Tracrium
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Tracrium: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
TRACRIUM 25 mg/2,5 ml Soluzione iniettabile per uso endovenoso TRACRIUM 50 mg/5 ml Soluzione iniettabile per uso endovenoso
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Una fiala da 2,5 ml contiene:
Principio attivo: atracurio besilato 25 mg
Una fiala da 5 ml contiene:
Principio attivo: atracurio besilato 50 mg
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile per uso endovenoso.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
TRACRIUM è un bloccante neuromuscolare non depolarizzante altamente selettivo, da utilizzare in anestesia per facilitare l’intubazione tracheale e per ottenere il rilasciamento muscolare in un vasto ambito di procedure chirurgiche che lo richiedono e nella ventilazione controllata. Esso è anche indicato per facilitare la ventilazione controllata in pazienti ricoverati presso Unità di Terapia Intensiva.
TRACRIUM è inoltre idoneo per il mantenimento del rilasciamento muscolare durante l’intervento di taglio cesareo.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
TRACRIUM va somministrato esclusivamente per via endovenosa.
Si consiglia di somministrare TRACRIUM lentamente per evitare la transitoria caduta pressoria che talvolta può conseguire ad un’iniezione rapida.
Adulti
– Uso per iniezione
Le dosi per gli adulti variano da 0,3 a 0,6 mg/kg sulla base della durata richiesta di blocco completo e determinano un rilasciamento adeguato per tempi variabili da 15 a 35 minuti.
Il blocco completo può essere prolungato con dosi supplementari di 0,1 – 0,2 mg/kg, secondo le necessità. Successive dosi supplementari non provocano accumulo.
L’intubazione endotracheale può essere effettuata, in genere, entro 90 secondi dall’iniezione endovenosa di 0,5 – 0,6 mg/kg di farmaco. Il blocco neuromuscolare provocato da TRACRIUM può essere rapidamente e permanentemente risolto da dosi standard di anticolinesterasici, quali la neostigmina, in associazione con un agente anticolinergico quale l’atropina. La ripresa della fine del blocco completo, senza l’impiego di neostigmina, avviene in circa 35 minuti, calcolati dalla ricomparsa della risposta tetanica al 95% di ripresa della normale funzione neuromuscolare.
– Uso per fleboclisi
Dopo una dose iniziale di 0,3 – 0,6 mg/kg per iniezione endovenosa, TRACRIUM può essere somministrato per fleboclisi alle dosi di 0,005 – 0,01 mg/kg/min, per mantenere il blocco neuromuscolare nel corso di lunghi interventi chirurgici.
Un dosaggio accurato del farmaco somministrato per fleboclisi può essere ottenuto utilizzando una siringa a pompa.
TRACRIUM può essere somministrato per fleboclisi durante gli interventi di by-pass cardiopolmonare alle velocità sopra indicate.
L’ipotermia indotta, a temperature di 25°C o 26°C, riduce la velocità di inattivazione dell’atracurio, pertanto, a tali temperature, il blocco neuromuscolare completo può essere mantenuto dimezzando la velocità iniziale di fleboclisi.
TRACRIUM è compatibile con le seguenti soluzioni per fleboclisi, per i periodi di stabilità indicati:
| Soluzioni per fleboclisi | Periodi di stabilità |
| Fisiologica 0,9% p/v | 24 ore |
| Glucosio 5% p/v | 8 ore |
| Ringer | 8 ore |
| Glucosio con sodio cloruro I (rispettivamente 4,7% p/v e 0,18% p/v) | 8 ore |
| Ringer lattato | 4 ore |
Quando diluite in queste soluzioni, per ottenere concentrazioni da 0,5 a 0,9 mg/ml, le fleboclisi di TRACRIUM sono stabili, alla luce del giorno, a temperature fino a 30° C.
TRACRIUM può essere diluito anche in acqua per preparazioni iniettabili fino ad ottenere concentrazioni di 0,5 – 0,9 mg/ml, sebbene non se ne raccomandi l’impiego nelle fleboclisi. Tali diluizioni sono stabili per 8 ore a temperature fino a 30° C.
Uso nei neonati
L’uso di Tracrium non è raccomandato nei neonati poiché non vi sono dati sufficienti disponibili (vedere paragrafo 5.1).
