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Carbossimaltosio Ferrico Mylan
Carbossimaltosio Ferrico Mylan
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Carbossimaltosio Ferrico Mylan: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Carbossimaltosio Ferrico Mylan 50 mg ferro/mL dispersione iniettabile/per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un mL di dispersione contiene carbossimaltosio ferrico corrispondente a 50 mg di ferro. Ogni flaconcino da 2 mL contiene carbossimaltosio ferrico corrispondente a 100 mg di ferro.
Ogni flaconcino da 10 mL contiene carbossimaltosio ferrico corrispondente a 500 mg di ferro. Ogni flaconcino da 20 mL contiene carbossimaltosio ferrico corrispondente a 1 000 mg di ferro.
Eccipiente con effetto noto
Un mL di dispersione contiene fino a 5,5 mg (0,24 mmol) di sodio, vedere paragrafo 4.4. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Dispersione iniettabile/per infusione.
Dispersione acquosa non trasparente, di colore marrone scuro. pH compreso tra 5 e 7.
Osmolalità tra 280 mOsmol/Kg e 385 mOsmol/Kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Carbossimaltosio Ferrico Mylan è indicato per il trattamento della carenza di ferro, quando (vedere paragrafo 5.1): i preparati a base di ferro per via orale sono inefficaci.
i preparati a base di ferro per via orale non possono essere usati.
si ravvisa la necessità clinica di una rapida disponibilità di ferro.
La diagnosi della carenza di ferro deve essere effettuata sulla base dei test di laboratorio.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità durante e dopo ogni somministrazione di Carbossimaltosio Ferrico Mylan.
Carbossimaltosio Ferrico Mylan deve essere somministrato solamente nel caso in cui sia immediatamente disponibile personale qualificato per valutare e gestire le reazioni anafilattiche, in una struttura dove possono essere garantite apparecchiature complete per la rianimazione. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per monitorare le reazioni avverse per almeno 30 minuti dopo ogni somministrazione di Carbossimaltosio Ferrico Mylan (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
La posologia di Carbossimaltosio Ferrico Mylan segue un approccio graduale: [1] determinazione del fabbisogno individuale di ferro, [2] calcolo e somministrazione della(e) dose(i) di ferro e [3] valutazioni dopo la reintegrazione di ferro. Questi passaggi sono illustrati qui di seguito: Passaggio 1: Determinazione del fabbisogno di ferro
Il fabbisogno individuale di ferro per la reintegrazione con Carbossimaltosio Ferrico Mylan è determinato in base al peso corporeo e al livello di emoglobina (Hb) del paziente. Per la determinazione del fabbisogno totale di ferro, fare riferimento alla Tabella 1. Potrebbero essere necessarie 2 dosi per reintegrare il fabbisogno totale di ferro; vedere il passaggio 2 per le dosi massime individuali di ferro. La carenza di ferro deve essere confermata da test di laboratorio, come indicato al paragrafo 4.1.
Tabella 1: Determinazione del fabbisogno totale di ferro.
| Hb | Peso corporeo del paziente | |||
|---|---|---|---|---|
| g/dL | mmol/L | inferiore a 35 kg | da 35 kg a <70 kg | 70 kg e oltre |
| < 10 | < 6,2 | 30 mg/kg di peso corporeo | 1 500 mg | 2 000 mg |
| da 10 a < 14 |
da 6,2 a < 8,7 |
15 mg/kg di peso corporeo | 1 000 mg | 1 500 mg |
| ≥14 | ≥ 8,7 | 15 mg/kg di peso corporeo | 500 mg | 500 mg |
Passaggio 2: Calcolo e somministrazione della(e) dose(i) massima(e) individuale(i) di ferro In base al fabbisogno totale di ferro determinato sopra, devono essere somministrate la(e) dose(i) appropriata(e) di Carbossimaltosio Ferrico Mylan tenendo conto di quanto segue: Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 14 anni
Una singola somministrazione di Carbossimaltosio Ferrico Mylan non deve superare:
15 mg di ferro/kg di peso corporeo (per la somministrazione mediante iniezione endovenosa) o 20 mg di ferro/kg di peso corporeo (per la somministrazione mediante infusione endovenosa) 1 000 mg di ferro (20 mL di Carbossimaltosio Ferrico Mylan)
La dose massima cumulativa raccomandata di Carbossimaltosio Ferrico Mylan è 1 000 mg di ferro (20 mL di Carbossimaltosio Ferrico Mylan) alla settimana. Se il fabbisogno totale di ferro è maggiore, la somministrazione di una dose aggiuntiva deve avvenire a distanza di almeno 7 giorni dalla prima dose.
Bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 13 anni
Una singola somministrazione di Carbossimaltosio Ferrico Mylan non deve superare:
15 mg di ferro/kg di peso corporeo
750 mg di ferro (15 mL di Carbossimaltosio Ferrico Mylan)
La dose massima cumulativa raccomandata di Carbossimaltosio Ferrico Mylan è 750 mg di ferro (15 mL di Carbossimaltosio Ferrico Mylan) alla settimana. Se il fabbisogno totale di ferro è maggiore, la somministrazione di una dose aggiuntiva deve avvenire a distanza di almeno 7 giorni dalla prima dose.
