crescita fungina). In entrambi gli studi, l’efficacia minima è stata dimostrata in pazienti trattati con placebo rispetto all’efficacia della terbinafina somministrata oralmente alla fine della terapia e al follow-up. Nello studio 5OR una cura micologica e una riduzione della sintomatologia clinica sono state raggiunte al termine della terapia nel 73% e 54%, rispettivamente, dei pazienti trattati con terbinafina 125 mg b.i.d. e nel 89% e 62%, rispettivamente, al follow-up, rispetto a ciascun 0% nei pazienti trattati con placebo.

Nello studio 6-7OR una cura micologica e una riduzione della sintomatologia clinica sono state raggiunte nel 97% e 89%, rispettivamente, dei pazienti trattati con terbinafina 125 mg b.i.d. alla fine della terapia, rispetto al 29% e 12%, rispettivamente, dei pazienti trattati con placebo. A seguire, una cura micologica e una riduzione della sintomatologia clinica sono stati raggiunti nel 97% e 91%, rispettivamente, dei pazienti trattati con terbinafina 125 mg b.i.d., rispetto al 37% e il 21% dei pazienti trattati con placebo.

Il terzo studio (11-21OR), a 6 settimane, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di terbinafina 125 mg b.i.d. rispetto a griseofulvina 250 mg b.i.d. Sono stati inclusi centoventisei (126) pazienti in ciascun gruppo nell’analisi di efficacia. Questo studio ha dimostrato per la terbinafina 125 mg b.i.d. elevata velocità di polimerizzazione micologica (97% e 100%, rispettivamente, dei pazienti alla fine della terapia e al follow up, rispetto al 90% e 94%, rispettivamente, dei pazienti trattati con griseofulvina) e una riduzione significativamente maggiore nei segni e sintomi nel braccio di studio di terbinafina trattata alla fine della terapia (93%) e al follow-up (94%) rispetto al farmaco di confronto (86 e 87%, rispettivamente).

Tinea pedis

Due studi in doppio cieco, controllati hanno confrontato terbinafina 125 mg b.i.d. e placebo (39-40OR) e griseofulvina 250 mg b.i.d. (20OR) nel trattamento di tinea pedis. Entrambi gli studi hanno reclutato pazienti con malattia cronica recidivante. Nello studio 39-40OR, il 65% dei pazienti trattati con terbinafina è stata osservata guarigione dalla micosi al follow-up, mentre nessuno dei pazienti trattati con placebo ha risposto. Nello studio 20OR, terbinafina ha dimostrato di essere altamente efficace con l’88% di guarigione al follow-up dopo 6 settimane di terapia rispetto al 45% dei pazienti trattati con griseofulvina. Questi pazienti osservati dopo 10 mesi hanno riportato il 94% del tasso di guarigione, rispetto al 30% di efficacia della griseofulvina nella stessa popolazione di pazienti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la terbinafina è ben assorbita (> 70%). Dopo una singola dose orale di 250 mg di terbinafina il picco medio di concentrazione plasmatica è stato raggiunto in 1,5 ore ed è risultato pari a 1,3 microgrammi/ml. Allo steady-state (il 70% dello steady state è raggiunto approssimativamente entro 28 giorni), il picco di concentrazione della terbinafina è risultato in media superiore del 25% e l’AUC plasmatica 2,3 volte superiore rispetto alla somministrazione di una singola dose. Dall’aumento dell’AUC plasmatica può essere calcolato un’emivita effettiva di circa 30 ore. La biodisponibilità della terbinafina è moderatamente influenzata dal cibo (aumento dell’AUC inferiore al 20%), ma non in maniera sufficiente da richiedere aggiustamenti della dose.

Distribuzione

Terbinafina presenta un forte legame con le proteine plasmatiche (99%). Si diffonde rapidamente attraverso la cute per poi accumularsi nello strato corneo lipofilo. Essendo secreta anche attraverso il sebo, terbinafina raggiunge elevate concentrazioni nei follicoli piliferi, nei capelli e nelle zone cutanee ricche di ghiandole sebacee. Vi è inoltre evidenza che terbinafina si distribuisca all’interno delle lamine ungueali entro poche settimane dall’inizio del trattamento.

Biotrasformazione

La terbinafina viene metabolizzata rapidamente e ampiamente da almeno sette isoenzimi CYP. E’ influenzata soprattutto dagli enzimi CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C19.

Eliminazione

La biotrasformazione genera metaboliti privi di attività antimicotica, che vengono escreti principalmente attraverso le urine. La somministrazione di dosi multiple, seguita da un estensivo campionamento di sangue, ha rivelato un’eliminazione trifasica con un’emivita terminale di circa 16,5 giorni.

Biodisponibilità

La biodisponibilità assoluta della terbinafina, a causa del metabolismo di primo passaggio, è circa del 50%.

Popolazioni speciali

Non sono state osservate modificazioni clinicamente significative legate all’età nelle concentrazioni plasmatiche di terbinafina allo steady state, ma l’eliminazione del farmaco può risultare rallentata nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica.