Uso nei bambini
Il dosaggio per i bambini oltre 1 mese di vita è lo stesso di quello per gli adulti su una base di mg/kg di peso corporeo.
Uso negli anziani
TRACRIUM può essere utilizzato a dosi standard nei pazienti anziani. Si raccomanda, tuttavia, che la dose iniziale sia la minore possibile e che venga somministrata lentamente.
Uso in pazienti con insufficienza renale o epatica
TRACRIUM può essere utilizzato a dosi standard nei pazienti con insufficienza renale o epatica, ivi inclusa l’insufficienza allo stadio più grave (stadio terminale). Vedere anche paragrafo 5.2.
Uso in pazienti con gravi malattie cardiovascolari
Nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari, la dose iniziale di TRACRIUM deve essere somministrata lentamente nell’arco di 60 secondi.
Uso in Unità di Terapia Intensiva
Dopo l’eventuale somministrazione di una dose iniziale in bolo di 0,3-0,6 mg/kg per iniezione endovenosa, TRACRIUM può essere somministrato per fleboclisi alle dosi di 11-13 mcg/kg/min (0,65-0,78 mg/kg/ora) per mantenere il blocco neuromuscolare. Esiste, in ogni caso, un’ampia variabilità nei pazienti riguardo alle dosi necessarie, che possono variare nel tempo. Le infusioni possono variare da un dosaggio di 4,5 mcg/kg/min a 29,5 mcg/kg/min, ovvero 0,27 mg/kg/h fino a 1,77 mg/kg/h, rispettivamente. I dati disponibili indicano che il fabbisogno di TRACRIUM può aumentare nel corso di una prolungata somministrazione nei reparti di terapia intensiva, più comunemente nei pazienti che sviluppano edemi periferici. Il recupero dal blocco neuromuscolare (TOF>0.75) dopo un’infusione di TRACRIUM non viene influenzato dalla durata della somministrazione. Il recupero spontaneo si verifica in circa 60 minuti. Un range pari a 32-108 min è stato osservato negli studi clinici.
Monitoraggio
DURANTE L’UTILIZZO DI ATRACURIO COME PER TUTTI I BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI AL FINE DI INDIVIDUARE LA DOSE NECESSARIA È RACCOMANDATO IL MONITORAGGIO DELLA FUNZIONE NEUROMUSCOLARE.
04.3 Controindicazioni
Atracurio è controindicato nei pazienti con ipersensibilità verso l’atracurio, cisatracurio, acido benzensolfonico o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
COME AVVIENE PER TUTTI GLI ALTRI BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI, ATRACURIO PARALIZZA I MUSCOLI RESPIRATORI COSÌ COME GLI ALTRI MUSCOLI SCHELETRICI. PERCIÒ ESSO DEVE ESSERE SOMMINISTRATO SOLO DA UN ANESTESISTA O SOTTO LA STRETTA SORVEGLIANZA DI QUEST’ULTIMO, E DEVONO ESSERE DISPONIBILI MEZZI ADEGUATI PER L’INTUBAZIONE ENDOTRACHEALE E LA VENTILAZIONE ARTIFICIALE.
La somministrazione di atracurio può dar luogo a liberazione di istamina, pertanto particolare cautela andrà adottata nel trattamento di pazienti con gravi malattie cardiovascolari che possono essere più sensibili agli effetti di una ipotensione transitoria ed in quelli con qualsiasi precedente nell’anamnesi (ad es. severe reazioni da ipersensibilità verso allergeni multipli e asma) nei quali la liberazione di istamina possa comportare un grosso rischio. In tali pazienti si raccomanda la somministrazione per iniezione endovenosa lenta, in dosi suddivise.
Si deve usare cautela quando si somministra atracurio in pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità ad altri bloccanti neuromuscolari dal momento che è stato riportato un elevato tasso di sensibilità crociata (maggiore del 50%) tra agenti di blocco neuromuscolare (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).
Atracurio nel range di dosaggio raccomandato non ha significative proprietà come bloccante vagale o gangliare. Di conseguenza, atracurio non ha effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca nel range di dosaggio raccomandato e non andrà a contrastare la bradicardia prodotta da molti agenti anestetici o da stimolazione vagale durante l’intervento chirurgico. Rispetto agli altri farmaci miorilassanti, la bradicardia indotta dall’anestesia è quindi più frequente dopo atracurio.