Passaggio 3: Valutazioni dopo la reintegrazione di ferro
Il medico deve eseguire una rivalutazione in base alle condizioni del singolo paziente. Il livello di Hb deve essere rivalutato ad almeno 4 settimane dopo l’ultima somministrazione di Carbossimaltosio Ferrico Mylan in modo da garantire un tempo adeguato per l’eritropoiesi e l’utilizzo del ferro. Nel caso in cui il paziente richiede un’ulteriore reintegrazione di ferro, è necessario ricalcolare il fabbisogno di ferro (vedere Passaggio 1).
Bambini di età inferiore a 1 anno
L’efficacia e la sicurezza di Carbossimaltosio Ferrico Mylan non sono state studiate nei bambini di età inferiore a 1 anno. Pertanto, l’uso di questo medicinale non è raccomandato nei bambini in questa fascia d’età.
Pazienti con malattia renale cronica emodialisi-dipendente
Negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 14 anni, non si deve superare una singola dose massima giornaliera di 200 mg di ferro nei in pazienti con malattia renale cronica emodialisi-dipendente (vedere anche paragrafo 4.4).
Nei bambini di età compresa tra 1 e 13 anni affetti da malattia renale cronica che necessitano di emodialisi, l’efficacia e la sicurezza di Carbossimaltosio Ferrico Mylan non sono state studiate. Questo medicinale non è pertanto raccomandato per l’uso nei bambini di età compresa tra 1 e 13 anni affetti da malattia renale cronica che necessitano emodialisi.
Modo di somministrazione
Carbossimaltosio Ferrico Mylan deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa: mediante iniezione o
mediante infusione o
durante una seduta di emodialisi non diluito direttamente nell’ingresso venoso del dializzatore.
Carbossimaltosio Ferrico Mylan non deve essere somministrato per via sottocutanea o intramuscolare.
Iniezione endovenosa
Carbossimaltosio Ferrico Mylan può essere somministrato mediante iniezione endovenosa utilizzando una dispersione non diluita. Negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 14 anni, la dose singola massima è 15 mg di ferro/kg di peso corporeo, ma non deve superare 1 000 mg di ferro. Nei bambini di età compresa tra 1 e 13 anni, la dose singola massima è 15 mg di ferro/kg di peso corporeo, ma non deve superare 750 mg di ferro. Le velocità di somministrazione sono riportate nella Tabella 2: Tabella 2: Velocità di somministrazione di Carbossimaltosio Ferrico Mylan per iniezione endovenosa
| Volume di Carbossimaltosio Ferrico Mylan richiesto | Dose di ferro equivalente |
Velocità di somministrazione/Tempo di somministrazione minimo |
|---|---|---|
| da 2 a 4 mL | da 100 a 200 mg | Nessun tempo minimo prescritto |
| da > 4 a 10 mL | da > 200 a 500 mg | 100 mg di ferro/min |
| da > 10 a 20 mL | da > 500 a 1 000 mg | 15 minuti |
Infusione endovenosa
Carbossimaltosio Ferrico Mylan può essere somministrato mediante infusione endovenosa; in questo caso deve essere diluito. Negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 14 anni, la dose singola massima è 20 mg di ferro/kg di peso corporeo, ma non deve superare 1 000 mg di ferro. Nei bambini di età compresa tra 1 e 13 anni, la dose singola massima è 15 mg di ferro/kg di peso corporeo, ma non deve superare 750 mg di ferro.
Per infusione, Carbossimaltosio Ferrico Mylan deve essere diluito esclusivamente in una soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9% m/V come mostrato nella Tabella 3. Nota: per ragioni di stabilità, Carbossimaltosio Ferrico Mylan non deve essere diluito a concentrazioni inferiori a 2 mg di ferro/mL (escluso il volume della dispersione di carbossimaltosio ferrico). Per ulteriori istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Tabella 3: Piano di diluizione di Carbossimaltosio Ferrico Mylan per infusione endovenosa
|
Volume di Carbossimaltosio Ferrico Mylan richiesto |
Dose di ferro equivalente |
Quantità massima di soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9% m/V |
Tempo minimo di somministrazione |
|---|---|---|---|
| da 2 a 4 mL | da 100 a 200 mg | 50 mL | Nessun tempo minimo prescritto |
| da > 4 a 10 mL | da > 200 a 500 mg | 100 mL | 6 minuti |
| da > 10 a 20 mL | da > 500 a 1 000 mg | 250 mL | 15 minuti |
04.3 Controindicazioni
L’uso di Carbossimaltosio Ferrico Mylan è controindicato in caso di: Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Nota ipersensibilità grave ad altri prodotti a base di ferro per uso parenterale.
Anemia non attribuibile a carenza di ferro, ad es. altra anemia microcitica.
Evidenza di sovraccarico di ferro o disturbi dell’utilizzo del ferro.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Reazioni di ipersensibilità
Preparazioni a base di ferro somministrate per via parenterale possono causare reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche gravi e potenzialmente fatali. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità anche dopo dosi di complessi a base di ferro per usoparenterale già somministrate in precedenza e senza incidenti. Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità che sono progrediti fino alla sindrome di Kounis (arteriospasmo coronarico allergico acuto che può provocare infarto miocardico, vedere paragrafo 4.8).
