Actilyse Iniettabile
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Actilyse Iniettabile: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Actilyse 2 mg polvere per soluzione iniettabile e per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
flaconcino di polvere contiene:
mg di alteplase (corrispondenti a 1.160.000 UI) Alteplase è prodotto con la tecnica del DNA ricombinante utilizzando la linea cellulare dell’ovaio dell’hamster cinese. L’attività specifica della sostanza di riferimento interna di alteplase è di 580.000 UI/mg. Ciò è stato confermato dal confronto con il secondo standard internazionale dell’OMS per t-PA. L’attività specifica di alteplase ha un valore compreso tra 522.000 e 696.000 UI/mg. Ogni flaconcino ricostituito fornisce 2 mg di alteplase.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per soluzione iniettabile e per infusione.
La polvere si presenta come un liofilizzato da incolore a giallo chiaro. La preparazione ricostituita è una soluzione trasparente, da incolore a giallo chiaro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento trombolitico di cateteri venosi centrali occlusi, inclusi quelli utilizzati per emodialisi Il flaconcino da 2 mg è la sola confezione di alteplase raccomandata per l’uso in questa indicazione.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Actilyse deve essere somministrato il più precocemente possibile dopo l’occlusione. Seguire le seguenti linee guida per il dosaggio.
Posologia
Una dose di alteplase fino a 2 mg instillata in un catetere venoso centrale occluso fino a 2 volte per ogni occlusione può essere utilizzata per ripristinare la funzionalità di accessi, cateteri a lume singolo e multiplo inclusi quelli utilizzati per emodialisi, non funzionanti a causa di occlusione trombotica.
Per l’utilizzo in questa indicazione si raccomanda la ricostituzione fino ad una concentrazione finale di alteplase pari a 1 mg per ml. Nei pazienti con peso corporeo di 30 kg o più, deve essere instillata una dose totale fino a 2 mg di alteplase in 2 ml di soluzione ricostituita nel catetere venoso centrale occluso.
Nei pazienti di peso inferiore a 30 kg il volume di soluzione ricostituita da instillare nel catetere venoso centrale occluso deve corrispondere al 110% del volume del lume interno del catetere. La dose totale di alteplase per ogni instillazione non deve superare i 2 mg. Cioè per un catetere con volume interno di 1,0 ml la dose totale di Actilyse deve essere di 1,1 mg in un volume di 1,1 ml.
Ripetizione della somministrazione
Se la funzionalità del catetere venoso centrale occluso non è ristabilita entro 120 minuti dopo la prima dose, si può instillare una seconda dose di pari quantità.
Popolazione pediatrica
La popolazione pediatrica rientra nello schema posologico generale descritto sopra.
Metodo di pulizia del catetere
La soluzione ricostituita deve essere instillata nel catetere venoso centrale occluso ed è intesa per usoimmediato.
Solo i flaconcini da 2 mg di alteplase sono indicati per l’uso in questa indicazione. Per le istruzioni sulla ricostituzione del prodotto prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Ricostituire il contenuto di un flaconcino per iniezione a concentrazione finale di 1 mg di alteplase per ml. Per i cateteri con un volume del lume superiore a 2 ml, la soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita con una soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) fino al volume desiderato. Cioè per un catetere con volume interno di 2,5 ml la dose totale di Actilyse deve essere di 2,0 mg in un volume di 2,5 ml.
Instillare la dose appropriata di Actilyse nel catetere venoso centrale occluso.
Dopo 30 minuti di tempo di permanenza, valutare la funzionalità del catetere provando ad aspirare il sangue. Se il catetere è pervio, leggere lo step 6. Se il catetere è occluso, leggere lo step 4.
Dopo 120 minuti, valutare la funzionalità del catetere provando ad aspirare il sangue ed il contenuto del catetere. Se il catetere è pervio, leggere lo step 6. Se il catetere fosse occluso, leggere lo step 5.
Se la funzionalità del catetere non viene ristabilita dopo la prima dose, può essere instillata una seconda dose di pari quantità. Ripetere la procedura dallo step 1. Se dopo la seconda dose di alteplase la funzionalità del catetere non è stata ristabilita, prendere in considerazione la sostituzione del catetere.