L’atracurio deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con miastenia grave, in altre affezioni neuromuscolari, nella carcinomatosi e nei gravi disordini elettrolitici, nel corso dei quali è stato notato un potenziamento d’azione degli altri agenti non depolarizzanti.
Se come sede di iniezione viene scelta una vena di piccolo calibro, i residui di atracurio devono essere allontanati da quest’ultima dopo l’iniezione introducendo nella vena una piccola quantità di soluzione fisiologica.
L’atracurio è inattivato dal pH elevato e quindi non deve essere miscelato nella stessa siringa con tiopentone o con qualsiasi altro agente alcalino (vedere paragrafi 5.2 e 6.2).
L’atracurio è ipotonico e non deve essere somministrato nella linea di infusione di una trasfusione di sangue.
Qualora venissero somministrati, attraverso lo stesso ago o cannula posti in permanenza, altri farmaci anestetici oltre ad atracurio, è importante che ciascun farmaco venga allontanato introducendo acqua sterile apirogena o soluzione fisiologica.
Come con altri agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, nei pazienti affetti da ustioni si può sviluppare resistenza. Tali pazienti possono richiedere maggiori dosi di atracurio in relazione al tempo trascorso dal momento dell’ustione e all’estensione dell’ustione stessa.
Pazienti in terapia intensiva: quando uno dei metaboliti dell’atracurio, la laudanosina, è somministrata in animali da laboratorio, può determinare ipotensione transitoria e, in alcune specie, effetti di tipo eccitatorio sul SNC. Mentre sono state segnalate delle crisi convulsive in pazienti ricoverati in reparti di terapia intensiva a cui veniva somministrato atracurio, queste non venivano considerate attribuibili né alla laudanosina né all’atracurio anche in casi in cui l’atracurio veniva somministrato in infusione continua per lunghi periodi (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il blocco neuromuscolare provocato da atracurio può essere potenziato dall’uso concomitante di anestetici inalatori, come l’alotano, l’isoflurano e l’enflurano.
In comune con tutti i bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti l’aumento dell’ampiezza del blocco neuromuscolare e/o della sua durata può essere una conseguenza dell’interazione con:
antibiotici, compresi gli aminoglicosidi, i polimixine, spectinomicina, tetracicline, lincomicina, clindamicina e vancomicina;
betabloccanti: propranololo, oxprenololo;
farmaci antiaritmici: calcio antagonisti, lidocaina, procainamide e chinidina;
diuretici: furosemide e potenzialmente mannitolo, diuretici tiazidici e acetazolamide;
chetamina;
sali di litio;
bloccanti gangliari: trimetafano, esametonio
Raramente, alcuni farmaci possono aggravare o smascherare miastenia latente o effettivamente indurre una sindrome miastenica; una maggiore sensibilità all’atracurio sarebbe la conseguenza di tale sviluppo. Tali farmaci comprendono diversi antibiotici, beta-bloccanti (propranololo, oxprenololo), farmaci antiaritmici (procainamide, chinidina), farmaci antireumatici (clorochina, D- penicillamina), trimetafano, clorpromazepina, steroidi, fenitoina e litio.
L’insorgenza di blocco neuromuscolare non depolarizzante rischia di essere ritardata e la durata del blocco ridotta in pazienti che ricevono terapia anticonvulsivante cronica.
La somministrazione di combinazioni di agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti in associazione con atracurio può produrre un certo grado di blocco neuromuscolare superiore a quanto atteso con la somministrazione di una dose totale equipotente di atracurio. Combinazioni diverse di farmaci possono dare effetti sinergici differenti.
Per prolungare l’azione di blocco neuromuscolare di agenti non -depolarizzanti, come atracurio, non si devono somministrare miorilassanti depolarizzanti, come la succinilcolina, perché ciò può dare origine ad un "blocco misto", difficile da risolvere con farmaci anticolinesterasici.
Il trattamento con farmaci anticolinesterasici, comunemente utilizzati nel trattamento della malattia di Alzheimer, come ad esempio il donepezil, può accorciare la durata e ridurre l’entità del blocco neuromuscolare con atracurio.