Il rischio aumenta per i pazienti con allergie note comprese allergie ai farmaci, inclusi i pazienti con anamnesi di asma severo, eczema o altre allergie atopiche.
Esiste anche un aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità ai complessi a base di ferro per uso parenterale in pazienti con condizioni immunitarie o infiammatorie (ad esempio lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide).
Carbossimaltosio Ferrico Mylan deve essere somministrato solo nel caso in cui sia immediatamente disponibile personale qualificato per valutare e gestire reazioni anafilattiche, in una struttura dove possono essere garantite apparecchiature complete per la rianimazione. Ogni paziente deve essere tenuto sotto osservazione per monitorare le reazioni avverse per almeno 30 minuti dopo ogni somministrazione. Se durante la somministrazione si presentano reazioni di ipersensibilità o segni di intolleranza, si deve interrompere il trattamento immediatamente. Devono essere disponibili apparecchiature per la rianimazione cardiorespiratoria e attrezzature per gestire reazioni anafilattiche acute, inclusa una soluzione iniettabile di adrenalina 1:1 000. Se necessario si deve sonmministrare un trattamento aggiuntivo con antistaminici e/o corticosteroidi.
Osteomalacia ipofosfatemica
Nel periodo post-marketing è stata segnalata ipofosfatemia sintomatica con conseguente osteomalacia e fratture che hanno richiesto un intervento clinico incluso un intervento chirurgico. Ai pazienti deve essere chiesto di consultare un medico se avvertono un peggioramento della stanchezza con mialgie o dolore osseo.
Il fosfato sierico deve essere monitorato nei pazienti che ricevono somministrazioni multiple a dosi più elevate o un trattamento a lungo termine e in quelli con fattori di rischio preesistenti per ipofosfatemia. In caso di ipofosfatemia persistente, il trattamento con carbossimaltosio ferrico deve essere rivalutato.
Compromissione epatica o renale
Nei pazienti con disfunzione epatica, il ferro per via parenterale deve essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. La somministrazione di ferro per via parenterale deve essere evitata nei pazienti con disfunzione epatica in cui il sovraccarico di ferro è un fattore precipitante, in particolare in caso di Porfiria Cutanea Tarda (PCT). Si raccomanda di tenere sotto un attento monitoraggio lo stato marziale al fine di evitare il sovraccarico di ferro.
Non sono disponibili dati relativi alla sicurezza in pazienti affetti da malattia renale cronica emodialisi- dipendente trattati condosi singole maggiori di 200 mg di ferro Infezione
Il ferro per via parenterale deve essere usato con cautela in caso di infezione acuta o cronica, asma, eczema o allergie atopiche. Si raccomanda di interrompere il trattamento con carbossimaltosio ferrico nei pazienti con batteriemia in corso. Pertanto, in pazienti con infezione cronica deve essere eseguita una valutazione del rapporto beneficio/rischio, tenendo in considerazione la soppressione dell’eritropoiesi.
Stravaso
Durante la somministrazione di carbossimaltosio ferrico è necessario usare cautela per evitare uno stravaso paravenoso. Lo stravaso paravenoso di questo medicinale nella sede della somministrazione può provocare irritazione della cute e colorazione marrone potenzialmente di lunga durata nella sede di somministrazione. In caso di stravaso paravenoso, la somministrazione di Carbossimaltosio Ferrico Mylan deve essere immediatamente interrotta.
Eccipienti
Questo medicinale contiene 5,5 mg (0,24 mmol) di sodio per mL di dispersione non diluita, equivalente allo 0,3% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
L’assorbimento di ferro per via orale è ridotto in caso di somministrazione concomitante di preparazioni a base di ferro per via parenterale. Pertanto, se richiesto, la terapia marziale per via orale non deve essere iniziata per almeno 5 giorni dopo l’ultima somministrazione di Carbossimaltosio Ferrico Mylan.
04.6 Gravidanza e allattamento
Esistono dati limitati sull’uso di carbossimaltosio ferrico nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.1). I dati sugli animali indicano che il ferro rilasciato dal carbossimaltosio ferrico può attraversare la barriera placentare e che l’uso durante la gravidanza può influire sullo sviluppo scheletrico del feto (vedere paragrafo 5.3).
Carbossimaltosio Ferrico Mylan non deve essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza. Una carenza di ferro che si presenta nel primo trimestre di gravidanza può in molti casi essere trattata con ferro per via orale. Il trattamento con Carbossimaltosio Ferrico Mylan deve essere limitato al secondo e al terzo trimestre se si ritiene che il beneficio superi il rischio potenziale sia per la madre sia per il feto.
La bradicardia fetale può verificarsi in seguito alla somministrazione di ferro parenterale. Di solito è transitoria e conseguenza di una reazione di ipersensibilità nella madre. Il feto deve essere attentamente monitorato durante la somministrazione endovenosa di ferro parenterale alle donne in gravidanza.