Se la funzionalità del catetere è stata ristabilita, aspirare 4-5 ml di sangue nei pazienti che pesano 10 kg o più o 3 ml nei pazienti con peso corporeo inferiore a 10 kg per rimuovere Actilyse e il coagulo residuo e irrigare delicatamente il catetere con una soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Si deve scegliere con attenzione la confezione appropriata di alteplasein accordo all’utilizzo previsto. Il flaconcino da 2 mg di alteplase non è indicato per l’uso nell’infarto miocardico acuto, nell’embolia polmonare acuta o nell’ictus ischemico acuto (a causa del rischio di sottodosaggio massivo). Solo i flaconcini da 20 o 50 mg sono indicati per l’uso in tali indicazioni.
Instillazione concomitante di eparina
L’instillazione concomitante di eparina con alteplase non ha dimostrato di migliorare la velocità di ripresa della funzionalità del catetere e non è raccomandata. Se l’eparina è considerata necessaria per prevenire la riocclusione, deve essere instillata separatamente dopo che la funzionalità del catetere sia stata ristabilita.
Danno alle pareti vascolari e collasso dei cateteri
Il cattivo funzionamento del catetere può essere causato da una varietà di condizioni diverse dalla formazione di trombi, come il mal posizionamento del catetere, deterioramento meccanico, costrizione da parte di una sutura, deposito di lipidi o di precipitato di medicinali all’interno del lume del catetere. A causa del rischio di danno alle pareti vascolari o di collasso dei cateteri a parete morbida, non si deve effettuare un’aspirazione vigorosa durante i tentativi di risolvere l’occlusione del catetere. Quando alteplase viene instillato nel catetere, deve essere evitata un’eccessiva pressione, poiché può causare la rottura del catetere o l’espulsione del coagulo nella circolazione.
É necessaria particolare cautela se per l’applicazione sono utilizzate siringhe di piccolo volume (≤1 ml), specialmente se sono utilizzati cateteri di piccolo volume, come avviene tipicamente nella popolazione pediatrica.
Sanguinamento
Il sanguinamento è la reazione avversa più frequente associata a tutti i trombolitici in tutte le indicazioni approvate. Alteplase non è stato studiato in pazienti con cateteri occlusi noti per essere a rischio di eventi di sanguinamento che possono essere associati all’uso di trombolitici. É necessaria cautela nei pazienti con sanguinamento interno in corso o che abbiano affrontato una qualsiasi delle seguenti condizioni nelle 48 ore prima dell’inizio dell’installazione: intervento chirurgico, parto, biopsia percutanea di un organo o dei tessuti profondi o iniezione in vasi non comprimibili. Inoltre è necessaria cautela nei pazienti con trombocitopenia, altri disturbi emostatici (inclusi quelli conseguenti a grave malattia epatica o renale) o qualsiasi condizione per cui il sanguinamento costituisca un rischio significativo o possa essere particolarmente difficoltoso da gestire a causa della sua localizzazione, o nei pazienti ad elevato rischio di complicazioni emboliche (ad es. trombosi venosa nella regione del catetere). Morte e disabilità permanente sono state riportate in pazienti in cui si sia verificato ictus ed altri episodi di grave sanguinamento durante il trattamento con dosi farmacologiche di trombolitico. Qualora il sanguinamento grave si verifichi in una regione critica (ad es. intracranica, gastrointestinale, retroperitoneale, pericardica) il trattamento con alteplase deve essere interrotto ed il medicinale rimosso dal catetere.
L’utilizzo di alteplase in pazienti i cui cateteri siano occlusi da trombi infetti può determinare il rilascio di microorganismi nella circolazione sistemica e portare a sepsi. Come in tutte le procedure di cateterizzazione, si deve prestare attenzione per mantenere le condizioni asettiche ed instaurare un trattamento antibiotico appropriato come necessario.
Ipersensibilità:
La formazione di anticorpi in pazienti che ricevono una o più dosi di alteplase per il ripristino di cateteri venosi centrali occlusi non è stata studiata. Le reazioni di ipersensibilità associate all’instillazione di alteplase possono essere causate dal principio attivo alteplase o da uno qualsiasi degli eccipienti .