04.6 Gravidanza e allattamento
Fertilità
Non sono stati condotti studi sulla fertilità. Gravidanza
Sebbene studi su animali abbiano indicato che atracurio non possiede effetti sfavorevoli sullo sviluppo fetale, tuttavia, come avviene per tutti i bloccanti neuromuscolari, in gravidanza esso dovrebbe essere utilizzato con precauzione.
L’atracurio può essere impiegato per mantenere il blocco neuromuscolare durante il taglio cesareo, dal momento che non oltrepassa la placenta in quantità clinicamente significativa.
Dovrà essere comunque considerata la possibilità di insorgenza di depressione respiratoria nel neonato.
Allattamento
Non è noto se l’atracurio sia escreto nel latte materno.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Questa precauzione non è rilevante per l’uso di atracurio. L’atracurio viene sempre utilizzato in combinazione con un anestetico per via sistemica e quindi ci si deve attenere alle usuali precauzioni relative allo svolgimento di attività dopo anestesia generale.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistema, organo, classe e frequenza.
Le frequenze sono definite come: molto comune (1/10), comune (1/100 e <1/10), non comune (1/1.000 e <1/100), raro (1/10.000 e <1/1.000), molto raro (<1/10.000). Frequenze molto comuni, comuni e non comuni sono state determinate dai dati degli studi clinici. Frequenze rare e molto rare sono derivate generalmente da dati spontanei. La frequenza “non noto” è stata applicata a quelle reazioni in cui la frequenza non poteva essere stimata dai dati disponibili.
Dati da studi clinici
Patologie vascolari
Gli eventi che sono stati attribuiti al rilascio di istamina sono indicati con un asterisco *. Comune: Ipotensione (lieve, transitoria)*, arrossamento cutaneo
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Gli eventi che sono stati attribuiti al rilascio di istamina sono indicati con un asterisco *. Non comune: Broncospasmo*
Dati post-marketing
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: Reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi che eccezionalmente hanno dato luogo ad arresto cardiaco (tutti i casi segnalati hanno risposto positivamente al trattamento rianimativo d’emergenza).
Nei pazienti che hanno ricevuto atracurio in associazione con uno o più agenti anestetici sono state riportate molto raramente reazioni anafilattoidi o anafilattiche gravi.
Patologie del sistema nervoso
Non note: Attacchi epilettici
Sono stati riportati attacchi epilettici in pazienti ricoverati nelle unità di terapia intensiva che hanno ricevuto atracurio in concomitanza con numerosi altri agenti. Questi pazienti in genere avevano una o più condizioni mediche che li predisponevano agli attacchi epilettici (es. trauma cranico, edema cerebrale, encefalite virale, encefalopatia ipossica, uremia). Non è stata stabilita una relazione causale con la laudanosina. Negli studi clinici non risultano correlazioni tra concentrazioni plasmatiche di laudanosina e il verificarsi di attacchi epilettici.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro Orticaria
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Non note: Miopatie, debolezza muscolare
Sono stati riportati casi di debolezza muscolare e/o miopatia a seguito dell’uso prolungato di rilassanti muscolari in pazienti gravemente ammalati ricoverati nelle unità di terapia intensiva. La maggior parte dei pazienti era contemporaneamente in trattamento con corticosteroidi. Questi eventi non sono stati osservati frequentemente in associazione con atracurio e non è stata stabilita una relazione causale.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni
La paralisi muscolare prolungata e le sue conseguenze sono i principali segni di sovradosaggio.
Trattamento
È essenziale mantenere la pervietà delle vie aeree con ventilazione artificiale assistita fino a quando la respirazione spontanea sia adeguata. Sarà necessaria la sedazione completa dal momento che la coscienza non viene compromessa.
Il recupero può essere accelerato dalla somministrazione di agenti anticolinesterasici accompagnato da atropina o glicopirrolato, una volta accertata la presenza di recupero spontaneo.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: miorilassanti ad azione periferica. Codice ATC: M03AC04 . L’atracurio besilato, agisce a livello della giunzione neuromuscolare antagonizzando con meccanismo competitivo l’azione dell’acetilcolina sui recettori colinergici della membrana post-sinaptica, causando blocco neuromuscolare.
Esso non ha effetti sulla pressione endooculare, il che lo rende idoneo all’impiego in chirurgia oftalmica.