Allattamento
Gli studi clinici hanno dimostrato che il trasferimento di ferro dal carbossimaltosio ferrico nel latte materno è trascurabile (≤1%). Sulla base dei dati limitati disponibili sulle donne in allattamento, è improbabile che il carbossimaltosio ferrico rappresenti un rischio per il lattante. Carbossimaltosio Ferrico Mylan può essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Non ci sono dati sugli effetti del carbossimaltosio ferrico sulla fertilità umana. La fertilità non è stata alterata in seguito al trattamento con carbossimaltosio ferrico in studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Carbossimaltosio Ferrico Mylan non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
La Tabella 4 presenta le reazioni avverse al farmaco (ADR) segnalate durante studi clinici in cui > 9 000 soggetti (inclusi > 100 bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni) hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico nonché quelle segnalate dall’esperienza post-marketing (per i dettagli vedere le note della tabella).
L’ADR segnalata più comunemente è la nausea (che si è verificata nel 3,2% dei soggetti), seguita da reazioni in sede di iniezione/infusione, ipofosfatemia, cefalea, rossore, capogiro e ipertensione. Le reazioni in sede di iniezione/infusione comprendono diverse ADR che singolarmente sono non comuni o rare.
L’ADR più grave è rappresentata da reazioni anafilattiche (rare); sono stati segnalati decessi. Per ulteriori dettagli vedere il paragrafo 4.4.
Tabella 4: Reazioni avverse al farmaco osservate durante le sperimentazioni cliniche e l’esperienza post-marketing
| Classificazione per sistemi e organi |
Comune (≥1/100, <1/10) |
Non comune (≥1/1 000, <1/100) |
Raro (≥1/10 000, <1/1 000) |
Frequenza non nota(1) |
|---|---|---|---|---|
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Reazioni anafilattiche | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipofosfatemia | |||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, capogiro | Parestesia, disgeusia | Perdita di coscienza(1) | |
| Disturbi psichiatrici | Ansia(2) | |||
| Patologie cardiache | Tachicardia | Sindrome di Kounis(1) | ||
| Patologie vascolari | Rossore, ipertensione | Ipotensione | Flebite, sincope(2), presincope(2) | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | Broncospasmo(2) |
| Patologie gastrointestinali | Nausea |
Vomito, dispepsia, dolore addominale, stipsi, diarrea |
Flatulenza | |
|---|---|---|---|---|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito, orticaria, eritema, eruzione cutanea(3) |
Angioedema(2), pallore(2), alterazione del colore della pelle a distanza(2) |
Edema della faccia(1) | |
| Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo |
Mialgia, dolore dorsale, artralgia, dolore a un arto, spasmi muscolari |
Osteomalacia ipofosfatemica(1) | ||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni in sede di iniezione/infusione(4) |
Piressia, stanchezza, dolore toracico, edema periferico, brividi, malessere |
Malattia simil-influenzale (con insorgenza da alcune ore a diversi giorni) (2) |
|
| Esami diagnostici |
Alanina aminotransfera si aumentata, aspartato aminotransfera si aumentata, gamma-glutam iltransferasi aumentata, latticodeidroge nasi ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata |
ADR riportate esclusivamente in ambito post-marketing, stimate come rare.
ADR riportate nel contesto post-marketing che sono state osservate anche in ambito clinico.
Include i seguenti termini preferiti: eruzione cutanea (singola ADR determinata come non comune) ed esantema eritematoso, generalizzato, maculare, maculo-papulare, pruriginoso (tutte le singole ADR determinate come rare).
Include, ma non solo, i seguenti termini preferiti: dolore, ematoma, alterazione del colore, stravaso, irritazione, reazione in sede di iniezione/infusione (tutte le singole ADR determinate come non comuni) e parestesia (singola ADR determinata come rara).
Nota: ADR= reazione avversa al farmaco.
Popolazione pediatrica
Il profilo di sicurezza per i bambini e gli adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni è paragonabile a quello degli adulti. 110 pazienti pediatrici hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico in 7 studi clinici. Non sono state segnalate ADR. Le ADR non gravi segnalate sono state ipofosfatemia (n = 5), orticaria (n = 5), reazioni in sede di iniezione/infusione (n = 4), dolore addominale (n = 2), rossore (n = 2), cefalea (n = 2), piressia (n = 2), aumento degli enzimi epatici (n = 2) ed eruzione cutanea (n = 2). Solo una volta sono stati segnalati stipsi, gastrite, ipertensione, prurito e sete.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.
04.9 Sovradosaggio
La somministrazione di Carbossimaltosio Ferrico Mylan in quantità superiore a quella necessaria per correggere la carenza di ferro al momento della somministrazione può provocare un accumulo di ferro nei siti di deposito, con conseguente emosiderosi. Il monitoraggio dei parametri marziali, quali ferritina sierica e saturazione della transferrina (TSAT, transferrin saturation), può essere utile nel rilevamento dell’accumulo di ferro. Se si verifica un accumulo di ferro, trattare in base alla pratica medica standard, ad esempio, prendere in considerazione l’uso di un chelante del ferro.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ferro trivalente, preparati parenterali, codice ATC: B03AC
Carbossimaltosio Ferrico Mylan dispersione iniettabile/per infusione è una soluzione colloidale di carbossimaltosio ferrico, un complesso di ferro.