Qualora si sviluppi una reazione di ipersensibilità severa, sospendere l’instillazione ed adottare immediatamente opportuna terapia.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi formali di interazione con Actilyse.
Medicinali che influenzano la coagulazione / funzione piastrinica
Il rischio di emorragie aumenta se vengono somministrati derivati cumarinici, anticoagulanti orali, inibitori dell’aggregazione piastrinica, eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare (LMWH) o altri farmaci che inibiscono la coagulazione (prima, durante o entro le prime 24 ore dopo il trattamento con Actilyse).
ACE inibitori
Il trattamento concomitante con ACE inibitori può aumentare il rischio di reazioni di ipersensibilità.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati sull’impiego di alteplase in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi preclinici effettuati con alteplase a dosi superiori a quelle umane hanno mostrato immaturità fetale e/o embriotossicità, secondarie all’attività farmacologica nota del medicinale. Alteplase non è considerato teratogeno (vedere paragrafo 5.3).
Nei casi di malattia acuta e pericolosa per la vita i benefici attesi devono essere valutati rispetto ai potenziali rischi.
Allattamento
Non è noto se alteplase sia escreto nel latte materno ed esistono informazioni insufficienti sull’escrezione di alteplase nel latte di animali.
Quando Actilyse è utilizzato in donne che stanno allattando bisogna esercitare cautela e decidere se l’allattamento debba essere sospeso per le prime 24 ore successive all’uso di Actilyse.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità associati all’uso di Actilyse. Gli studi preclinici effettuati con alteplase non hanno mostrato effetti avversi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non pertinente.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse di seguito elencate sono classificate per frequenza e classe di organi e sistemi. La frequenza è definita in accordo alla seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Negli studi clinici sul trattamento dei cateteri occlusi con Actilyse sono state osservate le seguenti reazioni avverse:
| Classe | Reazione avversa |
|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | |
| non comune | sepsi |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| non comune | complicazioni correlate al catetere |
| raro | piressia |
Con la somministrazione sistemica di alteplase (cioè ad alte dosi nelle indicazioni tromboemboliche), sono state riportate le seguenti reazioni avverse dose-indipendenti:
| Disturbi del sistema immunitario | |
|---|---|
| raro |
reazioni di ipersensibilità (es. eruzione cutanea, orticaria, broncospasmo, angioedema, ipotensione, shock)* |
| molto raro | anafilassi grave |
* Vedere paragrafi 4.4 e 4.5.
In linea di massima, tutti gli effetti indesiderati riscontrati con l’uso sistemico di Actilyse (utilizzando i flaconcini da 20 o 50 mg di alteplase, vedere i rispettivi RCP) possono verificarsi anche durante il trattamento dei cateteri occlusi nei casi in cui Actilyse (2 mg di alteplase) raggiunga la circolazione sistemica (ad es. emorragia, embolia, reazioni di ipersensibilità, diminuzione della pressione sanguigna, nausea, vomito, aumento della temperatura corporea). Tuttavia i dati farmacocinetici indicano che non si raggiungono concentrazioni plasmatiche fisiologicamente rilevanti utilizzando questo dosaggio.
Invece i disturbi del sistema immunitario possono essere considerati dose-indipendenti e pertanto sono stati tratti dalla somministrazione sistemica; tuttavia non sono stati osservati disturbi del sistema immunitario negli studi clinici con Actilyse da 2 mg.
Popolazione pediatrica
Sulla base dei dati degli studi clinici, il profilo di sicurezza per l’uso nei bambini è paragonabile a quello osservato negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite i sistemi nazionali di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Nonostante la relativa fibrino-specificità, si può verificare in caso di sovradosaggio una riduzione clinicamente significativa del fibrinogeno e di altri componenti emocoagulativi.