Gli studi farmacocinetici condotti sulla somministrazione di dosi singole in pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <50 ml/min) o con compromissione della funzionalità epatica

pregressa da moderata a grave hanno dimostrato che la clearance di terbinafina può essere ridotta di circa il 50%.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi a lungo termine (fino ad 1 anno) condotti nei ratti e nei cani non sono stati osservati effetti tossici di rilievo per nessuna delle due specie con dosi orali di circa 100 mg/kg/die. A dosi orali elevate, quali potenziali organi bersaglio sono stati individuati il fegato e probabilmente anche i reni.

In uno studio di carcinogenicità orale della durata di due anni condotto sui topi non sono state riportate neoplasie o altre anomalie imputabili alla terapia, con dosi fino a 130 (maschi) e 156 (femmine) mg/kg/die. In uno studio di carcinogenicità orale della durata di due anni condotto sui ratti, nei maschi esposti al livello più elevato di dose orale, pari a 69 mg/kg/die (livello al quale l’esposizione sistemica era simile all’esposizione clinica) è stato osservato un incremento nell’incidenza di tumori epatici. Il meccanismo sotteso all’insorgenza del tumore non è stato individuato. La rilevanza clinica di tale dato non è nota. È stato dimostrato che tali modificazioni, che possono essere associate alla proliferazione dei perossisomi, sono specie-specifiche, poiché non sono state osservate negli studi di carcinogenicità condotti su topi, cani o scimmie.

Nel corso di studi sulla somministrazione di dosi elevate condotti nella scimmia sono state osservate irregolarità della rifrazione nella retina alle dosi più alte (livello efficace non tossico 50 mg/kg). Tali irregolarità sono state associate alla presenza di un metabolita di terbinafina nel tessuto oculare e sono scomparse una volta interrotta l’assunzione del farmaco. Inoltre non sono state associate a modificazioni istologiche.

Test standard di genotossicità condotti sia in vitro sia in vivo non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale mutageno o clastogenico.

Negli studi condotti su ratti o conigli non è stato osservato alcun effetto avverso sulla fertilità o sugli altri parametri riproduttivi.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio amido glicolato (tipo A) Ipromellosa

Silice colloidale anidra Amido di patata Magnesio stearato

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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4 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Flacone: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Blister: lasciare i blister all’interno della scatola per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Le compresse sono confezionate in blister Al/PVC o in contenitori per compresse in polietilene (HDPE) e chiusure antimanomissione.

Confezioni:

125 mg compresse: 10, 14, 16, 20, 28, 30, 42, 98 e 100 compresse.

250 mg compresse: 8, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 56, 98 e 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna precauzione particolare.

Qualsiasi prodotto inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito secondo le normative locali.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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HEXAL S.p.A. Largo U. Boccioni, 1 21040 Origgio (VA)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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125 mg compresse 10 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761017/ 125 mg compresse 14 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761029 125 mg compresse 16 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761031 125 mg compresse 20 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761043 125 mg compresse 28 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761056 125 mg compresse 30 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761068 125 mg compresse 42 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761070 125 mg compresse 98 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761082 125 mg compresse 100 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761094

125 mg compresse 10 compresse in flacone PE AIC n. 036761106 125 mg compresse 14 compresse in flacone PE AIC n. 036761118 125 mg compresse 16 compresse in flacone PE AIC n. 036761120 125 mg compresse 20 compresse in flacone PE AIC n. 036761132 125 mg compresse 28 compresse in flacone PE AIC n. 036761144 125 mg compresse 30 compresse in flacone PE AIC n. 036761157 125 mg compresse 42 compresse in flacone PE AIC n. 036761169

125 mg compresse 98 compresse in flacone PE AIC n. 036761171 125 mg compresse 100 compresse in flacone PE AIC n. 036761183

250 mg compresse 8 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761195 250 mg compresse 10 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761207 250 mg compresse 14 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761219 250 mg compresse 20 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761221 250 mg compresse 28 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761233 250 mg compresse 30 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761245 250 mg compresse 42 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761258 250 mg compresse 56 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761260 250 mg compresse 98 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761272 250 mg compresse 100 compresse in blister AL/PVC AIC n. 036761284 250 mg compresse 8 compresse in flacone PE AIC n. 036761296

250 mg compresse 10 compresse in flacone PE AIC n. 036761308 250 mg compresse 14 compresse in flacone PE AIC n. 036761310 250 mg compresse 20 compresse in flacone PE AIC n. 036761322 250 mg compresse 28 compresse in flacone PE AIC n. 036761334 250 mg compresse 30 compresse in flacone PE AIC n. 036761346 250 mg compresse 42 compresse in flacone PE AIC n. 036761359 250 mg compresse 56 compresse in flacone PE AIC n. 036761361 250 mg compresse 98 compresse in flacone PE AIC n. 036761373 250 mg compresse 100 compresse in flacone PE AIC n. 036761385

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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11 Ottobre 2005 / 15 Giugno 2012

10.0 Data di revisione del testo

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27/03/2014

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Terbinafina hex – 8 Cpr 250 mg (Terbinafina Cloridrato)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: D01BA02 AIC: 036761195 Prezzo: 9,69 Ditta: Sandoz Spa


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983