Il complesso è formulato per fornire, in modo controllato, ferro utilizzabile dalle proteine di trasporto e di deposito del ferro nell’organismo (transferrina e ferritina, rispettivamente).
L’utilizzo da parte di globuli rossi di 59Fe derivante da carbossimaltosio ferrico radiomarcato era compreso tra il 91% e il 99% in soggetti con carenza di ferro (ID, iron deficiency) e tra il 61% e l’84% in soggetti con anemia renale a 24 giorni post-dose. Il trattamento con carbossimaltosio ferrico determina un aumento della conta reticolocitaria, dei livelli di ferritina sierica e dei livelli di TSAT entro gli intervalli normali.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza del carbossimaltosio ferrico sono state studiate in diverse aree terapeutiche in cui era necessaria la somministrazione di ferro per via endovenosa per correggere una carenza di ferro. I principali studi sono descritti più dettagliatamente di seguito.
Cardiologia
Insufficienza cardiaca cronica
Lo studio CONFIRM-HF è stato uno studio in doppio cieco, randomizzato, a 2 bracci che ha confrontato il carbossimaltosio ferrico (n=150) vs placebo (n=151) in soggetti con insufficienza cardiaca cronica e ID per un periodo di trattamento di 52 settimane. Al Giorno 1 e alla Settimana 6 (fase di correzione), i soggetti hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico in base a una griglia di dosaggio semplificata utilizzando Hb basale e il peso corporeo allo screening (vedere paragrafo 4.2), placebo o nessuna dose. Alle Settimane 12, 24 e 36 (fase di mantenimento) i soggetti hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico (500 mg di ferro) o placebo, se la ferritina sierica era < 100 ng/mL o compresa tra 100 e 300 ng/mL con TSAT < 20%. Il beneficio del trattamento con carbossimaltosio ferrico rispetto al placebo è stato dimostrato con l’endpoint primario di efficacia, ossia la variazione del test del cammino in 6 minuti (6MWT, 6-minute walk test) dal basale alla Settimana 24 (33 ± 11 metri, p = 0,002). Questo effetto permaneva per tutto lo studio fino alla Settimana 52 (36 ± 11 metri, p < 0,001).
Lo studio EFFECT-HF è stato uno studio in aperto (con valutazione dell’endpoint in cieco), randomizzato, a 2 bracci, che ha confrontato il carbossimaltosio ferrico (n = 86) rispetto alla terapia standard (n = 86) in soggetti con insufficienza cardiaca cronica e ID per un periodo di trattamento di 24 settimane. Al Giorno 1 e alla Settimana 6 (fase di correzione), i soggetti hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico in base a una griglia di dosaggio semplificata utilizzando Hb basale e il peso corporeo allo screening (vedere paragrafo 4.2) o la terapia standard. Alla Settimana 12 (fase di mantenimento) i soggetti hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico (ferro 500 mg) o la terapia standard, se la ferritina sierica era < 100 ng/mL o compresa tra 100 e 300 ng/mL e il livello di TSAT < 20%. Il beneficio del trattamento con carbossimaltosio ferrico rispetto alla terapia standard è stato dimostrato con l’endpoint primario di efficacia, ossia la variazione alla Settimana 24 rispetto al basale del valore di VO2 al picco aggiustato in base al peso (LS medio 1,04 ±0,44, p=0,02).
Nefrologia
Malattia renale cronica emodialisi-dipendente
Lo studio VIT-IV-CL-015 è stato uno studio randomizzato, a gruppi paralleli, in aperto che ha confrontato carbossimaltosio ferrico (n=97) e ferro saccarosio (n=86) in soggetti con anemia ID sottoposti a emodialisi. I soggetti hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico o ferro saccarosio 2-3 volte alla settimana in dosi singole di 200 mg di ferro direttamente nel dializzatore finoal raggiungimento della dose di ferro cumulativa calcolata individualmente (dose cumulativa media di ferro sotto forma di carbossimaltosio ferrico: 1 700 mg). L’endpoint primario di efficacia è stato la percentuale di soggetti che raggiungevano un aumento di Hb ≥ 1,0 g/dL a 4 settimane dall’inizio dello studio. A 4 settimane dal basale, il 44,1% rispondeva al trattamento con carbossimaltosio ferrico (aumento di Hb ≥ 1,0 g/dL) rispetto al 35,3% per il ferro saccarosio (p = 0,2254).
Malattia renale cronica non dipendente da dialisi
Lo studio 1VIT04004 è stato uno studio in aperto, randomizzato con controllo attivo, che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di carbossimaltosio ferrico (n = 147) rispetto al ferro per via orale (n=103). I soggetti del gruppo trattato con carbossimaltosio ferrico hanno ricevuto 1 000 mg di ferro al basale e 500 mg di ferro ai giorni 14 e 28, se TSAT era < 30% e la ferritina sierica era < 500 ng/mL nella rispettiva visita. I soggetti del braccio trattato con ferro per via orale hanno ricevuto 65 mg di ferro TID sotto forma di solfato ferroso dalbasale al giorno 56. I soggetti venivano sottoposti a follow-up fino al giorno 56. L’endpoint primario di efficacia è stato la percentuale di soggetti che raggiungevano un aumento di Hb ≥ 1,0 g/dL in qualsiasi momento tra il basale e la fine dello studio o il momento di intervento. Ciò è stato ottenutodal 60,54% dei soggetti che hanno ricevevuto carbossimaltosio ferrico vs il 34,7% dei soggetti nel gruppo trattato con ferro per via orale (p<0,001). La variazione media dell’emoglobina al giorno 56/fine dello studio è stata 1,0 g/dL nel gruppo trattato con carbossimaltosio ferrico e 0,7 g/dL nel gruppo trattato con ferro per via orale (p=0,034, CI 95%: 0,0-0,7).