Studi condotti sull’ipertermia maligna in animali sensibili (suini) e studi clinici in pazienti suscettibili di ipertermia maligna indicano che l’atracurio non innesca questa sindrome.
Popolazione pediatrica
Nei neonati dati di letteratura limitati suggeriscono la variabilità nel tempo di inizio e la durata d’azione di atracurio in questa popolazione rispetto ai bambini (vedere paragrafo 4.2).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Metabolismo
L’atracurio viene degradato in metaboliti inattivi principalmente attraverso un meccanismo spontaneo di decomposizione non-enzimatica definito "eliminazione Hoffmann" che avviene a pH e temperatura fisiologici, e attraverso idrolisi degli esteri catalizzata da esterasi non specifiche.
Prove effettuate utilizzando il plasma di pazienti con bassi livelli di pseudocolinesterasi hanno evidenziato che l’inattivazione di atracurio procede invariata.
Variazioni del pH plasmatico e della temperatura corporea, entro i limiti fisiologici, non modificano significativamente la durata d’azione di atracurio. Tuttavia, poichè un pH elevato inattiva l’atracurio, questo non deve essere miscelato nella stessa siringa con tiopentone o con qualsiasi altro agente alcalino (vedere paragrafi 4.4 e 6.2).
Eliminazione
La fine del blocco neuromuscolare provocato da atracurio è indipendente dalla metabolizzazione ed escrezione del composto da parte del fegato o dei reni. La sua durata d’azione non è verosimilmente modificata da insufficienza della funzione renale, epatica o circolatoria.
L’emivita di eliminazione di atracurio è pari a circa 20 minuti, ed il volume di distribuzione è di 0,16L/Kg. L’atracurio è legato alle proteine plasmatiche per l’82%.
Popolazioni speciali di pazienti
L’emofiltrazione e la diafiltrazione influiscono solo minimamente sui livelli plasmatici dell’atracurio e dei suoi metaboliti, inclusa la laudanosina. Non sono noti gli effetti né dell’emodialisi né dell’emoperfusione sui livelli plasmatici dell’atracurio e dei suoi metaboliti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
L’Atracurio è stato valutato in tre test di mutagenesi a breve termine. Non è stato mutageno nel test in vitro della salmonella Ames a concentrazioni fino a 1000 microgrammi/piastra né con un test su midollo osseo di topo in vivo fino alle dosi che hanno indotto il blocco neuromuscolare.
In un secondo test in vitro, su cellule di linfoma di topo, effetti mutageni non sono stati osservati fino a dosi di 60 microgrammi/ml che hanno provocato la morte fino al 50% delle cellule trattate. Un’azione moderatamente mutagena si è vista a concentrazioni di 80 microgrammi/ml in assenza di un agente metabolizzante e un’azione debolmente mutagena a concentrazioni molto elevate (1200 microgrammi/ml) quando sono stati aggiunti enzimi metabolizzanti. Ad entrambe le concentrazioni oltre l’80% delle cellule sono state uccise.
Cancerogenesi
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Soluzione di acido benzensolfonico al 32% p/v q.b. a pH 3,2-3,7; acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
L’atracurio non deve essere miscelato nella stessa siringa con Tiopentale o qualsiasi sostanza alcalina poiché l’elevato pH lo rende inattivo.
06.3 Periodo di validità
18 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2° C e 8° C. Proteggere dalla luce.
Non congelare.
Le fiale aperte e non utilizzate devono essere scartate.
06.5 Natura e contenuto della confezione
5 fiale da 2,5 ml contenenti ognuna 25 mg di atracurio besilato 5 fiale da 5,0 ml contenenti ognuna 50 mg di atracurio besilato
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Wellcome Foundation Ltd. Brentford – Gran Bretagna. Rappresentante legale e di venditaGlaxoSmithKline S.p.A. – Verona
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
TRACRIUM 25 mg/2,5 ml Soluzione Iniettabile per uso endovenoso – 5 fiale: A.I.C. n. 026519013 TRACRIUM 50 mg/5 ml Soluzione Iniettabile per uso endovenoso – 5 fiale: A.I.C. n. 026519025
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Luglio 1987 / Agosto 2008
10.0 Data di revisione del testo
24 maggio 2013