Terapia
Nella maggior parte dei casi è sufficiente attendere la rigenerazione fisiologica di questi fattori una volta terminata la terapia con Actilyse. Tuttavia qualora si verifichi una grave emorragia, si raccomanda l’infusione di plasma congelato fresco e, se necessario, possono essere somministrati antifibrinolitici sintetici.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agente antitrombotico, codice ATC: B01AD02 Meccanismo d’azione Alteplase è un attivatore tissutale umano ricombinante del plasminogeno, una glicoproteina che attiva il plasminogeno direttamente in plasmina. Quando viene somministrato per via endovenosa, alteplase rimane relativamente inattivo nel sistema circolatorio. Una volta legato alla fibrina, è attivato, inducendo la conversione di plasminogeno in plasmina che porta alla dissoluzione del coagulo di fibrina.
Effetti farmacodinamici
A causa della sua fibrinospecificità relativa, alteplase a una dose di 100 mg provoca una riduzione modesta dei livelli di fibrinogeno circolante a circa il 60 % a 4 ore, che ritornano generalmente a oltre l’80 % dopo 24 ore. Plasminogeno e alfa-2-antiplasmina diminuiscono rispettivamente a circa il 20 % e 35 % dopo 4 ore e aumentano di nuovo a oltre l’80 % a 24 ore. Una marcata e prolungata diminuzione del livello di fibrinogeno circolante è stata osservata solo in pochi pazienti.
Efficacia e sicurezza clinica
Cateteri venosi centrali occlusi, inclusi quelli utilizzati per emodialisi
In due studi clinici più di 1.100 pazienti principalmente adulti con cateteri venosi centrali funzionanti in modo improprio sono stati trattati con alteplase. La percentuale di ripristino della funzionalità del catetere era compresa tra 74% e 77% dopo una dose e tra 87% e 90% dopo due dosi di alteplase. In studi effettuati con cateteri per emodialisi utilizzando il tempo di permanenza compreso tra ≥ 2 ore e la dialisi successiva sono state riportate percentuali di recupero confrontabili.
Popolazione pediatrica
In uno studio effettuato su 310 bambini la percentuale totale di recupero della funzionalità del catetere era pari all’83% dopo fino a due dosi di alteplase ed era simile a quella osservata negli adulti. Un totale di 432 pazienti di età inferiore a 17 anni ha ricevuto una dose fino a 2 mg di alteplase per un massimo di due somministrazioni in studi pivotal di clearance del catetere. I risultati complessivi di sicurezza ed efficacia erano simili nei pazienti pediatrici e in quelli adulti.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Alteplase è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno ed è metabolizzato prevalentemente a livello epatico (clearance plasmatica 550-680 ml/min). In condizioni fisiologiche, la maggior parte di alteplase in circolo è legata a inibitori. La clearance epatica di alteplase non è ostacolata dalla presenza di altre proteine, inclusi inibitori di alteplase. I complessi di alteplase e dei suoi inibitori sono eliminati come alteplase libero. La rilevante emivita plasmatica talfa è di 4-5 minuti: dopo 20 minuti è presente nel plasma meno del 10% della quantità iniziale. Per quanto riguarda la quantità rimanente in un compartimento profondo, è stata misurata una emivita tbeta di circa 40 minuti.
Quando alteplase è instillato per ristabilire la funzionalità di cateteri venosi centrali occlusi nel rispetto delle istruzioni, non è atteso che i livelli di alteplase circolanti nel plasma raggiungano concentrazioni farmacologiche. In seguito a somministrazione di una dose di 2 mg di alteplase in bolo direttamente nella circolazione sistemica (piuttosto che nel catetere), si prevede che la concentrazione di alteplase in circolo torni a livelli non rilevabili entro 30-60 minuti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi di tossicità subcronica effettuati su ratto e scimmie marmoset non sono stati osservati effetti indesiderati inattesi. Nei test di mutagenesi non è stato osservato potenziale mutageno.
Negli animali in gravidanza non sono stati osservati effetti teratogeni dopo infusione endovenosa di dosi farmacologicamente efficaci. Nei conigli l’embriotossicità (embrioletalità, ritardo della crescita) è stata indotta da dosi superiori a 3 mg/kg/giorno. Nei ratti trattati con dosi fino a 10 mg/kg/giorno non sono stati osservati effetti sullo sviluppo peri-postnatale o sui parametri di fertilità.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Polvere: Arginina Acido fosforico (per aggiustamento del pH) Polisorbato 80
06.2 Incompatibilità
La soluzione ricostituita può essere diluita con soluzione iniettabile sterile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) fino a una concentrazione minima di 0,2 mg di alteplase per ml dato che non si può escludere il presentarsi di torbidità nella soluzione ricostituita.