Gastroenterologia
Malattia infiammatoria intestinale
Lo studio VIT-IV-CL-008 è stato uno studio randomizzato in aperto che ha confrontato l’efficacia del carbossimaltosio ferrico rispetto al solfato ferroso per via orale nel ridurre l’anemia ID in soggetti con malattia infiammatoria intestinale (IBD, inflammatory bowel disease). I soggetti hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico (n = 111) in dosi singole fino a 1 000 mg di ferro una volta alla settimana fino al raggiungimento della dose di ferro calcolata individualmente (mediante la formula di Ganzoni), (dose cumulativa media di ferro: 1 490 mg) o 100 mg di ferro due volte al giorno (BID) come solfato ferroso (n = 49) per 12 settimane.I soggetti che hanno ricevutoo carbossimaltosio ferrico hanno presentato un aumento medio di Hb dal basale alla settimana 12 di 3,83 g/dL, valore non inferiore a quello ottenuto con 12 settimane di terapia con solfato ferroso (3,75 g/dL, p = 0,8016) due volte al giorno.
Lo studio FER-IBD-07-CORè stato uno studio randomizzato in aperto che ha confrontato l’efficacia di carbossimaltosio ferrico rispetto al ferro saccarosio in soggetti con IBD in remissione o lieve. Il dosaggio dei soggetti che hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico è stato determinato in base a una griglia di dosaggio semplificata utilizzando Hb al basale e il peso corporeo (vedere paragrafo 4.2) in dosi singole fino a 1 000 mg di ferro, mentre nei soggetti che hanno ricevuto ferro saccarosio le dosi di ferro sono state calcolate individualmente usando la formula di Ganzoni in dosi di 200 mg di ferro fino al raggiungimento della dose di ferro cumulativa. I soggetti sono stati sottoposti a follow-up per 12 settimane. Il 65,8% dei soggetti che ha ricevuto carbossimaltosio ferrico (n = 240; dose cumulativa media di ferro: 1 414 mg) ha mostrato una risposta alla settimana 12 (definita come aumento di Hb ≥2 g/dL) rispetto al 53,6% dei soggetti che ha ricevuto ferro saccarosio (n = 235; dose cumulativa media 1 207 mg; p = 0,004). L’83,8% di soggetti trattati con carbossimaltosio ferrico ha ottenuto un aumento di Hb ≥2g/dL o presentava valori di Hb entro i limiti normali alla settimana 12rispetto al 75,9% dei soggetti trattati con ferro saccarosio (p = 0,019).
Salute delle donne
Post-partum
Lo studio VIT-IV-CL-009 è stato uno studio randomizzato di non inferiorità, in aperto che ha confrontato l’efficacia di carbossimaltosio ferrico (n = 227) rispetto al solfato ferroso (n = 117) in donne con anemia post-partum. I soggetti hanno ricevuto carbossimaltosio ferrico in dosi singole fino a 1 000 mg di ferro fino al raggiungimento della dose cumulativa di ferro calcolata individualmente (secondo la formula di Ganzoni) o 100 mg di ferro come solfato ferroso orale BID per 12 settimane. Il follow-up dei soggetti è stato effettuato per 12 settimane. La variazione media di Hb dal basale alla settimana 12 è stata di 3,37 g/dL nel gruppo trattato con carbossimaltosio ferrico (n = 179; dose cumulativa media di ferro: 1 347 mg) e di 3,29 g/dL nel gruppo trattato con solfato ferroso (n=89), mostrando la non inferiorità tra i trattamenti.
Gravidanza
I medicinali a base di ferro per via endovenosa non devono essere usati durante la gravidanza se non in caso di chiara necessità. Il trattamento con carbossimaltosio ferrico deve essere limitato al secondo e al terzo trimestre se si ritiene che il beneficio superi il rischio potenziale sia per la madre che per il feto, vedere paragrafo 4.6.
Sono disponibili dati di sicurezza limitati in donne in gravidanza dallo studio FER-ASAP-2009-01, uno studio randomizzato, in aperto che ha confrontato carbossimaltosio ferrico (n = 121) rispetto al solfato ferroso orale (n = 115) in donne nel secondo e terzo trimestre di gravidanza con anemia da carenza di ferro per un periodo di trattamento di 12 settimane. I soggetti hanno ricevevuto carbossimaltosio ferrico a dosi cumulative di 1 000 mg o 1 500 mg di ferro (dose cumulativa media: 1 029 mg di ferro) in base al valore di Hb e al peso corporeo allo screening o 100 mg di ferro per via orale BID per 12 settimane. L’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento è stata simile tra le donne trattate con carbossimaltosio ferrico e quelle trattate con ferro per via orale (11,4% gruppo carbossimaltosio ferrico; 15,3% gruppo ferro per via orale). Gli eventi avversi correlati al trattamento segnalati più comunemente sono stati nausea, dolore addominale superiore e cefalea. I punteggi di Apgar dei neonati nonché i parametri del ferro neonatali erano simili tra i gruppi di trattamento.
Popolazione pediatrica
Gli adolescenti di età pari o superiore a 14 anni sono stati inclusi in 4 studi condotti sugli adulti. Inoltre, sono stati condotti studi pediatrici su bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni affetti da anemia da carenza di ferro. Le eziologie più comuni dell’anemia da carenza di ferro erano malattie gastrointestinali (ad esempio malattia infiammatoria intestinale, gastrite da Helicobacter pylori, celiachia) e abbondanti sanguinamenti uterini.
In uno studio prospettico di farmacocinetica/farmacodinamica di fase 2 (1VIT13036), 35 bambini di età mediana di 9,8 anni (intervallo: 1,5-17,5 anni) sono stati trattati in 2 coorti di dosi consecutive con dosi singole di carbossimaltosio ferrico 7,5 mg di ferro/kg di peso corporeo (n = 16) o carbossimaltosio ferrico 15 mg di ferro/kg di peso corporeo (n=19), a una dose massima di 750 mg di ferro. Hb, ferritina e TSAT sono aumentate in modo dose-dipendente. Al 35° giorno dopo l’iniezione, l’aumento medio (DS) di Hb è stato di 1,9 (1,38) g/dL con carbossimaltosio ferrico 7,5 mg di ferro/kg e di 2,8 (1,15) g/dL con carbossimaltosio ferrico 15 mg di ferro/kg. Vedere anche il paragrafo 4.8.
In uno studio di fase 3 prospettico, in aperto e a gruppi paralleli (1VIT17044), l’efficacia e la sicurezza del carbossimaltosio ferrico sono state confrontate con la terapia a base di ferro per via orale. 40 bambini di età mediana di 14,5 anni (intervallo: da 1 a 17 anni) sono stati trattati con 2 dosi di carbossimaltosio ferrico 15 mg di ferro/kg di peso corporeo a un intervallo di 7 giorni (dose singola massima 750 mg) e 39 bambini di età mediana di 14,0 anni (intervallo: da 1 a 17 anni) con solfato ferroso per via orale per 28 giorni. Un aumento simile dei valori di Hb è stato osservato sia dopo il trattamento con carbossimaltosio ferrico sia dopo il trattamento con solfato di ferro per via orale. L’aumento di Hb dal basale al giorno 35 (la media dei minimi quadrati [95% IC]) era 2,22 [1,69; 2,75] g/dL dopo carbossimaltosio ferrico e di 1,92 [1,43; 2,41] g/dL dopo solfato di ferro per via orale. In totale, l’87,5% dei pazienti nel gruppo trattato con ferro per via endovenosa aveva ottenuto un aumento di Hb >1 g/dL alla fine dello studio. L’aumento dei valori di ferritina e TSAT, utilizzati come parametro della reintegrazione delle riserve di ferro, era maggiore dopo la terapia con ferro per via endovenosa rispetto alla terapia con solfato di ferroper via orale, con un aumento della ferritina dal basale al giorno 35 (media dei minimi quadrati [95% IC]) di 132,1 [105,44; 158,76] ng/mL dopo carbossimaltosio ferrico e 11,0 [- 15,62; 37,65] ng/mL dopo solfato di ferroper via orale. L’aumento corrispondente del TSAT era rispettivamente del 24,3 [19,19; 29,41]% e dell’8,7 [3,70; 13,63]%. Vedere anche il paragrafo 4.8.
Monitoraggio della ferritina dopo terapia integrativa
Lo studio VIT-IV-CL-008 ha fornito dati limitati che dimostrano che i livelli di ferritina si riducono rapidamente 2-4 settimane dopo l’integrazione e più lentamente in una fase successiva. Durante le 12 settimane di follow-up dello studio, i livelli medi di ferritina non erano scesi a valori tali da indurre a prendere in considerazione il ritrattamento. Pertanto i dati disponibili non indicano chiaramente un periodo ottimale per ripetere l’analisi della ferritina, tuttavia la valutazione dei livelli di ferritina prima di 4 settimane dopo la terapia sostitutiva appare prematura. È quindi consigliabile che il medico effettui un’ulteriore rivalutazione della ferritina in base alle condizioni del singolo paziente.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Distribuzione
La tomografia a emissione di positroni ha dimostrato che 59Fe e 52Fe derivato dal carbossimaltosio ferrico viene rapidamente eliminato dal sangue, trasferito al midollo osseo e depositato nel fegato e nella milza. Dopo la somministrazione di una dose singola di carbossimaltosio ferrico da 100 a 1 000 mg di ferro in soggetti con ID, si ottengono livelli massimi di ferro sierico totale da 37 µg/mL fino a 333 µg/mL rispettivamente dopo 15 minuti e 1,21 ore. Il volume del compartimento centrale corrisponde bene al volume plasmatico (circa 3 litri).