Un’ ulteriore diluizione, l’uso di acqua per preparazioni iniettabili per la diluizione o in generale, l’uso di soluzioni di carboidrati per infusione, ad es. destrosio, non sono raccomandati per l’aumentata formazione di torbidità nella soluzione ricostituita.
Actilyse non deve essere miscelato con altri medicinali (neanche con eparina).
06.3 Periodo di validità
Flaconcini non aperti 3 anni
Soluzione ricostituita
È stato dimostrato che la soluzione ricostituita è stabile per 24 ore a 2°C – 8°C e per 8 ore a 25°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2°C – 8 °C.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Polvere: Flaconcini di vetro sterile da 2 ml, con tappo in gomma butile grigia siliconata sterile, sigillati con capsula di alluminio/plastica flip-off.
Confezioni: 5 flaconcini contenenti 93 mg di polvere per soluzione iniettabile e per infusione
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il flaconcino da 2 mg di alteplase non è indicato per l’uso nell’infarto miocardico, nell’embolia polmonare acuta o nell’ictus ischemico acuto (a causa del rischio di sottodosaggio massivo). Solo i flaconcini da 20 o 50 mg sono indicati per l’uso in tali indicazioni.
Il flaconcino da 2 mg (fornito con una eccedenza ) viene disciolto con 2,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili per ottenere una concentrazione finale di 1 mg di alteplase per ml.
<.. image removed ..> <.. image removed ..> Istruzioni per la ricostituzione di Actilyse
| 1 | Ricostituire subito prima della somministrazione. | |
|---|---|---|
| 2 | Rimuovere il tappo protettivo del flaconcino contenente Actilyse sostanza secca sollevandolo con il pollice. | |
| 3 | Strofinare la parte superiore in gomma del flaconcino con una salviettina imbevuta d’alcool. | <.. image removed ..> |
| 4 | Aspirare 2,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili mediante una siringa con un’adeguata precisione di misura in condizioni asettiche. | Acqua sterile per preparazioni iniettabili |
| 5 | Trasferire i 2,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino di Actilyse introducendo l’ago verticalmente nel centro del tappo in gomma e dirigendo il flusso del diluente nella polvere. | <.. image removed ..> |
|---|---|---|
| 6 |
Prendere il flaconcino contenente Actilyse ricostituito e ruotarlo delicatamente per sciogliere l’eventuale polvere rimanente, ma non agitarlo in quanto può formarsi della schiuma. Se sono presenti bolle, lasciare la soluzione riposare per alcuni minuti per permettere loro di scomparire. |
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| 7 |
La soluzione ricostituita contiene 1 mg/ml di alteplase. Deve essere trasparente e da incolore a giallo chiaro e non deve contenere particelle. |
|
| 8 | Prelevare la quantità necessaria usando un ago e una siringa. | <.. image removed ..> |
|---|---|---|
| 9 |
Usare immediatamente. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. |
|
La soluzione ricostituita deve quindi essere instillata nel catetere venoso centrale occluso. Può essere ulteriormente diluita con una soluzione sterile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per preparazioni iniettabili fino ad una concentrazione minima di 0,2 mg/ml dato che non si può escludere il presentarsi di torbidità nella soluzione ricostituita. Una ulteriore diluizione della soluzione ricostituita da 1 mg/ml con acqua sterile per preparazioni iniettabili o in generale, l’uso di soluzioni di carboidrati per infusione, ad es. destrosio, non è raccomandato per l’aumentata formazione di torbidità nella soluzione ricostituita. Actilyse non deve essere miscelato ad altri medicinali nello stesso catetere (neanche con eparina).
Per le incompatibilità vedere paragrafo 6.2.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Vezza d’Oglio, 3 20139 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n°026533099 “2 mg polvere per soluzione iniettabile e per infusione” 5 flaconcini in vetro da 2 mg polvere.
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
17.07.2019 / 01.10.2015
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 21/04/2023