Eliminazione
Il ferro iniettato o infuso è stato eliminato rapidamente dal plasma, l’emivita terminale variava da 7 a 12 ore e il tempo medio di residenza (MRT, mean residence time) da 11 a 18 ore. L’eliminazione del ferro per via renale era trascurabile.
Popolazione pediatrica
Le proprietà farmacocinetiche del carbossimaltosio ferrico alla dose di 15 mg di ferro/kg erano simili a quelle dei pazienti adulti con carenza di ferro. Il ferro sierico aumentava proporzionalmente alla dose dopo una dose singola di 7,5 mg di ferro/kg o 15 mg di ferro/kg. Dopo una singola dose di carbossimaltosio ferrico pari a 15 mg di ferro/kg di peso corporeo (massimo 750 mg), sono stati misurati valori massimi medi di ferro sierico totale pari a 310 µg/mL dopo 1,12 ore. L’emivita terminale era di 9,8 ore e il volume di distribuzione stimato dall’analisi farmacocinetica della popolazione era compreso tra 0,42 e 3,14 L. Sulla base di simulazioni basate su modelli, i soggetti pediatrici tendevano ad avere una minore esposizione sistemica (AUC0-72h inferiore) rispetto agli adulti (mediana per fascia d’età: 3 340 μg×h/mL (da 1 a 2 anni), 4 110 μg×h/mL (da 3 a 12 anni), 4 740 μg×h/mL (da 13 a 17 anni), 8 864 μg×h/mL (adulti)).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Gli studi preclinici indicano che il ferro rilasciato dal carbossimaltosio ferrico attraversa la barriera placentare e viene escreto nel latte materno in quantità limitate e controllate. Negli studi di tossicità riproduttiva su conigli con abbondanti livelli di ferro, il carbossimaltosio ferrico è stato associato ad anomalie scheletriche minori nel feto. In uno studio sulla fertilità nei ratti, non sono stati registrati effetti sulla fertilità né nei maschi, né nelle femmine. Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno del carbossimaltosio ferrico. Non è stata osservata evidenza di potenziale allergico o immunotossico. Un test in vivo controllato ha dimostrato l’assenza di reattività crociata del carbossimaltosio ferrico con anticorpi anti-destrano. Non è stata osservata irritazione locale o intolleranza dopo la somministrazione endovenosa.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
Periodo di validità del medicinale confezionato per la vendita:
3 anni
Periodo di validità dopo la prima apertura del contenitore:
Dal punto di vista microbiologico, a meno che la modalità di apertura non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Periodo di validità dopo diluizione con soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9% m/V:
La stabilità chimica e fisica del prodotto diluito in uso è stata dimostrata per 72 ore a 25°C.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’utilizzo sono di responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore tra i 2 e gli 8C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Non congelare.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione o la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Carbossimaltosio Ferrico Mylan è fornito in un flaconcino (vetro tipo I) con tappo grigio scuro (gomma bromobutilica) e sigillo in alluminio come: 2 mL di dispersione contenente 100 mg di ferro. Disponibile in confezioni da 1, 2 o 5 flaconcini.
10 mL di dispersione contenente 500 mg di ferro. Disponibile in confezioni da 1, 2 o 5 flaconcini.
20 mL di dispersione contenente 1 000 mg di ferro. Disponibile in una confezione da 1 flaconcino. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Prima dell’uso, ispezionare visivamente i flaconcini per verificare l’eventuale presenza di sedimenti o danneggiamento. Usare solo i flaconcini che contengono una dispersione omogenea e priva di sedimenti.
Ogni flaconcino di Carbossimaltosio Ferrico Mylan è esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Carbossimaltosio Ferrico Mylan deve essere miscelato unicamente con soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9% m/V. Non devono essere utilizzate altre soluzioni né altri agenti terapeutici per la diluizione endovenosa, a causa della possibilità di precipitazione e/o interazione. Per istruzioni sulla diluizione relative alla dose di ferro equivalente, vedere paragrafo 4.2, Tabella 3.
Il periodo di stabilità chimica e fisica in uso per il prodotto diluito indicato nel paragrafo 6.3 si basa su studi di stabilità del prodotto diluito a una concentrazione finale di ferro di 2-5 mg/mL.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Mylan S.p.A.
Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 050618014 – "50 MG/ML DISPERSIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO DA 2 ML/100 MG IN VETRO AIC n. 050618026 – "50 MG/ML DISPERSIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 2 FLACONCINI DA 2 ML/100 MG IN VETRO AIC n. 050618038 – "50 MG/ML DISPERSIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 5 FLACONCINI DA 2 ML/100 MG IN VETRO AIC n. 050618040 – "50 MG/ML DISPERSIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO DA 10 ML/500 MG IN VETRO AIC n. 050618053 – "50 MG/ML DISPERSIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 2 FLACONCINI DA 10 ML/500 MG IN VETRO AIC n. 050618065 – "50 MG/ML DISPERSIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 5 FLACONCINI DA 10 ML/500 MG IN VETRO AIC n. 050618077 – "50 MG/ML DISPERSIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO DA 20 ML/1000 MG IN VETRO
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
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